סיכום שיחת ועידה עם דר ניל שאח ודר פלדמן לאחר ועידת ash

 

 

דר פלדמן תיאר את הנתונים מניסוי ה-IRIS  שהוצגו ב-ASH2007 .  פחות מ-2% מהחולים בניסויIRIS  שהתחילו בזרוע האינטרפרון נשארו בזרוע זו.  91% מהחולים המטופלים בגליבק כקו ראשון עדיין שורדים.  לאחר 2 שנים עם גליבק קצב חזרת המחלה יורד ביציבות.  בניסוי ה-IRIS, לאחר השנה ה-6, הסיכון לאבוד תגובה יורד ל- 0.4% בלבד ואף חולה לא התקדם לשלב האקוטי של המחלה.  66% מהחולים שהשתתפו בניסוי ממשיכם ליטול גליבק.  בחולים הנוטלים גליבק ונמצאים בהפוגה ציטוגנטית  אחוז ההישרדות הינו 90%, אך בחולים אשר לא השיגו הפוגה ציטוגנטית, רק 63% שרדו לאחר 6 שנים.  לפי הנתונים לא משנה כמה זמן לקח להגיע להפוגה הציטוגנטית, החשוב הוא להשיג תגובה זו. רק 5% מהחולים המטופלים בגליבק נאלצו להפסיק ליטול את התרופה עקב תופעות לוואי, ולאחר 6 שנים של נתונים לא דווחו ממצאים חריגים. (מבחינת תופעות הלוואי)

 

השאלה העומדת בפני הרופאים היא האם אפשר לשפר את הממצאים עם נילוטיניב או דסטיניב,  המשיך דר ניל שאח.  הוא אמר שחלק קטן מהחולים הנמצאים בהפוגה ציטוגנטית מאבדים את התגובה וחלקם לא עומדים בתופעות הלוואי.  הוא מעריך שכ-25% מהחולים יזדקקו לתרופות חדשות עקב תגובות בלתי מספקות, אבוד תגובה או תופעות לוואי בלתי נסבלות לגליבק.  אבוד תגובה קשור לשלב במחלה בו החל החולה ליטול גליבק, שימוש בתרופה בשלב מוקדם יותר מבטיחה סיכויי הצלחה גבוהים יותר.  בחולים הנוטלים גליבק כקו שני סיכויי הישנות המחלה גבוהים יותר מאחר והסיכוי לתגובה מולקולארית עמוקה גבוהה יותר בחולים המטופלים בגליבק כקו ראשון.  דר שאח מאמין שהשגת תגובה יעילה מוקדמת מגבירה את עומק התגובה.

 

דר שאח המשיך שגילו 90 מוטציות BCR–ABLשעלולים לגרום לדחיית הגליבק.  יתכן איבוד תגובה גם למעכבי קינאז דור שני.  הגליבק וכמו כן התרופות החדשות אינן מרפאות, אך הוא מרגיש שהתרופות החדשות ישפרו את ההישרדות. דר שאח הצביע על כך שמוטציית T315I  עמידה בפני מעכבי הטירוז קינאז: אימטיניב, נילוטיניב ודסטיניב.  מוטציית F317Lעשויה להיות עמידה בפני הדסטיניב ויש 5 מוטציות (,E225K Y253H  וכו) העשויות לגרום לבעיות עם נילוטיניב.  דר שאח  סבור שהבוסוטיניב ((SKI606, דומה יותר לדסטיניב ו-INNO-406  דומה יותר לנילוטיניב.  הוא אינו סבור ששתי תרופות אלו מצליחות יותר מהדסיטיניב או הנילוטיניב.

 

דר שאח המשיך לדבר על גורמים מהדור השלישי כמו 0457-MK, מעכבי ארורה קינאז, שהניסוי שלב IIבו נעצר עקב בעיות בטיחות (בריאותיות).  הוא אינו סבור שPHA 739358-  המיועד גם למוטצייתT3151  מראה תוצאות מרשימות.  הוא סבור שניסוי שלב IבX1228  מראה תוצאות רבות עוצמה  יותר מה-0457-MK.  דר שאח אמר שבשלב זה אין הוא יכול להמליץ בביטחון על תרופה כנגדT315I    למרות שניסויים עם תרופת ARIAD  צפויים להתחיל בקרוב.  הוא ממליץ לחולים עם מוטציה T3151המועמדים להשתלה לבצעה.

 

דר שאח מתרגש מתוצאות הניסויים של הנילוטיניב והדסטיניב על חולים חדשים מאחר שבתום 12 חודשים 100% מהחולים הגיעו לתגובה ציטוגנטית מלאה.  אלה חדשות טובות לחולים חדשים המעוניינים להפחית את עומס המחלה.  דר שאח סבור שהמשך תוצאות טובות עם התרופות החדשות יגרמו ליצרני גליבק להילחץ .  כיום ממליץ דר שאח לחולים עם המוטציה  T3151שעומדים בקריטריונים  לעבור השתלת מח עצם.  לחולים עם   Y253Hו-E225Kהוא ממליץ על דסטיניב ולחולים עם F317L   הוא ממליץ על נילוטיניב.

 

דר שאח חזר על ההמלצה לגבי בדיקת מח עצם לאחר 6 חודשי טיפול בגליבק כך שניתן יהיה לבדוק את התגובה לתרופה ולשקול תרופות חדשות במידה והתגובה אינה מספקת.  שני הרופאים אמרו שישנם רופאים שלא מבצעים בדיקת מח עצם אלא אם החולה מאבד תגובה מולקולארית, אך שניהם המליצו על בדיקת מח עצם באבחנה, לאחר 6 חודשים ולאחר 12 חודשים עם גליבק.  מומלץ לעשות בדיקת PCRכל 3-6 חודשים.  השתלת מח עצם אינה מומלצת כטיפול ראשוני עי דר שאח ודר פלדמן.  לדעתם גם במצב אופטימלי קיים סיכון של20% בשיעור תמותה בשנה הראשונה לאחר השתלה.  כמו כן, קיימת מחלת ה-GVHD(מחלת השתל נגד המאכסן) לאחר השתלה.  לכן גליבק מוצע כטיפול קו ראשון ובמידה והתגובה עמוקה, דוחים את ההשתלה.

 

דר שאח המליץ לחולים עם תגובה בלתי מספקת לגליבק בכל שלב, או עם תופעות לוואי בלתי נסבלות, להחליף לתרופות החדשות.  דר פלדמן המליץ אותו הדבר.  לגבי החלפת התרופה עם ערכי ה-PCRעולים ללא איבוד תגובה ציטוגנטית, שני הרופאים הצביעו על כך שמעבדות ה-PCRמספקות תשובות משתנות ותיתכן תנודתיות ולכן ניתן לדבר על החלפת התרופה, אך ניתן גם לחכות עד שניתן יהיה לקבל מידע בטיחותי לגבי התרופות החדשות. 

 

לסיכום, הן דר שאח והן דר פלדמן היו מאד מעודדים לגבי דסטיניב ונילוטיניב והמעבר לתרופות אלו במקרים בהם התגובה לגליבק אינה מספקת או לא ניתן לעמוד בתופעות הלוואי של הגליבק.

 

שיחות ועידה בחסות ה-LLSהן דרך טובה להציג שאלות למומחים מכוון ששיחות אלה מיועדות לחולים.  להלן סיכום של חלק מהשאלות והתשובות:

 CML11 שנה, שפיתח מוטציית V229L  עם ספריסל (דסטיניב) ומטופל כרגע עם AMN(נילוטיניב) שאל מה לעשות עם הטיפול בנילוטיניב יכשל

  דר שאח זוכר את ג`ואל מזמן שהייתו ב-UCLAואמר שאם יש לו בעיית סבילות עם AMN107ניתן יהיה לנסות את ה-406 –INNO.  דר שאח הוסיף שמוטציית V229Lלא מגיבה לבוסוטיניב((SKI-606.

  אישה אחרת התלוננה על רמות נמוכות של זרחן עם גליבק ושאלה אם החלפת הגליבק באחת התרופות החדשות תפתור את הבעיה.                                                 

      הרופאים השיבו שלא קיים מידע על כך שהתרופות החדשות לא גורמות לאותה בעיה.  לכן הרופאים לא המליצו לה להחליף את התרופה לפחות עד שיהיה מידע באם התרופות החדשות גורמות לאיבוד זרחן.

  סינדי מפלורידה שאלה אם בעתיד יהוו החיסונים ריפוי ל- CML.                           

   הרופאים השיבו שתגובות חיסוניות הושגו מחלק מהחיסונים אך נחוצים נתונים נוספים ועדיין לא ידוע עם חיסונים משמידים את ה-CML, לכן לא מומלץ להפסיק ליטול גליבק בכדי לקחת חיסונים במרווחי זמן.

 אישה שאלה אם להחלפה משולשת עם כרומוזום נוסף מעבר ל-9 ו- 22 יש פרוגנוזה גרועה יותר.

  דר שאח השיב שתיתכן תגובה פחות טובה מגליבק לחולים אלו, אך אם התגובה לגליבק טובה אין מה לדאוג.

 אישה אחרת הנמצאת בהפוגה ארוכה רוצה להרות.                                                 

   דר שאח אמר שקיימים 125 מקרים של נשים הנוטלות גליבק שהביאו ילדים לעולם כאשר במהלך ההיריון  נחשפו לגליבק לתקופות שונות.  היו יותר מקרים של  פגמים מולדים בתינוקות גליבק מאשר באוכלוסיה הכללית.  הוא הציע שימוש באינטרפרון או הידריאה לנהל את המחלה בזמן ההיריון. הוא לא הציע להישאר עם גליבק.  דר פלדמן הסכים שצריך לעבור לאינטרפרון בזמן ההיריון.

 חולה אחרת דיברה על תשישות קשה עם גליבק ושאלה עם תוכל להשתמש בתרופות ממכרות לעזור לעניין.                                                                                        

  שני הרופאים הסכימו שעדיף לנסות את אחת התרופות החדשות.

 חולה דווחה שיש לה ספירת תאי דם אדומים נמוכה לאחר 4.5 שנים עם גליבק.  זאת אנמיה חדשה עבורה.                                                                                                          

   דר שאח המליץ לה שכדאי לעשות בדיקת מח עצם לבדוק באם יש שינויים כרומוזמלים מאחר ובחולים מעטים מתפתח MDSאו AMLואנמיה פתאומית היא אחת הסימפטומים.  בנוסף הציע לה לבדוק את רמת הברזל ורמת הפוליק אסיד מאחר והם גם יכולים לגרום לאנמיה.

 מטפל מהמשפחה שאל על המשך דסטיניב לאחר השתלת מח עצם בבתו שאובחנה במשבר בלסטי.

  דר שאח חש שזה רעיון טוב להמשיך עם דסטיניב לאחר השתלה בכדי למנוע חזרת המחלה אך רק אם החולה סובל את התרופה והספירות דם אינן מתרסקות.

 חולה דווחה שהיא נמצאת 32 חודשים לאחר האבחנה ושימוש בגליבק ואף פעם לא עברה שאיבת מח עצם, אלא בדיקת פיש מדם היקפי בלבד.  הרופא שלה אמר שלא היה משנה טיפול ולא משנה מה תוצאות בדיקת מח עצם.                                             

  דר שאח ודר פלדמן ציינו שבדיקת הפיש רק מראה כוון אך אין מתאם טוב בינו לבין ציטוגנטיקה במח העצם לנוטלי גליבק.  דר שאח סיפר מקרה בזמן ניסוי קליני שתוצאות שאיבת מח עצם איחרו להגיע והוא מסר לחולה שרמת המחלה נמוכה מאד בהתבסס על בדיקת פיש.  כאשר הגיעו תוצאות ציטוגנטיקת מח עצם התגלה שלא הייתה הפחתה במחלה והתוצאות נשארו כבעבר.  הוא הדגיש שציטוגנטיקת מח עצם היא בסיס הזהב בבדיקות.  במקום ה-פיש הוא המליץ על פקוח באמצעות בדיקות PCR.  ירידה של כ-לוג שווה ל-הפוגה ציטוגנית משמעותית וירידה של 2 לוג שווה להפוגה ציטוגנטית מלאה.  דר פלדמן הוסיף שבימי אינטרפרון היה מתאם טוב בין הפיש וציטוגנטיקת מח עצם ואולי זאת הסיבה שחלק מהרופאים נוטים להמליץ כך, אך עם גליבק המתאם בין שתי הבדיקות אינו טוב.

 חולה שאל על רעילות בכבד משמוש בגליבק מאחר ויש לו ערכים גבוהים בבדיקות תפקוד כבד.   

  הרופאים אמרו שמקרי רעילות כבד בגליבק נמוכים אך אם לחולה ממשיכות בעיות כבד כדאי לשקול לעבור לתרופת דור שני.  דר פלדמן חזר והדגיש שרצוי לא ליטול הרבה טילנול עם גליבק. 

 

רפואה משלימה נגד סרטן: מה עובד ומה לא

רוב הטיפולים המשלימים בתחום הסרטן מסייעים בתמיכה במצב הנפשי של החולים ובהקלה על תופעות הלוואי של ההקרנות והטיפולים הכימיים. מה מאינספור הטיפולים נחקר ונמצא יעיל ואילו שיטות למניעת המחלה נבדקו ונשללו
יפה שיר-רז

כשטיפול מתחום הרפואה המשלימה, כמו דיקור, שיאצו, יוגה או צמחי מרפא, עוזר לחולה סרטן להרגיש טוב יותר, רוב הרופאים הקונבנציונליים יטענו שההשפעה היא בעיקר פסיכולוגית, מתוך אמונה עזה של החולה בטיפול. בשפה מקצועית הם קוראים לזה ”אפקט פלצבו”. אבל מעבר לשאלה האם ועד כמה טיפולים מתחום הרפואה האלטרנטיבית יכולים לעזור, רבים מהחולים, וביניהם כאלה שמעולם לא האמינו ברפואה משלימה, פונים אליה בצר להם מתוך תחושה שאין בעצם מה להפסיד.

 

סקר שערכו לאחרונה רופאים מרמב”ם בשיתוף עם פרופ’ אליעזר רובינזון, יו”ר האגודה למלחמה בסרטן, העלה ש־17% מחולי הסרטן שטופלו ברמב”ם נעזרו ברפואה משלימה במהלך מחלתם, ו־62% מהם דיווחו שהשפעת הטיפולים המשלימים הועילה להחלמתם. לדברי האונקולוגים, שיעור החולים הפונים לרפואה המשלימה גבוה כנראה הרבה יותר, שכן חולים רבים פשוט אינם מדווחים לרופאיהם על הטיפולים המשלימים מחשש לתגובתם.

 

 

הבעיה שחולי הסרטן נמצאים לבד במערכה הזאת. מצד אחד, באופן טבעי, הם מוכנים לנסות הכל. מצד אחר, לרובם הגדול אין מושג מה מאינספור הטיפולים שמציעה הרפואה המשלימה נחקר ונמצא יעיל, מה הוכח כבלתי יעיל, או גרוע מזה – עלול לגרום נזק ולסכנם. האונקולוגים מצדם אינם מספקים תשובות, חלקם בגלל חוסר ידע, ובעיקר משום שרובם שוללים באופן גורף את כל מה שאינו משתייך לרפואה הקונבנציונלית. במחלקות האונקולוגיות בבתי החולים אמנם הכניסו בשנים האחרונות כמה טיפולים משלימים, כמו שיאצו ויוגה, אולם מדובר יותר בעניין של ביקוש והיצע. לתוך הוואקום הזה נכנסים המטפלים הפרטיים, ובהם לא מעט שרלטנים שמנצלים את חוסר הידע של החולים ובעיקר את נואשותם, ומציעים להם טיפולים שחלק גדול מהם אינו מועיל כלל ונועד רק להעשיר את ארנקם.

האם יכולה הרפואה המשלימה לתרום לחולי הסרטן? (צילום: ויז`ואל/ פוטוס)

 

אם כך, מהם הטיפולים המשלימים העיקריים הקיימים כיום, אילו מהם הוכחו במחקרים מדעיים, אילו מחקרים שכבר החלו מדגימים תוצאות מבטיחות, ומה הוכח כלא יעיל בכלל? ככלל, מרבית הטיפולים המשלימים שיעילותם הוכחה בתחום הסרטן מסייעים בעיקר בתמיכה במצב הפיזי של החולים ובהקלה על תופעות הלוואי של ההקרנות והטיפולים הכימיים שהם עוברים. רק מעטים מהם מסייעים במידה כזאת או אחרת להילחם בגידולים עצמם, וגם אז רק בשילוב עם הטיפולים הקונבנציונליים.

 

1. הטיפול בחולה

 

 

• עמדו במבחן

 

דיקור: חדר אל לב הקונצנזוס

 

מבין כל הטיפולים האלטרנטיביים, הדיקור הסיני הוא אולי זה שהצליח במידה הרבה ביותר לחדור אל לב הקונצנזוס של הרפואה הקונבנציונלית. בעקבות מחקרים רבים שהוכיחו את יעילותו, יצאו מכון הבריאות הלאומי בארצות הברית (NIH) ומינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) כבר ב־1997 בהצהרה, שלפיה הדיקור הסיני הוא טיפול לגיטימי ויעיל בדיוק כמו טיפולים קונבנציונליים במגוון גדול

 של מחלות, ובין היתר, כטיפול תומך בבעיות מסוימות הקשורות לסרטן.

 

 

”בהקשר לסרטן, הוכח מחקרית שהטיפול בדיקור תומך ביעילות בכמה בעיות – בחילות, הקאות, כאבים ועייפות”, אומר ד”ר עופר כספי, מנהל המרכז לרפואה משלימה במרכז דוידוף וסגן מנהל מרכז רקנאטי לרפואה פנימית ומחקר במרכז הרפואי רבין (בילינסון). ”לעומת זאת לא הוכח שהדיקור יעיל בשינוי ספירת הדם, בדיכוי מוח העצם או בטיפול בגידול הסרטני עצמו ובריפויו. כמו כן, השאלה האם הדיקור יכול לשנות את תפקוד מערכת החיסון עדיין שנויה במחלוקת, כאשר יש מחקרים לכאן ולכאן”.

 

דיקור. מקובל גם על האמריקנים (צילום: לי קוברסקי)

 

טיפולים במגע: התמודדות עם לחץ וחרדה

הוכח שגם טיפולים כגון שיאצו, רפלקסולוגיה ועיסוי מסייעים להתמודדות עם תופעות הלוואי של סרטן, בהן כאבים, בחילות, עייפות, הפרעות בריכוז ובזיכרון והפרעות בפעולת המעיים, ובעיקר, התמודדות עם מתח וחרדה.

 

”גם במקרה זה אין בנמצא עבודות מבוקרות המוכיחות שלטיפולי מגע יש השפעה ביולוגית על חיזוק מערכת החיסון או על הגידול עצמו”, אומר ד”ר כספי. לדבריו, במשך שנים היה מקובל להניח שאסור לבצע טיפולי מגע לחולי סרטן מחשש שלחולה עם גרורות בעצמות עלולים להיגרם שברים, או פגיעה ברקמות וכן שהטיפול עלול לגרום לפיזור הסרטן. ”ההנחה הראשונה נכונה ולכן מומלץ להימנע משיטות מגע לא עדינות כמו כירופרקטיקה ואוסטיאופתיה, אבל ההנחה שהטיפול יכול לגרום לפיזור המחלה מוטעית ומבוססת על בורות בכל הנוגע לביולוגיה של סרטן ולהיווצרות גרורות”, הוא אומר.

 

טיפולי הרפיה: שיפור באיכות השינה

”טיפולים כמו דמיון מודרך והיפנוזה מסייעים לשיפור איכות השינה אצל חולי סרטן המטופלים בכימותרפיה. עובדה זו נחשבת לקונצנזוס מאז שפורסמה לפני כעשר שנים על ידי ה־NIH באחד מעיתוני הרפואה הבולטים, ה־JAMA”, אומרת ד”ר דורית גמוס, מנהלת המרפאה לרפואה משלימה בתל השומר. ”נוסף על כך, הוכח שטיפולים אלה יכולים לעזור מאוד בהפגת כאבים, מתח וחרדה הכרוכים במחלה ובטיפול האונקולוגי”.

 

הומיאופתיה: הקלה על דלקת רירית הפה

במאמר מקיף שפורסם ב־2005 בכתב העת הרפואי Lancet שנסקרו בו יותר מ־110 מחקרים על הומיאופתיה, טענו החוקרים שהשפעת החומרים ההומיאופתיים היא השפעת פלצבו בלבד. עם זאת, לדברי ד”ר כספי ישנו יוצא מהכלל אחד – תכשיר הומיאופתי בשם טראומיל. ”מנגנון הפעולה של התכשיר לא ברור”, הוא אומר, ”אבל יש מחקרים איכותיים, המראים שמתן טראומיל לחולים עם סטמוטיטיס (דלקת של ריריות הפה) קשה, בעיקר בחולים שמקבלים כימותרפיה קשה, ובייחוד בחולים מושתלי מוח עצם, או כאלה הנמצאים בהכנה להשתלת מוח עצם, מקל ומסייע להחלמה מתופעת לוואי זו”.

 

2. הטיפול במחלה

• עמדו במבחן חלקי

 

היפרתרמיה מקומית: טיפול בטמפרטורה גבוהה

השיטה המיועדת להריסת גידולים סרטניים מבוססת על חימום הגידול במכשיר קרינה אלקטרו־מגנטית לא מייננת, או גלי קול, לטמפרטורה של 42־45 מעלות צלזיוס. נמצא שטמפרטורות אלה מזיקות סלקטיבית לתאים הסרטניים ולא לתאים הבריאים. מחקרים שנערכו בעבר הדגימו תגובה אנטי־גידולית מזערית למשך חודשיים עד שלושה בלבד, ורק אצל חלק קטן מהחולים. מסיבה זו נותר הטיפול שנוי במחלוקת, אולם בשנים האחרונות הדגימו כמה מחקרים חדשים ששילוב של ההיפרתרמיה ביחד עם טיפול אונקולוגי בקרינה או בכימותרפיה מסייע להשיג תוצאות טובות יותר.

(צילום: ויז`ואל/פוטוס) 

 

חשוב להדגיש שהטיפול המשולב יכול להועיל רק לאלה שהגידול אצלם ממוקם על פני העור או לכל היותר בעומק של 2־3 סנטימטרים. ”קיימים שלושה סוגי היפרתרמיה”, מסביר ד”ר רמי בן יוסף מהמחלקה האונקולוגית בבית החולים איכילוב. ”היפרתרמיה מקומית שמיועדת לטיפול בגידולים על העור או בעומק קטן, היפרתרמיה אזורית שמיועדת לטיפול בגידולים הממוקמים בעומק הגוף,

 והיפרתרמיה כל־גופית שנועדה למקרים שבהם המחלה מפושטת בכל הגוף.

 

"בעוד ששילוב ההיפרתרמיה המקומית עם הטיפולים האונקולוגיים הוכיח במחקרים יעילות מרשימה, שהתבטאה בשיפור סיכויי ההישרדות בכ־20%־25% לעומת הטיפול בקרינה או בכימותרפיה בלבד, הרי ההיפרתרמיה האזורית לא הוכחה כיעילה, כי כשמנסים לחמם גידול הנמצא בעומק, הגוף בתגובה מפעיל מיד מנגנוני הגנה שנועדו להגן עליו ממכות החום. גם ההיפרתרמיה הכל־גופית עדיין נמצאת בשלבי מחקר ואין ממצאים המאפשרים לקבוע את תועלת הטיפול. לעומת זאת ממצאי המחקרים בשנים האחרונות מראים הצלחה טובה בקרב נשים עם גידולי שד באזור העור או סמוך אליו, וכן במקרים של גידולים בצוואר הרחם ובנרתיק”.

 

הטיפול בהיפרתרמיה מקומית בשילוב עם טיפולים קונבנציונליים ניתן במחלקה האונקולוגית במרכז הרפואי תל אביב (איכילוב), אך אינו נמצא בסל התרופות.

 

צמחי מרפא בעלי סגולות רפואיות

חלק מהתרופות האונקולוגיות מבוססות על צמחים. למשל התרופה טקסול, הנחשבת לאחד הגילויים החשובים בטיפול בסרטן השד והשחלות, מופקת מקליפת העץ טקסוס ברביפוליה, והתרופה וינקריסטין, המשמשת לטיפול במגוון גידולים ממאירים, מופקת מפרח הווינקה. ואכן, חלק מצמחי המרפא מכילים תרכובות כימיות, שמעכבות חלוקת תאים, ואחרים מסייעים להקטין את דיכוי מוח העצם (תופעת לוואי בלתי רצויה של הכימותרפיה) ובכך תומכים בספירות הדם. צמחי מרפא נוספים מחזקים את מערכת החיסון, ואחרים מסייעים להפחית את תופעות הלוואי השונות הכרוכות בסרטן.

 

בנוגע לחלק מצמחי המרפא, כמו למשל האסטרגלוס, קיימות הוכחות מחקריות מרשימות, מקצתן עדיין נמצאות בשלבי הוכחה שונים, ואילו אחרים לא הוכיחו יעילות כלל. ד”ר כספי: ”בחודש ינואר השנה התפרסם מחקר שהשווה בין חולים עם סרטן ריאה שקיבלו טיפול בכימותרפיה לחולים שקיבלו את אותה כימותרפיה בשילוב עם צמח האסטרגלוס. המחקר הראה שהטיפול המשולב באסטרגלוס

 ובכימותרפיה שיפר את איכות החיים של החולים, ונרשמה גם עלייה קלה, אך משמעותית מבחינה סטטיסטית, בהישרדות החולים”.

 

במרכז הרפואי תל אביב נערך בשלוש השנים האחרונות מחקר, בראשותה של ד”ר נאורה עלי־חושן, מנהלת יחידת המעקב במרכז האונקולוגי, שבוחן את השפעות הגומלין של טיפול משולב בכימותרפיה ובצמחי מרפא סיניים. במחקר משתתפות 60 חולות בסרטן השד. ”המחקר הוא בין היחידים בעולם שמיישמים על צמחי רפואה סיניים אמות מידה של מחקרים מדעיים מובהקים – כלומר מחקר רנדומלי, הכולל קבוצת ביקורת וללא ידיעת איש מהמשתתפים בו מי שייך לקבוצת הטיפול ומי לקבוצת הביקורת. בכך אנחנו רוצים להגיע לתוצאות בעלות משמעות מדעית גבוהה, שיהיה קשה לערער עליהן”, אומר ד”ר יאיר מימון, מנהל היחידה לרפואה משלימה במרכז הרפואי תל אביב, המשתתף אף הוא במחקר.

 

למרות יעילותם המבטיחה של חלק מצמחי המרפא, כל המומחים ששוחחנו עמם מזהירים מפני נטילתם ללא ייעוץ ופיקוח של רופא מומחה ברפואה משלימה ובאונקולוגיה. ”בגלל השוני הרב בין מחלות סרטן למיניהן, בין חולה לחולה ובין הטיפולים שמקבל כל חולה, צמחי מרפא שונים יכולים להשפיע אחרת על החולים”, מסביר ד”ר כספי. ”נוסף על כך, חלק מהצמחים מקיימים פעילות הדדית עם התרופות ובכך יכולים להגביר את פעילות התרופה או לבטל את יעילותה”.

 

• עדיין במבחן

 

ויטמין D: מעכב חלוקת תאי סרטן

יכולתו של הוויטמין למנוע התפתחות גידולים סרטניים התגלתה לפני כ־15 שנה, כשחוקרים גילו ששיעור מקרי המוות ממחלות סרטן בצפון ארצות הברית בשנים 1950־1994 היה גבוה פי שניים מהשיעור במדינות הדרום. השערתם, שהתאמתה במחקרי המשך, הייתה שחשיפה בלתי מספקת לקרינה האולטרה־סגולית, הגוררת בעקבותיה מחסור בוויטמין D, עלולה להוות גורם סיכון משמעותי לסרטן.

שמש. מקור לא אכזב לויטמין D (צילום: אלכס פרוטסוב)

 

”במחקרים נוספים נמצא, שבתאי סרטן הערמונית יש קולטנים לוויטמין D וכשחשפו תאים אלה לוויטמין D במעבדה, התברר שהוויטמין מעכב את הגדילה והחלוקה של תאי הסרטן וגורם למותם”, מסביר פרופ’ אבישי סלע, מנהל המחלקה האונקולוגית בבית החולים אסף הרופא. ”לאחר שגם מחקרים בבעלי חיים הראו ממצאים מבטיחים, נערכים בשלוש השנים האחרונות מחקרים בחולי סרטן הערמונית. מאחר שמינונים גבוהים של ויטמין D עלולים להעלות את רמות הסידן בדם ולגרום ליצירת אבני כליה, הפרעות קצב ועוד, הטיפול מבוצע באמצעות מתן קלציטריול, שהוא אנלוג (תרופה השונה מעט מתרופת האם) סינתטי של ויטמין D, שאינו גורם לעליית הסידן”.

 

אחד המחקרים, שפורסם בשנת 2003, הראה ששילוב של קלציטריול עם התרופה הכימותרפית טאקסוטר (במינון שבועי), הפחית את רמת ה־PSA (סמנים שרמה גבוהה שלהם מעידה על סרטן הערמונית) ביותר ממחצית, ואף הביא להארכה בתקופת השליטה על המחלה. ”עם זאת, המחקר לא הוכיח שהטיפול משפיע על שיעור ההישרדות מהמחלה”, אומר פרופ’ סלע. ”בימים אלה נערך מחקר מורחב שנועד לבחון אם הטיפול ישפיע על תיים היא השפעת פלצבו בלבד. עם זאת, לדברי ד”ר כספי ישנו יוצא מהכלל אחד – תכשיר הומיאופתי בשם טראומיל.

 

”מנגנון הפעולה של התכשיר לא ברור”, הוא אומר, ”אבל יש מחקרים איכותיים, המראים שמתן טראומיל לחולים עם סטמוטיטיס (דלקת של ריריות הפה) קשה, בעיקר בחולים שמקבלים כימותרפיה קשה, ובייחוד בחולים מושתלי מוח עצם, או כאלה הנמצאים בהכנה להשתלת מוח עצם, מקל ומשפר את ההחלמה מתופעת לוואי זו”.

 

נוגדי חמצון פועלים כחרב פיפיות

הטיפול בסרטן בעזרת מתן חומרים נוגדי חמצון כגון ויטמין E, ויטמין C וסלניום נחקר לא מעט בהנחה שנוגדי החמצון יכולים להגן על התאים הבריאים ולחזק את תאי מערכת החיסון, הנלחמים בתהליך הסרטני. אלא שהאונקולוגים מזהירים, כי נוגדי החמצון עלולים לפעול כחרב פיפיות, ולהגן לא רק על התאים הבריאים, אלא גם על תאי הסרטן, ובכך להאיץ את התהליך הסרטני במקום להאט אותו.

 

ומה אומרים המחקרים בעניין זה? ”המחקרים לא הצליחו להוכיח חד־משמעית שנוגדי החמצון אכן מסייעים למלחמה בסרטן”, מסביר פרופ’ דן אדרקה, מנהל המחלקה הגסטרואנטרולוגית במרכז הסרטן בבית החולים שיבא. ”כך למשל, בעוד שסקירת מחקרים מ־2004 הראתה שבקרב חולי סרטן שקיבלו תוסף סלניום, כמות תאי מערכת החיסון הלבנים הייתה גדולה יותר והחולים סבלו פחות מבחילה, חולשה ועייפות, הרי מחקר אחר לא הראה הבדלים בתסמינים בין חולי סרטן שקיבלו ויטמין E לאלה שלא קיבלו אותו.

(צילום: ויז`ואל/פוטוס)

 

"גם המחקרים שבדקו את השפעת נוגדי החמצון על ההישרדות מסרטן או על הישנות המחלה חלוקים בממצאיהם: בעוד שכמה מהם הראו השפעה חיובית מסוימת, הרי אחרים הצביעו דווקא על קיצור תוחלת החיים של החולים”. האונקולוגים גם מזהירים מפני פגיעה אפשרית של נוגדי החמצון ביעילות הטיפול בהקרנות ובחלק מהטיפולים בכימותרפיה.

 

פרופ’ אדרקה: ”הסיבה לכך נעוצה בעובדה שהקרינה וחלק מהחומרים הכימותרפיים גורמים לייצור חומרים מחמצנים בתאים הסרטניים, שהורסים את ה־DNA של הגידול. לדוגמה, במחקר שבו קיבלו חולים בשילוב עם טיפול קרינתי נוגדי חמצון או לחלופין פלצבו, נמצא שבקרב קבוצת החולים שקיבלה נוגדי חמצון, שיעורי הישנות הגידול היו גבוהים יותר משום שנוגדי החמצון הגנו על הגידול מהקרינה”.

 

• נכשלו במבחן

 

חוקני קפה: לא עוזרים, אפילו מסוכנים

את שיטת הטיפול בסרטן באמצעות חוקני קפה פיתח ד”ר מקס גרסון לפני כ־30 שנה והיא מבוססת על הרעיון, שבקפה מצויים חומרים הגורמים כביכול להרחבת צינורות המרה ומסייעים בניקוז רעלים מהגוף. אלא שהתיאוריה הזאת, טוענים אונקולוגים, לוקה בשני פגמים יסודיים.

 

”ראשית”, אומר פרופ’ אדרקה, ”איש לא הוכיח עד היום שקיימים רעלים בגוף שאחראים להתפתחות מחלת הסרטן. שנית, החומרים שעליהם הצביע ד”ר גרסון נהרסים בשעת הרתחת הקפה, ולכן אינם יכולים להועיל, וגם אם היו נותרים פעילים לאחר ההרתחה, הם לא היו גורמים להרחבת צינורות המרה אלא דווקא להתכווצותם”.

 

גם מכון הסרטן הלאומי של ארצות הברית הצהיר כי אין כל עדות מדעית לכך ששיטת טיפול זו יעילה בטיפול בסרטן וכי היא עלולה אף להיות מסוכנת, שכן החוקנים עלולים לגרום לזיהומים, להתייבשות, לדלקת במעי, לחוסר איזון במלחים ובמינרלים ואפילו למוות. מסיבה זו השיטה אינה מאושרת לשימוש בארצות הברית.

 

סחוס כרישים להיט שירד מגדולתו

הרעיון לרקוח כמוסות מסחוס כרישים ולטפל בעזרתם בסרטן עלה למודעות הציבורית ב־1993, כשתוכנית הטלוויזיה ”60 דקות” של רשת CBS הציגה את ספרו של ד”ר וויליאם ליין, ”כרישים אינם חולים בסרטן”. בתוכנית הוצג מחקר קובני, שבו חולי סרטן סופניים שקיבלו סחוס כרישים דיווחו שחשו הרבה יותר טוב בתוך כמה שבועות. למרות שחוקרי ה־NCI (מרכז הסרטן הלאומי בארצות הברית), שבדקו את ממצאי המחקר, הסיקו כי הוא ”בלתי שלם ולא מרשים”, הפך סחוס הכרישים ללהיט מבוקש בקרב חולי סרטן.

 

”הטיפול בכמוסות מסחוס כרישים מבוסס על העובדה שהחומר מכיל חלבונים שיכולים לעכב יצירת כלי דם חדשים”, מסביר פרופ’ אדרקה. ”לכן טוענים המצדדים בחומר, שהוא יכול לעצור את אספקת הדם לגידול ולמעשה ’מרעיב’ אותו.

 

"אבל טיעון זה אינו רלוונטי, שכן מיצי הקיבה הורסים את החלבונים האלה, כך שהם אינם מגיעים לדם כלל ואינם יכולים לפעול. מחקרים גדולים שבחנו את הטיפול בכמוסות סחוס כרישים לא הצליחו להוכיח שהחומר יכול לרפא סרטן או שיש לו ערך כלשהו בהקטנת הגידול הסרטני”.

 

ב־1997 אסר ה־FDA על חברות המייצרות תוספי תזונה המבוססים על סחוס כרישים להעניק לחומר תכונות אנטי־סרטניות, וב־1999 אף הגיש תביעה כנגד אחת החברות על כך שפרסמה מידע מטעה, שלפיו החומר מהווה טיפול יעיל בסרטן.

 

 

תגובות בין תרופתיות אפשריות של הגליבק

 

אימטיניב,(גליבק) עובר מטאבוליזם בכבד באמצעות אנזים ממשפחת  הציטוכרום פי 450.תקופת מחצית החיים של  גליבק,כלומר הזמן הדרוש למחצית מכמות התרופה,כאשר נלקחת דרך הפה להתפנות מהגוף נע בין 18 ועד 40 שעות. מכאן,השפעות הגומלין האפשריות בין גליבק לבין תרופות אחרות הן עם תרופות שאף הן מופרשות דרך הכבד.(לעומת זאת אין לגליבק השפעות גומלין עם תרופות המופרשות דרך הכליה. אך גם לגבי תרופות המופרשות דרך הכבד,מאחר ופירוק התרופות המופרשות דרך הכבד מתרחש במנגנונים שונים ולא במנגנון יחיד,הרי שלא לכל תרופה המופרשת דרך הכבד תהיה השפעת גומלין עם גליבק. השפעות הגומלין בין גליבק לבין תרופות אחרות יכולות להיות משלשה סוגים: 

 1-תרופות , שכאשר הן  נלקחות יחד עם גליבק גורמות לעליה ברמה של הגליבק בדם על ידי כך שהן מתחרות עם הגליבק על האנזים בכבד שגורם לפירוקו. תרופות ממשפחה זו נקראות תרופות מעכבות

 2-תרופות שכאשר נלקחות יחד עם גליבק גורמות לירידה בריכוז של  הגליבק בדם על ידי כך שהן משפעלות את האנזים שמפרק את הגליבק,כלומר מגבירות את פעילותו. תרופות אלו נקראות תרופות  מזרזות.

 3- הקבוצה השלישית היא של תרופות שכאשר הן ניטלות יחד עם גליבק רמתן בדם עולה . תרופות  אלו נקראות סובסטרטים.

 

 להלן רשימה של תרופות המשפיעות על ריכוז הגליבק בדם: 

 נטילה בו זמנית של גליבק עם אצטאמינופן– (החומר הפעיל בתרופות אנלגטיות ותרופות להורדת חום- כגון אקמול , דקסמול , אלדולור וכו,) עלולה לגרום לעליה מסוכנת  ברמת האצטאמינופן בדם. כך לדוגמא מינון יתר של אקמול ודומיו יכול לפגוע פגיעה אנושה בכבד , להביא לאי ספיקה שלו, עד כדי סכנת חיים וצורך בהשתלת כבד  דחופה .

  וורפרין-(קומאדין,סינטרום,)-תרופה שנוטלים על מנת למנוע קרישת דם גורמת לדילול הדם. חולים שנוטלים וורפרין-לרוב עקב בעיות של קרישיות יתר של הדם או במחלות לב מסוימות או לאחר אוטם מוחי, חיבים לבצע מספר פעמים ביום בדיקת פי.טי  כדי למנוע מצב של  קרישיות יתר או לחילופין תת קרישיות. נטילה בו זמנית של  גליבק ווארפארין יכולה לגרום (אם כי לא בהכרח), לעליה ברמת הווארפרין ולנטיה לדמם. 

 סטטינים– משפחת תרופות הניטלות על מנת להוריד את רמת הכולסטרול בדם. על קבוצה זו נמנים בין  היתר הסימוביל , סימבסטטין, ,ליפיטור,לסקול ועוד. נטילה בו זמנית של  גליבק וסטטינים גורמת לעליה  ברמת הסטטינים בדם.

 אלטרוקסין– ניתנת לחולים עם תת פעילות של בלוטת התריס. נטילה בו זמנית של אלטרוקסין עם גליבק עלולה לגרום לירידה  ברמה  של האלטרוקסין בדם ומכאן לצורך להגדיל את המנה של  האלטרוקסין .  בחולים כאלו יש צורך במעקב  תכוף אחר פעילות הבלוטה.

להלן רשימה של תרופות המשפיעות על רמת הגליבק בדם:                                                                                    — תרופות המעכבות את פעילות האנזים בכבד האחראי על פירוק הגליבק (להלן תרופות מעכבות): מביאות לעליה בריכוזו  בפלזמה . על תרופות אלו נמנות  תרופות נגד פטריות הניטלות דרך הפה דוגמת קטוקונזול הנקראת גם ניזוראל,ספורנוקס, ותרופות אנטיביוטיות ממשפחת  האריטרומיצין  כגון  קלסיד , קלרידקס ,  אריטרו טבע וכו.

לעומתם , תרופות המוגדרות כמזרזות הן אלו שגורמות לשפעול, כלומר הגברת פעילותו של האנזים המפרק את הגליבק ובכך גורמות לפינוי מהיר יותר שלו , כלומר גורמות לירידה  בריכוז הגליבק בדם , ולצורך ליטול מינון גבוה יותר של גליבק. על תרופות אלו נמנות  תרופות נוגדות פרכוסים כגון טגרטול אומטריל, לומנל ודנטואין– וכן דקסמטזון– סטרואידים הניטלים כדי למנוע לחץ  תוך גלגלתי מוגבר,למשל לאחר חבלת ראש ,  שבץ מוחי או  ניתוח  מוח להסרת גידול בראש.  לעומתם , תרופות אחרות שאף הן ניטלות נגד אפילפסיה  כגון  דפאלפט , למיקטל וגאבאפנטין  אינן משפיעות על רמת הגליבק בדם.  תרופה נוספת שגורמת לירידה בריכוז הגליבק בדם כאשר ניטלת בו זמנית עם גליבק היא  הריפמפין-סוג של  אנטיביוטיקה  המשמשת גם כתרופה  נגד שחפת.

במקרים שבהם יש צורך  ליטול תרופות "מזרזות" מקבוצת התרופות שנמנו לעיל יש לחשוב  על העלאת המינון של הגליבק ולהתיעץ עם ההמטולוג המטפל.

להלן דוגמאות  לתרופות נמנות על שלשת הקבוצות של תרופות  שלהן תתכן פעילות גומלין  עם גליבק:

סובסטרטים- כאשר תרופות ממשפחה זו ניטלות יחד עם גליבק תתכן עליה בריכוז תרופות אלו בדםולכן יש להזהר מנטילה בו זמנית שלהם עם גליבק. דוגמאות לתרופות מקבוצה זו:

1- תרופות נוגדות דיכאון: אלטרול , אלטרולט,  מרונול, אנפרניל, פרימוניל , טופרניל , דפרקסאן, פלוטין, פריזמה , סבוקסיל,         פרוזאק,סרוקסאט, אפקסור, זותאן(לגמילה מעישון).  

2–תרופות אנטיפסיכוטיות, לדוגמא: הלידול,לרגקטיל, טרוקטיל, פרידור, פרפנאן,, ריספרדל,מלריל,  רידאזין.

3—תרופות נוגדות הקאה:לדוגמא,זופראן הניתן לחולים אונקולוגים עם הקאות לאחר טיפולים כימותראפיים.

4—חוסמי ביטא:תרופות לחולי לב עם אי ספיקת לב,קצב לב לא סדיר , תעוקת לב                     כד,לדוגמא:קרבדקסון,לופרסור,נאובלוק,,דראלין,פרולולוכן,  טיפות עינים כגון טילופטיק,אוקטיל,טימולול,ניולון.      

5—תרופות הניתנות נגד אי סדירות חריפה של  קצב הלב:  לב:לידוקאין, מקסילאן. טמבוקור..                                                                                                                         

6—תרופות משככות כאבים,לדוגמא:קודאין,אוקסיקודון,טרמדול,טרמל,מורפין לניגזרותיו,פטידין,דקסמול קולד (ליום וללילה).                                                                                       

7—תרופות נגד אלרגיה-לוראסטין , אהיסטון. 

8—תרופות לגמילה מסמים-מטאדון,אדולאן,  

9—תרופות נוגדות דלקת לא סטרוידליות: איבופן, נורופן,וולטארן,פלדן, סלברה.                              

10—תרופות נגד סכרת הניטלות דרך הפה:אורסינון,גליבטיק, גלוקופאג, אבאנדיה.

                                                                                                                                     

תרופות מעכבות:כאשר ניטלות יחד עם גליבק תתכן עליה בריכוז הגליבק בפלזמה:                                                                                                         

1—תרופות נוגדות דיכאון

2– ותרופות אנטיפסיכוטיות: ראה הרשימה בסעיף הקודם  של התרופת ממשפחת הסובסטראטים.

.                                                                                     3 —תרופות כימותראפיות כגון וינבלאסטין,וינקריסטין ,אדריאמיצי      

4—תרופות אנטיביוטיות ואנטיפטריתיות:  רספרים,פלוקונאזול,טריקאן,דיפלוקאן,איזוניאזיד(נגד שחפת),ניזוראל, ספוראנוקס,          אריטרומיצין, קלריטרומיצין (קלאסיד)רוליד,ציפרוקסין, אפירול.       

5—תרופות אנטיויראליות ,  הניתנות בעיקר לחולי  איידס כגון קריקסיבאן, ריטונאויר, נורויר, ויראספט, אינויראז.

6—תרופות ממשפחות שונות הגורמות לאותה השפעה:סימטאג, זנטאק,סלברה קוינידוראן, קודאין, פרוקור, אמיודורון.    

 

תרופות "מזרזות" –כאשר ניטלות יחד עם גליבק עלולות לגרום לירידה  בריכוז של הגליבק בפלזמהומכאן יש צורך לשקול העלאת המינון של הגליבק,                                                  

על תרופות אלו נמנות: דקסמטאזון(סטרואידים), ריפמפין (סוג של  אנטיביוטיקה  המשמשת גם לטיפול משולב בשחפת), תרופות נוגדות פרכוסים כגון  לומינל ,  דנטואין ,  טגרטול ,  וחלק מהתרופות האנטיויראליות שהוזכרו בסעיף הקודם. 

 

לסיכום, אנו רואים שהתגובות האפשריות  בין גליבק לתרופות  אחרות הו מגוונות ולא תמיד ניתנות לחיזוי מראש . לפיכך  כאשר חולה  המטופל בגליבק נאלץ ליטול גם תרופות  אחרות עליו להפנות את תשומת ליבו  של הרופא שהמליץ על הטיפולים  הנוספים , לגבי אפשרות  של תגובות גומלין בינן לבין גליבק, ורצוי שיבדוק במקורות המקובלים לגבי אפשרות של פעילות

גומלין עם גליבק . אפשרות לדוגמא היא להתקשר למרכז להשפעות  גומלין של תרופות הנמצא בבית החולים אסף  הרופא בצריפין ולהתיעץ אתם. 

w w w . h a a r e t z . c o . i l

עודכן ב- 18:19 07/07/2007 כל חולה והכדור שלו רפואה אישית היא עכשיו האופנה החמה ברפואה. מתברר שכל חולה מגיב אחרת לתרופות, מפרק אותן בקצב שלו וסובל מתופעות לוואי אחרות. באמצעות בדיקות גנטיות משוכללות, אפשר לאפיין ולנבא מראש איך יגיב החולה לתרופה מסוימת ולהתאים אותה אליו במיוחד. כשמדובר בחולי סרטן ההבדלים הגנטיים הם עניין של חיים ומוות מאת מרית סלוין | איור: רות גווילי לפני שנה סערו הרוחות בארצות הברית כשרשות המזון והתרופות (אף-די-איי) אישרה לשימוש תרופה נגד אי ספיקת לב לשחורים בלבד. התרופה, ששמה בידיל, הורידה את שיעור המוות מאי ספיקת לב באוכלוסייה זו באופן משמעותי הרבה יותר מאשר באוכלוסייה הלבנה. זו הפעם הראשונה שאושרה תרופה לאוכלוסייה ייחודית בלבד, מה שהעלה מחדש שאלות ישנות על הקשר בין גזע וביולוגיה, גזע ורפואה ועוד. הוויכוח, שהתפרש מעל דפי כתבי-העת המדעיים ובכל הקשת החברתית והפוליטית, הדגים בצורה קיצונית את השונות הגנטית בין בני האדם, שמכתיבה, בין השאר, את תגובתם לתרופות. ברפואה כבר יודעים מזמן שמידה אחת לא מתאימה לכולם. שני אנשים שלוקחים אותה תרופה נגד סרטן, למשל, מגיבים בצורה שונה. האחד יכול לפתח תופעות לוואי קשות ומסכנות חיים, בעוד שעל האחר התרופה משפיעה טוב וכמעט ללא תופעות לוואי. אותה תרופה יכולה להביא להיעלמות הגידול בחולה אחד, ובאחר לא תשפיע כלל. השינוי הקיצוני כל כך נעוץ בשונות הגנטית בין בני האדם. כשם שגן אחד גורם לצבע עיניים שונה, כך גן מסוים יכול לפרק תרופה מסוימת אצל אנשים שונים במהירות או באטיות. אנשים נבדלים זה מזה במידת הספיגה של התרופה במעי, במידת הפירוק שלה בכבד, במידת ההפרשה שלה בכליות – כל אלה קובעים כמה מהתרופה שהחולה מקבל יישאר בגוף וכיצד היא תשפיע עליו. אם התרופה מתפרקת במהירות, השפעתה תהיה קטנה, ויש להגדיל את המינון. לעומת זאת, תרופה שמתפרקת לאט, או מסולקת באטיות מהגוף, עלולה לגרום לתופעות לוואי קשות עד כדי סיכון חיים. אחת התרומות החשובות של פרויקט הגנום היא הידיעה עד כמה גדולה השונות הגנטית בין בני האדם. הזינוק הטכנולוגי העצום שקרה בעקבות הפרויקט מאפשר היום לזהות את השונות בגנים מסוימים. הזיהוי יאפשר להתאים את הטיפול לנתונים הגנטיים האישיים של החולה, לתת לו את הטיפול הטוב והבטוח ביותר, להקטין את תופעות הלוואי, לנבא את סיכויי הישרדותו ועוד. נשמע עתידני? לא ממש. הדברים מתחילים לרקום עור וגידים. הרפואה האישית מסמנת לא רק מגמה, אלא תחום חדש ברפואה שהולך וצובר תאוצה. זהו אחד הנושאים החמים ברפואה היום. מדברים עליו כמעט בכל כנס מדעי, כרפואה של הדור הבא. משמאל: פרופיל גנטי של חולה בסרטן דם שמגיב לטיפול מימין: פרופיל גנטי של חולה באותה מחלה שרכש מוטציה המקנה עמידות לטיפול 350 מוטציות המהפך בהתייחסות לתרופות מתבטא כבר היום במגוון מחלות, אך בצורה הקיצונית ביותר הוא מתבטא במחלת הסרטן. "באונקולוגיה מדובר על שונות הן במרקם הגנטי של החולה הן במרקם הגנטי של הגידול", מסביר פרופ` גידי רכבי, מנהל מרכז חקר הסרטן במרכז הרפואי שיבא. "ההנחה היום היא שדרך הטיפול בחולים שהתאפיינה במתן אותו פרוטוקול טיפול עם אותם מינונים לחולים בגידול סרטני מסוים, היא גישה מוטעית ופשטנית מדי. היום יש לנו כלים לתפור טיפול לחולה שיעניק לו את הסיכוי הטוב ביותר להגיע לתגובה טובה עם מינימום תופעות לוואי, לאפשר פגיעה מכוונת בגידול ולהתאים את מינוני התרופה על סמך מאפייני הגידול והחולה. בשנים האחרונות נכנסה הרפואה האישית לסדר היום הרפואי, והכלים הולכים ומשתכללים". המקרה של החולה מ"ר מדגים את העניין. מ"ר, גבר בן 73, חולה זה 17 שנה בסוג מסוים של סרטן הדם, מספר: "ביום בהיר אחד הרגשתי חולשה חזקה, ואחרי בדיקות מקיפות אמרו לי שאני חולה לויקמיה. במשך שנתיים טיפלו בי בכדורים ובזריקות כדי לייצב את המחלה. המחלה התייצבה, מה שאיפשר לי לעבור השתלת מוח עצם עצמית. לאחר ההשתלה המשיכו בטיפול התרופתי, ומצבי היה יציב במשך כמה שנים טובות. בשלב מסוים הפסקתי להגיב לטיפול והרגשתי איום. המחלה התעוררה אצלי בצורה קשה. היו לי סחרחורות, חולשות קשות, הייתי זקוק למנות דם רבות והרגשתי ממש בסוף הדרך. למזלי הופיעה בשוק תרופה חדשה בשם גליווק ומיד הכניסו אותי לקבוצת הטיפול הניסיוני לבדיקת התרופה. כשש שנים לקחתי כל יום כדור ומתוכן היו לי שנתיים-שלוש טובות שבהן לא נזקקתי למנות דם, הרגשתי בסדר ותיפקדתי ללא בעיה. המחלה פשוט נרדמה. "באפריל האחרון המחלה חזרה כי הגליווק הפסיק לעבוד. המחלה התקדמה, הרגשתי רע ומצבי הידרדר בצורה קשה. הייתי מאושפז 32 יום. היה לי אוטם בטחול, דלקת במעיים, בצקות ברגליים ונזקקתי לכמויות עצומות של אנטיביוטיקה בנוסף לכימותרפיה שקיבלתי נגד הישנות המחלה. זה הפך אותי לסמרטוט. לא יכולתי לזוז וירדתי 14 ק"ג. למזלי יצאה בשנה שעברה תרופה חדשה שבאה להחליף את הגליווק. עכשיו אני מטופל בתרופה הזאת, כחלק ממחקר. בעקבות זאת התחלתי לחזור לעצמי ועליתי כבר שלושה ק"ג. הרופא אמר לי `יש לך מזל. הגליווק כבר לא עוזר לך, ואם לא היתה התרופה החדשה, אי אפשר היה להציל אותך`. אני כבר במחקר שלישי או רביעי בתרופות חדשניות. לוקח כדור מהתרופה החדשה כל יום, מקבל זריקות פעם בשבוע לשמור על הכדוריות האדומות ואני לא זקוק למנות דם. הטיפול עכשיו הרבה יותר קל. יהיה טוב". "מ"ר הוא חולה יוצא דופן מבחינה זו שהוא חי עם סרטן קטלני זה 17 שנה", אומר פרופ` ארנון נגלר, מנהל המערך ההמטולוגי במרכז הרפואי שיבא, תל השומר. "העובדה שהיום הוא עדיין בחיים ומתפקד באיכות חיים טובה, היא בזכות התקדמות ופיתוחים שחלו ברפואה בעשור האחרון, ובעיקר לאחרונה עם פיתוח הגליווק, שסימנה את פריצת הדרך בטיפול הממוקד בסרטן. "עברנו היום מטיפול כוללני לא ממוקד עם הרבה תופעות לוואי, לטיפול פרטני נגד החומרים המשתתפים בתהליך הביולוגי שמביא להיווצרות המחלה. היום אנחנו מסוגלים להתאים לחולי סרטן רבים טיפולים אישיים, המותאמים לרפרטואר הגנטי של הגידול ושל החולה, שמעלים באופן משמעותי את הסיכוי של החולה להגיב תוך ירידה בתופעות הלוואי, שיפור באיכות החיים ולעתים אף ריפוי. הטיפול החדשני הזה מבוסס על בדיקות מעבדה מתוחכמות המסוגלות לא רק לאבחן במדויק את סוג הסרטן של החולה, אלא גם לחזות את סיכויי תגובתו לתרופה זו או אחרת. כך אנחנו מסוגלים לתפור לו תרופה עם סיכויי ההחלמה המרביים מתוך הארסנל התרופתי הקיים היום". בשנה האחרונה רכש המרכז לחקר הסרטן בשיבא מכשיר חדשני בשם סקוונום, שמאפשר לאפיין במדויק את המוטציות שהתרחשו בתא הסרטני. ידע כזה מאפשר לאבחן את השינויים בתא הסרטני בשלב מוקדם מאוד ולתפור טיפול נקודתי מתאים נגד הגידול שישפר את סיכויי הישרדותו של החולה באופן משמעותי ביותר. "כשמטפלים בגליווק והחולה מפסיק להגיב נשאלת השאלה: אם להעלות מינון או לשנות קו טיפולי", מסביר ד"ר יורם כהן, רופא וחוקר בכיר מהמרכז לחקר הסרטן בשיבא. "אנחנו סורקים דגימת ד-נ-א מתאי הסרטן של החולה בסקוונום. אם מוצאים מוטציה זה אומר שיש לשקול שינוי טיפול". כך גם במקרה של מ"ר. הגליווק הפסיק לפעול והבדיקה בסקוונום הראתה שבגידול הסרטני שלו קרתה מוטציה חדשה שחסמה את פעולת התרופה. מכיוון שבשנה האחרונה הופיעו כמה תרופות חדשות הפועלות נגד המוטציות האלה, הרופאים התאימו למ"ר את הטיפול התרופתי על פי סוג המוטציה שנמצאה בגידול שלו. "אנחנו מגלים היום בסקוונום 350 מוטציות שקשורות בסרטן", ממשיך כהן. "מציאת המוטציות יכולה לסייע באבחון מוקדם, בחיזוי תגובה לטיפול ובגילוי מוקדם של חזרת המחלה לאחר הטיפול. ההליכים האלה עדיין מחקריים ורק מקצתם מעשיים, כי אין מספיק תרופות וגם הידע עדיין מצומצם. עד היום היה יקר מאוד לבדוק נוכחות שינויים גנטיים בתאי הסרטן. הסקוונום עושה זאת ביעילות ובעלות נמוכה והוא משפר את זמינות האבחון לחולים. הטכנולוגיה נכנסה לשימוש מעשי בשנתיים האחרונות וישראל היא מהבודדות בעולם שעושה שימוש במכשיר לצרכים טיפוליים. רופא במאה ה-21 צריך לספר לחולה שיש בדיקות גנטיות שיכולות לחזות את תגובתו לטיפול בתרופה מסוימת. חלק מהגנים האלה יכולים להשפיע על אבחון המחלה ועל ההחלטה אם לתת טיפול כימותרפי או לא, ואם כן, איזו כימותרפיה תשפיע על הגידול". ארוחת הבוקר היקרה בארץ ע"ט, בת 54, אובחנה באוקטובר 2002 כחולה בסרטן ריאות. "בבית שגדלתי בו היתה מחששה, כולם עישנו חוץ ממני", היא מספרת. "אבי מת מסרטן ריאות בגיל 58. אמי המשיכה לעשן ונפטרה בגיל 78. לפני כחמש שנים התחלנו לארגן את מסיבת יום הולדתי החמישים. חצי שנה קודם הרגשתי חלשה, רציתי לישון כל הזמן, הזעתי הרבה, הרגשתי שזאת לא אני. הרופאים ייחסו את כל הסימנים לגיל המעבר, וכשהתחלתי להשתעל חשבו שזה וירוס. אחרי שלושה חודשים, כשירדתי כבר במשקל, הפנו אותי לצילום ריאות. "התגלה אצלי גידול בריאה השמאלית בדרגה 4 שעטף את כלי הנשימה ושלח גרורה לבית החזה. מיד עם האבחון התחלתי לקבל טיפול כימותרפי בהדסה. כמובן שביטלנו מיד את מסיבת יום ההולדת שלי, ובמקביל הודעתי לכל החברים על מחלתי. החשיפה הזאת גרמה לי להמון חיבוקים ואהבה, מה שתמך בי הרבה במהלך הטיפולים הקשים. הטיפולים נמשכו שבעה חודשים, ובמהלכם השיער נשר. זוהי הטראומה הגדולה ביותר. התגובה של הגידול לטיפול לא היתה לגמרי בסדר, אבל המשכנו. נזקקתי לעוד תמיכות. למרות שאני לא מחוברת לעולם הרוחני, התחלתי לעשות רייקי, לעבוד על אנרגיות, נשימות ושיחות רבות שלימדו אותי להתרכז בי עצמי ועכשיו. כשהסתיימו הטיפולים, הורדתי את הפיאה והרגשתי בריאה. "הבדיקות הראו שהגידול הצטמק ולאחר חודשיים מנוחה החלו לטפל בי בתרופה בשם אירסה. זאת תרופה סופר יקרה, כל כדור עולה 900 שקל, ואני לקחתי כדור כל בוקר. אכלתי אז את ארוחת הבוקר הכי יקרה בארץ. למזלי הייתי חלק מקבוצת ניסוי, והטיפול היה חינם. במשך שנתיים התרופה עבדה מצוין והרווחתי שנתיים נפלאות. בתום שנתיים האירסה הפסיקה לפעול, הסמנים התחילו לעלות ואז התחילו כאבים באגן. הסי-טי הראה גרורה שגדלה לכיוון החזה. עברתי הקרנות ועכשיו אני נמצאת בסדרה חדשה של טיפולים כימותרפיים אחרים. הסמנים שלי התייצבו, אין שום דבר פעיל, הגידול שקט ואני מרגישה טוב ומנהלת חיים תקינים. "את חמש השנים שעברתי אני רואה כמתנה. אנשים רבים לא מבינים מה זה הקטע של להאריך קצת את החיים? התשובה שלי היא שבשבילי כל יום הוא עולם ומלואו, חיים שלמים לי ולמשפחתי. במהלך השנים האלה הבן שלי גמר תיכון, התגייס לצבא, ונולד לי נכד. יש לי נוכחות בבית, לילדים יש אמא, ואני חיה ועושה המון דברים". אירסה שייכת לדור החדש של התרופות (דוגמת גליווק) שמעכבות את אחת המולקולות המעורבות בתהליך הסרטני. התרופה עד היום לא מאושרת, למרות שידוע כי היא משפיעה על כעשרים אחוז מהחולים בסרטן הריאות. טיפול חודשי בתרופה עולה כ-30,000 שקל ויש להתמיד בטיפול מדי יום כל זמן שהתרופה עובדת. "ע"ט היא דוגמה לחולה שמצליחה להתמודד עם סרטן הריאה הקטלני כבר חמש שנים – מקרה יוצא דופן לכל הדעות, והיא נמנית עם המקרים הבודדים שבהם הטיפול התרופתי הממוקד בגידול עזר", אומרת פרופ` תמר פרץ, מנהלת מכון שרת לאונקולוגיה במרכז הרפואי הדסה עין כרם, שמטפלת בע"ט. "הקהילות הרפואית והלא רפואית עדיין לא הפנימו שסרטן אינו מחלה אחת והחלוקה לפי אזורים בגוף היא חלוקה שלא מייצגת את המציאות. זה כמו לומר שכל הכלבים אותו הדבר. סרטן הריאה הוא לא מחלה הומוגנית אחת. מדובר במגוון של מחלות. אותם עשרים אחוז מהחולים שלהם האירסה עוזרת, הם בעלי מאפיינים גנטיים ייחודיים. "השאלה היא אם אנחנו בשלים למצב שבו אנחנו יכולים לאפיין במאה אחוז את קבוצת החולים שמגיבה לאירסה. יש כבר בדיקות גנטיות שמגדירות את הקבוצה הזאת, ויודעים לאפיין את הגן המעורב בתגובה לתרופה, אך אין עדיין הסכמה איזו מהבדיקות הגנטיות היא הטובה ביותר. היום אנחנו מאפיינים את הקבוצה הזאת על סמך נתונים סטטיסטיים. אנחנו יודעים שמאפייני הקבוצה הם נשים יותר מגברים, לא מעשנים, ממוצא אסייתי וכנראה סוג הגידול שלהם הוא מסוים מאוד". איך את קובעת היום למי לתת את התרופה? "כפי שאמרתי אין עדיין בדיקות גנטיות חד-משמעיות, לכן אני עושה הערכה. כשמגיע אלי חולה בסרטן הריאה אני מנסה קודם כל להעריך אם יש לו סיכוי להגיע לטיפול, כי לעתים המחלה דוהרת ואי אפשר להספיק. בהמשך אני בודקת את המדדים שהזכרתי ובוחנת את סוג הגידול. לאחר שהחלטתי שהחולה מתאים, אני נכנסת איתו לשיחה ומבררת את האפשרות שלו לעמוד בעומס הכלכלי הכרוך בכך, שכן עליו לקחת כדור יום יום עד שהתרופה מפסיקה לעזור". שיטה של ניסוי וטעייה פרופ` פרץ סבורה שהרפואה האישית תתפוס מקום מרכזי במדיניות הטיפול תוך שנתיים-שלוש. כבר היום יש מצבים שבהם בודקים באופן רוטיני אצל החולים מציאות חלבונים ייחודיים בתא הסרטני המעורבים במחלה, לפני שמחליטים על מדיניות הטיפול. לדוגמה בסרטן השד. אפיון דגימות גידול מחולות סרטן השד לימד על קיומן של תת קבוצות השונות זו מזו בביטויים של גנים וחלבונים. ממצאים אלו תורמים להכוונת טיפולים כימותרפיים, הורמונליים ושימוש בתרופות "חכמות" הפוגעות באופן סלקטיווי במטרות ספציפיות הקיימות בתת הקבוצות. בניסויים קליניים בוחנים היום את התאמת ההחלטות הטיפוליות לפי תבניות גנים. באופן מעשי בודקים היום אצל חולות סרטן השד שתי קבוצות חלבונים. קבוצה אחת היא חלבונים המשמשים קולטנים להורמונים (אסטרוגן ופרוגסטרון). נוכחותם מצביעה על האפשרות שהורמונים המצויים בגוף האשה עשויים לעודד אצל החולות התרבות מואצת של תאי הגידול. היום ניתן בעזרת תרופות לחסום את החלבונים האלה כדי לבטל את השפעת ההורמונים. הקבוצה השנייה היא חלבונים בשם 2HER הנמצאים אצל כ-20% מהחולות, וניתן לחסום אותם באמצעות התרופה הרצפטין. על פי המידע הזה מחליטים על מדיניות הטיפול. טכנולוגיה חדשה בשם "שבבי ד-נ-א" מאפשרת לבדוק על גבי שבבים קטנים את ביטויים של עשרות אלפי גנים בו-בזמן וללמוד אילו גנים פעילים במצבי בריאות ומחלה. הדוגמאות המרשימות ביותר הן באפיון סוגי סרטן שונים. לפני כמה שנים התברר שהתמונה הקלינית והפתולוגית האחידה המאפיינת מחלות סרטן מסוימות היא למעשה אשליה, וגידולים סרטניים מאותו סוג מדגימים תמונה גנטית שונה לחלוטין. לדוגמה, בבדיקת דגימות של סרטן בלוטות הלימפה מהסוג ששכיח בעולם המערבי היתה האבחנה הפתולוגית זהה – לכאורה מחלה אחת. לעומת זאת, בדיקת הדגימות בשבבי ד-נ-א העלתה כי קיימות למעשה שלוש תת קבוצות של המחלה, בכל אחת מהן באה לידי ביטוי תבנית שונה של גנים פעילים. שלוש הקבוצות האלה שונות זו מזו במידת האלימות של הגידול ובתגובתן לטיפול כימותרפי וגם סיכויי ההבראה של החולים אינם זהים. זהו מידע משמעותי שיכול לסייע בבחירת אסטרטגיית הטיפול ובפיתוח תרופות. אחת הדוגמאות המרשימות היא בתחום הלויקמיה החריפה בילדים. הודות להתקדמות בדרכי הטיפול מבריאים מהמחלה כ-80% מהילדים, פעמים רבות תוך חשיפה לטיפולים אגרסיוויים שעלולים לגרום לתופעות לוואי משמעותיות בזמן הטיפול ולסיבוכים קשים בטווח הרחוק. לפני כמה שנים התברר, באמצעות שבבי הד-נ-א, שהמחלה הזאת היא רק לכאורה מחלה אחת. מדובר למעשה בשבעה תת סוגים שונים הנבדלים זה מזה בפעילות הגנים שבתאים הסרטניים. הבנת הבסיס הגנטי לתת-סוגי הלויקמיה השונים עשויה להוביל לפיתוח טיפול מושכל ותפור אישית, לשיפור סיכויי ההצלחה ולהקטנת הסיכון לתופעות לוואי ולסיבוכים מאוחרים. "היום יודעים שלויקמיה בילדים היא סל של הרבה מחלות השונות זו מזו בין היתר בפגם הגנטי שהתפתח בתאים הממאירים ובגנים הפעילים בגידול", אומר פרופ` רכבי. "כשתופרים היום טיפול לילד חולה לויקמיה, מסתמכים על מגוון גדול של בדיקות כרומוזומים, גנים שעברו שינוי בתאים הממאירים, ובנוסף, מעקב אחר `טביעת האצבעות` הגנטית של הגידול, בין השאר כדי לתעד את קצב היעלמות התאים הממאירים". הטיפול האישי המסתמך על השונות הגנטית בין בני האדם נמצא בתחילת הדרך. היום ניתן לעשות כמה בדיקות שעשויות לסייע בתפירת הטיפול. אחת מהן היא בדיקה לזיהוי קבוצה של אנזימים בשם ציטוכרום P450, האחראים על פירוק יותר משלושים סוגי תרופות – ביניהן תרופות נוגדות דיכאון, נוגדות קרישה ואחרות – כדי להבטיח שיסולקו בצורה יעילה מהגוף. גנים מסוימים אחראים על יצירתם של האנזימים האלה. הגנים האלה יכולים להיות שונים במקצת בין בני האדם, ובהתאם לכך, האנזימים, תוצרי הגנים, לא מפרקים את התרופות באותה יעילות אצל כולם. יש אנשים שאצלם קצב פירוק התרופות מהיר מדי והתרופות לא מספיקות לעבוד. להם יש לתת את התרופה במינון גבוה יותר. לעומתם יש כאלה שאצלם האנזימים פועלים באטיות, התרופה מצטברת ועלולה לגרום לתופעות לוואי קשות. להם יש לתת פחות תרופה. שונות גנטית בין בני האדם ידועה בתגובה לחומרים כימותרפיים. היום ידועות כמה תרופות כימותרפיות שמתפרקות בקצב שונה אצל אנשים שונים. לדוגמה, התרופה 5FU, אחת התרופות השכיחות ביותר לטיפול בסרטן, מתפרקת בקצב שונה אצל אנשים שונים בשל השונות הגנטית באנזים שמפרק אותה. ידיעה מראש מאפשרת לחשב את הכמות הנכונה של התרופה ולאפשר טיפול יעיל ובטוח. יש גידולים שבהם אין קצה חוט לאבחנה, והם נקראים על כן גידולים ממקור בלתי ידוע. חולה בא עם גרורה מגידול שהתחיל במקום מסוים בגוף. הוא עובר בדיקות רוטיניות, ולא מוצאים איפה התחיל הגידול. במצבים כאלה "מפציצים" את החולה בשלוש-ארבע תרופות כימותרפיות במטרה שאולי אחת מהן תפגע בגידול המקורי. בדרך כלל לא קולעים, החולה סובל מתופעות לוואי קשות ומצבו מידרדר. בארץ יש כ-1,000 מקרים כאלה בשנה, כחמישה אחוזים מהגידולים. בהולנד קמה לאחרונה מעבדה ששמה בשם CUO (ראשי תיבות של "סרטן ממקור בלתי ידוע"), הטוענת שאם תקבל דגימת רקמה מהגידול, תוכל לאבחן את מקור הגידול בדיוק של 80% ומעלה. אנשי המעבדה אספו פרופיל גנטי של מאות גידולים סרטניים מסוג זה והכניסו את המידע למחשב. הם עורכים השוואה בין הפרופיל הגנטי של דגימת גידול שהם מקבלים לפרופילים שבמאגר המידע שלהם, וכך מזהים את מקור הגידול. "בתחילה הייתי סקפטי, אבל המקרה האחרון שיכנע אותי לחלוטין", מספר פרופ` משה ענבר מנהל המערך האונקולוגי במרכז הרפואי תל אביב (איכילוב). "היה לי חולה לויקמיה כבן 50 שעבר שתי השתלות מוח עצם ובהמשך הופיע אצלו גידול גדול בחזה שמקורו לא ידוע. המלצתי למשפחה לשלוח את הבדיקה להולנד והאבחנה היתה גידול של האשכים – דבר מאוד לא אופייני לגיל החולה וגם לא לתסמינים שהיו לו. אחרי שקיבלנו את האבחנה חזרנו ובדקנו שוב את הממצאים הפתולוגיים, שאימתו את האבחנה. אני מוכרח לומר שהאבחון המדויק הרשים אותי מאוד. לא היה שום סיכוי לאבחן את המחלה בדרך אחרת". הפוטנציאל של הרפואה האישית אינו מוגבל רק לטיפול בסרטן. קומדין, תרופה נוגדת קרישה, ניתנת למיליוני אנשים בעולם. החולים הזקוקים לתרופה הולכים על חבל דק. מינון קטן מדי לא יעשה את פעולתו והחולה עלול לפתח קריש דם מסוכן. מינון גבוה מדי יכול לגרום דימום פנימי. מינון התרופה יכול לנוע עד פי עשרים בין האנשים. היום, כשרופא רוצה למנוע דימום אצל חולה, הוא עושה זאת בגישה של ניסוי וטעייה. הוא רושם מינון מסוים, בודק בהמשך את מדדי הקרישה בדם, ומשחק עם המינון עד שהוא מגיע לערכים הרצויים של מדדי הקרישה. מאות מחקרים נערכו עד כה ובעקבותיהם נמצאה שונות גדולה בין בני האדם בריכוז האנזימים המפרקים את התרופה. מהמחקרים הגיעו לנוסחה שמוצאת את הווריאציות הגנטיות המכתיבות את התגובה לתרופה, ובהתאם לכך יינתן בעתיד הטיפול. אבל למרות ההבטחות של הרפואה האישית, הבדיקות עדיין לא זמינות בצורה נרחבת. מקצת הסיבות נעוצות ברופאים – לא כולם סקרנים ומעודכנים בחידושים האחרונים. גם הטכנולוגיות המתקדמות לא נגישות, התשתיות יקרות ודרוש כוח אדם מקצועי. פעמים רבות יש צורך להיאבק באישורי קופות החולים. כשהפרוצדורות ניסיוניות הן לא ממומנות על ידי הקופות, ולא תמיד יש בידי החוקרים תקציב ליישום ההליכים החדשניים, על אף שבמקרים רבים הם יכולים להציל חיים. * סיפורה של תרופה התרופה גליווק סימנה את המהפך בטיפול בסרטן. מטיפול כוללני לטיפול ממוקד. מטיפול אחיד לכולם, לטיפול אישי המבוסס על תכונות הגידול. סיפור הפיתוח של גליווק מתחיל בשני חוקרים מפילדלפיה שזיהו ב-1960 כי בכרומוזום 22 של חולי סרטן דם מסוג מסוים חסר מקטע קטן. השינוי שגילו השניים בכרומוזום העניק לו את שמו: "כרומוזום פילדלפיה". כרומוזום פילדלפיה מצוי ב-95% מהחולים במחלה זו והוא משמש כסימן האבחון העיקרי למחלה. זו היתה הפעם הראשונה שהתגלה פגם גנטי הקשור בסרטן מסוג מסוים. 13 שנים אחר כך גילו חוקרים מאוניברסיטת שיקגו שהחלק החסר בד-נ-א של כרומוזום 22 נצמד למעשה לכרומוזום 9. בשנות ה-80 זיהו שני חוקרים מהמוסד הטכנולוגי בקליפורניה את הגורם העיקרי למחלה: בנקודת החיבור בין שני המקטעים נוצר גן חדש המורכב משני גנים שעברו איחוי: הגן שמקורו בכרומוזום 9 והגן שמקורו בכרומוזום 22. הגן החדש מקודד חלבון חדש המפעיל בתאי הדם אותות המורים להם להתחלק ללא הרף. הפעילות המתמשכת של החלבון, שאינה ניתנת לשליטה, היא האחראית על המעבר של התאים ממצב נורמלי למצב סרטני. ההתרבות המסיווית של תאי הדם הלבנים היא אחד המאפיינים של מחלת הסרטן הזאת. הגילוי שחלבון אחד יכול לגרום להתפתחות מחלת סרטן מסוימת, העמיד בפני החוקרים הזדמנות נדירה לפיתוח תרופה. המטרה במקרה הזה היתה ברורה לחלוטין – החלבון החדש שנוצר בנקודת המפגש של הכרומוזומים. יש איפוא לפתח חומר שיחסום את פעילותו. בתחילת 1990 החלו הניסויים במציאת מעכבים לחלבון. מדענים בחברת התרופות "נובארטיס" היו הראשונים שמצאו, כעבור שנתיים, שני מעכבים החוסמים בצורה יעילה את החלבון, והוצא פטנט על שתי מולקולות. בניסויים קליניים שהחלו ב-1994 נבחרה מביניהן מולקולה אחת, שהדגימה במבחנה פעילות חזקה נגד החלבון. המולקולה, שקיבלה את השם גליווק, הצליחה לדכא באופן ייחודי את ההתרבות המסיווית של תאי הלויקמיה עם הגן החדש ולא פגעה בתאים בריאים. שלבי הפיתוח של התרופה החלו ביוני 1998 והתוצאות יוצאות הדופן של הניסויים הקליניים פורסמו לראשונה ב-1999. מנה יומית של גליווק, הנלקח דרך הפה ללא צורך בהזרקה, הביאה לירידה משמעותית במספר תאי הדם הלבנים בחולים. ביולי 1999 הועברה התרופה לאישור האף-די-איי במסלול מהיר. המשך הניסויים הקליניים הניב תוצאות מוצלחות גם בחולים חסרי סיכוי, שלא הגיבו לטיפולים המקובלים. בהמשך נמצא שגליווק פועל גם בגידול נדיר יחסית של מערכת העיכול, שעמיד לכל הטיפולים הכימותרפיים. בגידול הזה נוצר, ככל הנראה, חלבון דומה לזה המאפיין את סרטן הדם. היום מאושר גליווק לטיפול בחולים בשתי המחלות האלה.

כל הזכויות שמורות ,"הארץ" ©

 

סיכום מכנס ה-ASCOיוני 2008

 

אחת לשנה נערך בארהב כנס למחלות סרטן גדול מאד שמשתתפים בו גם המטולוגים רבים והוא כולל הרצאות על לוקמיות בכלל ו-cmlבפרט. בכנס השנה היתה הרצאה אחת מרכזית שעסקה רק ב-CMLוהיא התחלקה ל-3 הרצאות של 3 מומחים שונים. להלן סיכום ההרצאות:

א. אימטיניב ומה שאחריו- חשיפת הפוטנציאל המלא של טיפול ממוקד ל-CML.– דר קורטז מבית החולים אם די אנדרסון ביוסטון.

דר קורטז התחיל עם סקירה על ההיסטוריה שהובילה לפיתוח האימטיניב (גליבק), וגם נתונים עדכניים מניסוי ה-IRISהגדול של נוברטיס. הדגש היום הוא על חולים שנכשלים בטיפול באימטיניב, או שמגיבים בתחילה ומאבדים בהמשך את התגובה, ובעיקר לנסות להבין ולקבוע איזה חולים יגיבו לטיפול בגליבק במינון סטנדרטי של 400 מג ליום או במינון נדרש גבוה יותר. יש דיונים רבים בנושא של מדידת רמת הפלזמה של הגליבק בדם והשפעת גורמים שונים עליה כמו מינון התרופה ועוד. צריך עוד לחקור אם מדידת רמת הפלזמה של גליבק יכולה לעזור בהתאמה אישית של הטיפול הנדרש לכל חולה ובהפחתת תופעות הלוואי. דר קורטז ציין שמטרת הטיפול היא להשיג לפחות רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR), מכיוון שזו משויכת לסיכויי שרידות גבוהים יותר. לדבריו רק איבוד תגובה ציטוגנטית משמעותית (MCR), מהווה ארוע שמצביע על כישלון טיפולי. השגת CCRאחרי 12 חודשי טיפול מסמנת סיכויי שרידות מצוינים. יש צורך קריטי למעקב צמוד ב-6 חודשי הטיפול הראשונים כדי לשפר את התוצאות עבור החולים.

דר קורטז עבר לדבר על מעכבי טירוזין קינאז (TKI) מהדור השני.

דסטיניב– (ספריסל)- נחשב לאחד ממעכבי החלבון BCR-ABLהטובים ובנוסף מעכב חלבונים נוספים כמו SFK, PDGFRו-C KIT. הוא הדגיש את תוצאות שלב 2 של הניסויים שבהם % 53 מהחולים בשלב הכרוני שטופלו בדסטיניב לאחר שנכשלו עם גליבק, השיגו CCR, % 33 מהחולים בשלב המואץ ו-% 27 מהחולים בשלב של משבר בלסטי. אורך המשכות התגובה תלוי בשלב בו נמצאת המחלה. תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הן ירידת ספירות ( כמעט % 50 מהחולים), ותפליט פלוראלי . הוא הזכיר כי ניסוי שהשווה מינון של 100 מג פעם ביום לעומת 2x70 מג הראה ירידה בתופעות הלוואי כשהתגובה נשארה זהה.

נילוטיניב-(טסיגנה)- זהו גליבק משופר בעל תכונות התחברות טובות יותר לחלבון BCR-ABLפי 30 יותר מהגליבק, והוא פועל גם על החלבונים PDGFRו C-KIT. אחוזי ה-CCRבחולים בשלב הכרוני היו % 41, ובשלב המואץ % 19. התגובות היו עמידות ונמשכו גם לאחר 18 חודשים ב- % 84 מהחולים בשלב הכרוני. בחולים בשלב המואץ המחלה לא התקדמה אחרי 12 חודשים אצל % 57 מהחולים. תופעות הלוואי העיקריות היו ירידת ספירות ובעיות בספירות הכימיות של הדם כמו עליה בבילירובין, ליפאז וסוכר. בעיות אלו היו זמניות וחלפו ברובן בהמשך.

בוסוטיניב– מעכב BCR-ABLו- SFKללא השפעה על C-KITו-PDGFR. שלב 2 של הניסויים הראה

ש-% 41 מהחולים בשלב הכרוני שנכשלו בטיפול בגליבק, השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (פחות מ-% 35 פילדלפיה), % 30 רמיסיה ציטוגנטית מלאה. (CCR). העובדה שתרופה זו משפיעה על פחות חלבונים היא יתרון מבחינת תופעות לוואי אפשריות. לא אובחנו מקרים של תסמינים פלוראלים וירידת הספירות היתה פחותה מתרופות אחרות ובאה לידי ביטוי בירידה בטסיות ( טרומבוציטופניה) בעיקר.

INNO-406– מעכב BCR-ABLיעיל שמשפיע גם על חלבון בשם LYN. נמצא כרגע בשלב 1 של ניסויים קליניים. רוב החולים בניסוי נכשלו בטיפול גם באימטיניב וגם בתרופות הדור השני האחרות ולמרות זאת נראתה תגובה ב-7 מתוך 24 חולים שבניסוי.

השאלה הקלינית החשובה היום היא איך לבחור את התרופה מהדור השני שמתאימה לחולה שנכשל בגליבק. קשה להשוות את התוצאות של כל הניסויים בתרופות אלו בגלל הרבה סיבות שונות. שיקול אחד יהיה על פי תופעות הלוואי ושני על פי בדיקת מוטציות. למשל דסטיניב לא יעיל נגד המוטציה F317Lוגם דסטיניב ובוסוטיניב לא יעילים כמעט כנגד המוטציה V299L. נילוטיניב לא יעיל נגד מוטציות ב-P LOOPכמו Y253Hו- E255K. סביר להניח כי תרופות הדור השני יכולות לשפר את תוצאות הטיפול כשישתמשו בהן בקו ראשון מכיוון שהן בעלות פוטנציאל גבוה יותר מגליבק. הרעיון מאחורי הגיון זה הוא שהרמיסיות מגיעות מהר יותר ובעצמה גבוהה יותר וזה ישפר את התוצאות. כל שלושת תרופות הדור השני,דסטיניב, נילוטיניב ובוסוטיניב נמצאות כרגע בניסויים כתרופות קו ראשון לחולים חדשים שלא טופלו בתרופות אחרות.

לסיכום, הטיפול הראשוני הסטנדרטי היום הוא 400 מג גליבק, אבל צריך לנצל כל הזדמנות להתאים את המינון לרמה אופטימלית ולמקסם את התגובה. לחולים שנכשלים בטיפול בגליבק הן עקב התפתחות עמידות והן עקב אי סבילות, יש היום יותר ויותר אופציות טיפול אלטרנטיביות. המטרה היא מעקב מספק, אופציות טיפוליות יעילות ושיפור ההישרדות לאורך זמן.

 

 

 

2

ב. מעקב וניטור אופטימלים לחולי CML– דר סגליו מאיטליה.

הורדת כמות התאים הסרטניים בזמן הטיפול משפרת את הפרוגנוזה של החולה. רמיסיה המטולוגית נמדדת בספירה של תאים לבנים של פחות מ-10,000 וטרומבוציטים פחות מ-450,000 וטחול שאינו מוגדל. אי השגת רמיסיה המטולוגית תוך 3 חודשי טיפול חייב להחשב כתגובה לא מספקת, ואי השגתה תוך 6 חודשים מוגדר כחוסר תגובה מוחלט. עם כל זאת, רמיסיה המטולוגית אינה מהווה יעד מספיק בטיפול בחולי CML, כי גם אם החולה השיג רמיסיה המטולוגית הוא יכול להיות עדיין עם % 100 תאי פילדלפיה, ולהתקדם לשלב המואץ או הבלסטי של המחלה. כבר בטיפול באינטרפרון בעבר, הוכח שרמיסיה ציטוגנטית היא סימן חשוב לפרוגנוזה חיובית, ואותו המצב נכון גם לגבי טיפול בגליבק.

דר סגליו דיבר על רמיסיות ציטוגנטיות שונות. רמיסיה ציטוגנטית חלקית (PCyR-ירידה ל-% 1-35 פילדלפיה), רמיסיה ציטוגנטית מינורית (% 36-66 פילדלפיה), רמיסיה ציטוגנטית מינימלית ( % 67-95), וחוסר רמיסיה (מעל ל-% 96). תגובה ציטוגנטית משמעותית (MCR) כוללת את מי שהשיג רמיסיה ציטוגנטית מלאה (% 0 פילדלפיה) וחלקית  (פחות מ-% 35). כל החולים שהגיעו לרמיסיה זאת הם בעלי סיכויי השרדות גבוהים יותר מאלו שלא השיגו אותה. מהניסויים עולה כי לחולים שלא השיגו תגובה ציטוגנטית כלשהיא תוך 6 חודשים, סיכויים נמוכים להשיג רמיסיה ציטוגנטית מלאה בהמשך אותו טיפול. אי השגת רמיסיה ציטוגנטית חלקית אחרי 6 חודשי טיפול ואי השגת CCRאחרי 12 חודשים, מוגדרים כתגובה לא מספקת.

לחולים שהשיגו CCRמדידת רמת ה-BCR-ABLבעזרת בדיקת RT-PCRהפכה לשיטת המעקב המועדפת. יש ניסיונות להגיע לסטנדרטיזציה עולמית של הבדיקה. מניסוי ה-IRISהגדול של נוברטיס, הבנו את חשיבות השגת ירידה של 3 לוג ברמת ה-BCR-ABL. המשמעות היא ירידה מרמה של % 100 לרמה של פחות מ-% 0.1 וזה נחשב לרמיסיה מולקולרית משמעותית. (MMR). השגת רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR) שווה ל-% 1 בבדיקת RT-PCR. השגת רמיסיה מולקולרית מלאה (CMR) תוגדר בעתיד כירידה של 4-5 לוג. עליה ברמות ה-BCR-ABLעלולות לסמן נסיגה, אבל אין עדיין הסכמה בינלאומית על רמת העליה הנחשבת משמעותית. מחקר של דר טים יוז מאוסטרליה הגיע למסקנה שעליה של פי 2 מהווה סימן להיווצרות מוטציות. חוקרים אחרים אומרים שעליה של פי 5 תהיה סימן למוטציות. סיכויי התפתחות מוטציות בחולים שלא השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית, הינם גבוהים יותר.

עד היום אובחנו יותר מ-90 סוגי מוטציות נקודתיות, מתוכן 10 סוגים מופיעות ב-% 80 מהחולים עם מוטציות. T315Iהיא המוטציה הנפוצה ביותר שאינה מגיבה לתרופות הדור השני. יש מוטציות אחרות כמן T315A,

V299Lו-F317שמצאו שהן רגישות עדיין לטיפול באימטיניב וגם בנילוטיניב, דבר שמצביע על יתרונות בטיפול משולב של מספר תרופות.

נושא חשוב נוסף הוא החשיבות בקיום מחקר על מדידת רמת הפלזמה של גליבק בדם. חשיבות מדידה זו היא ביכולתה להצביע על הצורך בהעלעת או הורדת מינון התרופה על מנת להגיע ליעילות טיפול מקסימלית. ( הערת אגב של גיורא- בקרוב מאד יפתחו בארץ ניסויים למדידת רמת הפזמה של גליבק.)

 

ג. עמידות לגליבק והקושי בהשמדת תאי אב לוקימיים–דר דנינג`ר מפורטלנד.

הגדרת כישלון בטיפול בגליבק– עמידות ראשונית היא אי השגת יעד שהוגדר מראש בתחילת הטיפול. (למשל אי השגת רמיסיה המטולוגית או ציטוגנטית). פנל מומחים שאורגן על ידי לוקימיה נט האירופאית, קבע הגדרות מדויקות לכישלון מלא או חלקי בטיפול בגליבק, בהיתבססו על נתונים מה-IRIS. אבני הדרך הן השגת רמיסיה המטולוגית מלאה אחרי 3 חודשים, רמיסיה ציטוגנטית חלקית אחרי 6 חודשים, רמיסיה ציטוגנטית משמעותית אחרי 12 חודשים ורמיסיה ציטוגנטית מלאה אחרי 18 חודשים. כל רמיסיה נמוכה יותר מוגדרת ככישלון טיפולי בגליבק. עמידות נרכשת היא איבוד תגובה מרמה שהושגה, גם המטולוגית וגם ציטוגנטית. המושג שארית המחלה מתיחס לרמות הנמוכות שנראות בבדיקות PCRכמעט אצל כל החולים, כולל אלו שהגיעו ל-CCR. גם חולים שהגיעו ל-PCRשלילי, (% 0(, עדיין נושאים בתוכם תאים לוקימיים למרות שהם לא מופיעים בבדיקה.

המחשבה היום היא שברוב המקרים של עמידות נרכשת היא נגרמת עקב פעילות מחודשת של חלבון BCR-ABL, מה שמצביע על מסקנה חשובה שחלבון זה נשאר היעד לטיפול במחלה. מוטציות בנקודת ההתחברות של גליבק לחלבון גורמות לירידה ביעילות התרופה ולעליה ברמת החלבון.

סוגי המוטציות השונות נלמדים כדי להבין את רמת הפעילות והרגישות שלהן לתרופות החדשות. על ידי כך תרופות הדור השני יכולות להיות מותאמות אישית לכל חולה לפי סוג המוטציה שיש לו.

יש תאוריה נוספת שאומרת שהמוטציות בקינאז דומיין קימות כבר לפני תחילת הטיפול. למסקנה זו הגיעו מניתוח ובדיקת נתונים ארכיונים של חולים. עקב כך, למאמינים בתאוריה זו, יש נטיה לשלב תרופות מיד בתחילת הטיפול כדי להוריד במהירות את עומס התאים הלוקימיים ולצמצם את הסיכון של התפתחות מוטציה תוך כדי קבלת טיפול.

בחולה שפיתח עמידות לגליבק, תדירות הופעת המוטציות תלויה בשלב המחלה ובסוג העמידות. לחולים רבים יש עליה ברמת ה-BCR-ABL, אבל אין להם מוטציה, כך שברור שמנגנון העמידות אצלם שונה ובלתי מוסבר.המאמצים שהושקעו בחקירת העמידות הקשורה במוטציות גרמו לחוסר הבנה של סוגי עמידות אחרים. אצל

3

רוב החולים שמגיעים לרמיסיה מולקולרית מלאה, ( % 0 ב-PCR), ושמפסיקים לקחת גליבק, יש נסיגה וסימני המחלה חוזרים. החולים היחידים שאצלם זה לא קורה אלו חולים שטופלו גם בתרופה אחרת כמו האינטרפרון. עדיין לא ברור למה גליבק לא מצליח להגיע לשורש המחלה ולהשמיד את תאי האב הראשוניים החולים. בניסויי מעבדה הוכח שתאי CMLשקטים אינם מושמדים על ידי גליבק, והם עמידים במידה פחותה יותר גם לדסטיניב. כדי למצוא את הסיבה נצטרך לבחון לעומק מספר היפוטזות ונידרש להבין יותר את כל הגורמים המעורבים בסביבת המחלה. אם הישארות המחלה תלויה ב-BCR-ABLאז תרופות טובות יותר נדרשות, אבל אם תאי אב בעלי CMLאינם תלויים בפעילות של החלבון BCR-ABL, זה יהוה מגבלה ליעילות של TKI. האלטרנטיבה לתרופות אלו יכולה להיות ריפוי בעזרת חיסונים שונים. התוצאות הטובות ביותר של חיסונים ב-CMLנצפו בחולים בעלי רמה נמוכה של שארית המחלה. סוג אחד של חיסון כזה בשם PR1הראה תוצאות טובות בחולים שהגיעו ל-CCRבעזרת אינטרפרון אבל לא גליבק. מחקרים נוספים נערכים כרגע ומצביעים שתזמון מתן גליבק ואינטרפרון יכול להיות קריטי בהצלחת החיסון.

 

בנוסף להרצאה המרכזית הנל הוצגו בכנס מספר מאמרים ופוסטרים בנושאים שונים הקשורים למחלה.הפוסטרים הם חלק חשוב מאד מכנסים כאלו ומציגים תוצאות ראשונות של ניסויים או תאוריות שבהמשך הופכים למאמרים או לחלק מקובל מהמלחמה במחלה. אפשר ללמוד הרבה מאד מלעמוד ליד פוסטר ולשמוע דיון של מומחים וזו אחת הסיבות העיקריות שחשוב מאד שיהיו נציגים של חולים בכנסים כאלו. נציגי החולים נמצאים במגעים עם מארגני הכנסים להפוך אותם לידידותיים יותר להשתתפות חולים בעיקר בהקשר לעלויות הגבוהות. ( דמי רישום לכנס ה-ASHהם 500 דולר!).

להלן חלק מהפוסטרים שהוצגו בכנס:

תוצאות טיפול בתרופת אומסטקסין בחולי CMLעם המוטציה T315I– המוטציה הקשה T315Iמהווה % 10-20 מכלל המוטציות. אין כרגע שום טיפול מאושר שיעיל נגדה. בניסויי מעבדה, אומסטקסין, (שהיה ידוע בשם HHT– תרופה שמופקת מעץ שמקורו בסין), הראה פעילות נגד תאי CMLעם המוטציה. המכניזם של פעילות התרופה אינו תלוי ב-TKI. מטרת הניסוי המדווח היתה לקבוע את יעילותה ובטיחות השימוש בה. המחקר נערך במספר בתי חולים בעולם במקביל, והיווה שלב 2-3 וגויסו לניסוי חולים בכל שלבי המחלה. בדיקת המוטציות נערכה בשני מרכזים ביוסטון ובמנהיים בגרמניה. בדיקות PCRוציטוגנטיקה נערכו אחת ל-3 חודשים. הדיווח התיחס ל-41 חולים 19 בשלב הכרוני, 14 בשלב המואץ ו-8 בשלב הבלסטי. 19 מתוך 19 החולים בשלב הכרוני השיגו רמיסיה המטולוגית מלאה, 4 בשלב המואץ ו-1 בשלב הבלסטי. CCRהושגה אצל 2 בשלב הכרוני ואצל אף אחד בשלבים המתקדמים יותר. התגובה ההמטולוגית נמשכה אצל החולים בשלב הכרוני במשך 9.8 חודשים, 4.5 חודשים בשלב המואץ ו-3.5 חודשים בשלב הבלסטי. התגובה הציטוגנטית נמשכה אצל החולים הכרונים במשך 7-10 חודשים. תופעות הלוואי העיקריות היו טרומבוציטופניה אצל % 50 מהחולים בשלב הכרוני, ירידת ספירות תאים לבנים (נוטרפניה) אצל % 33 מהחולים בשלב הכרוני, אנמיה אצל % 28. המוטציה T315Iנעלמה לחלוטין ב-% 60 מהחולים שניתנים למעקב (15 מתוך 25). זו נחשבת לתגובה מעולה.

ירידת הספירות כתוצאה מהטיפול היא זמנית והפיכה. לא היה אף חולה שהפסיק את הניסוי עקב תופעות הלוואי. הטיפול ניתן בצורת זריקות דומה מאד לאינטרפרון.

הערת לוואי- היה מאד מרגש לעמוד ליד הפוסטר הנל ולראות את הסקרנות וההתרגשות שאחזו בכל הרופאים שהסתכלו עליו. הרופא שעמד והסביר את הניסוי היה פרופ הוכהאוס מגרמניה, שאמר שהוא מאד מאושר מתוצאות הניסוי. סביר להניח שרוב החולים עם המוטציה יצטרכו לנסות ולהגיע להשתלת מיח עצם. הטיפול הנל יאפשר להם להגיע להשתלה במצב רפואי טוב יותר ויגדיל את סיכויי הצלחת ההשתלה.

טיפול בנילוטיניב בחולי CML  +PHבשלב משבר בלסטי שניכשלו בטיפול באימטיניב– צוות מומחים בהשתתפות קנטריאן מיוסטון וגיילס ואחרים.

לחולי CMLבשלב משבר בלסטי אין היום טיפול יעיל. הנילוטיניב הראה תוצאות טובות בחולים בשלבים הכרוני והמואץ שהיו עמידים לגליבק. הניסוי הנל מסכם יותר מ-11 חודשי מעקב. לחולים בניסוי היו יותר מ-% 30 תאים בלסטים בדם הפריפריאלי או במיח העצמות. הטיפול החל במינון של 400 מג נילוטיניב פעמיים ביום ואם אחרי סבב אחד שלא היתה בו חזרה למצב כרוני או שהמחלה התקדמה, המינון הועלה ל-600 מג פעמיים. לניסוי הצטרפו 136 חולים מתוכם 10 עדיין מטופלים בתרופה. % 42 מהחולים היו בחיים אחרי שנה מתחילת הניסוי. לתרופה פרופיל בטיחות חיובי והיא הוכחה כיעילה לטיפול בחולים בשלב משבר בלסטי שניכשלו באימטיניב.

בפוסטר נוסף סיכמו את תוצאות ניסוי בנילוטיניב בחולי CMLבשלב המואץ. כאן יעילות התרופה היתה גדולה יותר ומתוך 136 חולים % 81 היו בחיים אחרי שנה ו-% 47 עדיין המשיכו טיפול בתרופה.

אין כמעט אי סבילות חוזרת של חולים שסבלו מאי סבילות לאימטיניב ועברו לנילוטיניב– מטרת ניסוי זה היתה למדוד את הישנות תופעות של אי סבילות לתרופת הנילוטיניב אצל חולי CMLשטופלו בגליבק וגילו אי סבילות לתרופה. בנוסף בדק הניסוי את יעילות הנילוטיניב אצל חולים אלו. בניסוי השתתפו 95 חולי CMLבשלב הכרוני, 27

4

בשלב המואץ שכולם הפסיקו טיפול בגליבק עקב אי סבילות. הישנות של אי סבילות הוגדרה כהופעה של תופעת לוואי ברמה 3\4 שהופיעה גם בזמן טיפול בגליבק.

מתוצאות הניסוי מתברר שאין כמעט תופעות לוואי מצטלבות בין חולים שטופלו בשתי התרופות. תופעת הלוואי החוזרת היחידה היתה טרומבוציטופניה שבעיקבותיה הופסק הטיפול בנילוטיניב במספר קטן של חולים.

מסקנה- נילוטיניב הינה אופצית טיפול יעילה לחולים שפיתחו אי סבילות לאימטיניב.

הערה של גיורא לעפרה שלנו- זהו ניסוי חשוב ומעניין עבורך כי הוא מראה שהסיכוי להישנות בעית תפקוד הכבד שסבלת ממנה בזמן טיפול מגליבק, קטן מאד בזמן טיפול בנילוטיניב אותו את מקבלת היום.

בפוסטר נוסף הראו תוצאות דומות בהשוואה לתרופת הדסטיניב. מעניין היה לראות שחולים שסבלו מאדמה- (צבירת נוזלים) בזמן טיפול בגליבק, לא פיתחו תפליט פלוראלי בזמן טיפול בדסטיניב.

השוואה בין דסטיניב או גליבק במינון גבוה לחולי CMLבשלב הכרוני שפיתחו עמידות ל-400 מג גליבק–

הניסוי נערך במספר מרכזים בעולם והפוסטר סיכם מעקב של שנתיים מהניסוי שנקרא START-R.  עמידות לגליבק הינה תופעה מוכרת. % 31 מהחולים מפסיקים טיפול בגליבק אחרי 5 שנים, ו% 15 לא משיגים רמיסיה ציטוגנטית משמעותית אחרי שנה. דסטיניב במעבדה הראה יעילות גבוהה פי % 325 מגליבק ופי 16 מנילוטיניב. מטרת הניסוי היתה להשוות טיפול בדסטיניב 80X2 מג ביום מול 800 מג גליבק ביום בחולים שפיתחו עמידות ל-400-600 מג גליבק ביום. היעד היה השגת רמיסיה ציטוגנטית משמעותית אחרי 12 שבועות. החולים הוגרלו באקראי בין שתי זרועות הניסוי.

מסקנות- דסטיניב יעיל יותר מ-800 מג גליבק בחולים אלו. % 29 מהחולים שטופלו בדסטיניב השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית מול % 12 ב-800 מג גליבק.אצל % 88 מהחולים שטופלו בדסטיניב המחלה לא התקדמה בשנתיים, לעומת % 65 בגליבק מינון גבוה.

הערה- ניסוי מקביל שהשווה בין מינונים שונים של דסטיניב מצא כי המינון האפקטיבי ביותר עם תופעות הלוואי הפחותות הוא 100 מג פעם אחת ביום.

תוצאות ניסוי שלב 1 של תרופת INNO-406בחולי לוקימיות עם +PHבשלב מתקדם שנכשלו בטיפול בגליבק ו\גם תרופות מהדור השני.-

INNO-406היא תרופה שניטלת דרך הפה והיא מעכב כפול של BCR-ABLו-LYN, והיא חזקה פי 55 מהגליבק. בניסויי מעבדה התרופה הראתה יעילות מול רוב המוטציות כולל F317Lשעמידה לדסטיניב. בניסוי השתתפו 56 חולים, 32 מתוכם בשלב הכרוני, 8 בשלב המואץ, 7 בשלב של משבר בלסטי ו-9 חולי ALL +PH. כרגע נשארו בניסוי 14 חולים. תגובה ציטוגנטית מלאה הושגה ב-8 חולים. תופעות הלוואי העיקריות היו עליות בספירות הכבד וטרומבוציטופניה. המסקנה היא שהתרופה גלתה יעילות בחלק מהחולים שלא הגיבו לטיפולים אחרים ויש צורך בהמשך הניסויים בשלב 2.

יעילות של דסטיניב בחולי CMLחדשים שלא קיבלו טיפול אחר כקו ראשון–

41 חולים הצטרפו לניסוי. חציים קיבל 50X2 מג ליום דסטיניב וחציים 100 מג פעם ביום. אחרי 12 חודשים % 32 מהחולים שניתן היה לסכמם (8 מתוך 25), השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית. התגובה היתה דומה בשתי הזרועות. תופעות הלוואי העיקריות היו תפליטים פלוראלים ( % 13 מהחולים), עיפות % 5, כאבי ראש % 3, פריחה % 3, טרומבוציטופניה % 10, נוטרופניה % 5 ואנמיה % 3.

מסקנה- דסטיניב מביא לרמיסיה ציטוגנטית מלאה ואיכותית ברוב החולים. רוב החולים הגיעו ליעד של מינון התרופה המתוכנן. זמן השגת התגובה מהיר יותר מאשר ב-400 מג גליבק. תוצאות הרמיסיה המולקולרית המלאה דומות לאלו שמושגות עם 800 מג גליבק אחרי 18 חודשי טיפול.

תגובה לנילוטיניב בחולי CMLבשלב הכרוני על פי המוטציות שלהם-שוב תוצאות ממחקר בינלאומי במספר מרכזים בראשות הוכהאוס, סגליו ועוד. בניסוי השתתפו 275 חולי CML בשלב הכרוני שפיתחו עמידות לגליבק וסבלו ממוטציות שונות. המינון היה 800 מג נילוטיניב ליום. אחרי 12 חודשים % 50 השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית. בניסוי התברר שרוב המוטציות רגישות לתרופה פרט לאלו: רק חולה אחד מתוך 8 עם המוטציה Y253Hהגיב, רק 3 מתוך 8 חולים עם המוטציה E255Kהגיבוורק 1 מתוך 10 חולים עם המוטציה F359Vהגיב.

מסקנת החוקרים היא שחלק נכבד מאד מחולי CMLעם עמידות לגליבק ומוטציות שונות מגיב לנילוטיניב. אחוז המוטציות שאינו מגיב לתרופה קטן מ-% 15.

ולסיום שלא תחשבו שהניסויים תמיד מצליחים-

זולדרוניק בשילוב גליבק– זולדרוניק הינה תרופה של נוברטיס שחוקרים האמינו תעזור לחולים עם שארית מחלה נמוכה להגיע ל-PCRשלילי. החולים קיבלו 600 מג גליבק עם 4 מג זול שניתן אחת לשלושה שבועות באינפוזיה. אחרי 6 חודשים לא אובחן שום שיפור ברמת שארית המחלה או יתרון כלשהו בשילוב. למרות זאת החוקרים ממליצים עקב היתרונות הבלתי ידועים של השפעה על מערכת החיסון של הזול, להמשיך מעקב לתקופה נוספת.

 

הסיפור של Glivec

 

בשנת 2001 אישר ה-FDAאת Glivec, תרופה פורצת דרך לטיפול בחולי CML(Chronic Myeloid Leukemia). יתרונות התרופה נובעים מהעובדה שהיא מתמקדת בשיבוש אחד החלבונים הספציפיים האחראיים לממאירות. ספציפיות זו, ללא פגיעה באנזימים אחרים, היא האחראית לחוזקה של התרופה.מחקרים בנושא טיפול מולקולארי הדגימו תוצאות מבטיחות לצד ירידה בתופעות הלוואי ועליה בסיכויי ההישרדות.

 

הסיפור של Glivecהחל לפני למעלה מארבעה עשורים, כאשר בשנת 1960 מדענים מאוניברסיטת פנסילבניה זיהו אבנורמליות כרומוזומאלית בדם של חולי CML. רק בשנות השמונים של המאה הקודמת, עם התפתחות המיפוי הגנטי, הצליחו חוקרים משיקגו לזהות את האבנורמליות הכרומוזומאלית האחראית לייצור אנזימי קינאז האחראיים לממאירות. כאשר האנזים משמש כאתר המטרה, חוקרים מחברת נוברטיס יצרו ובחנו 400 מולקולות במטרה לזהות מולקולה אחת המכוונת כנגד האנזים הנ"ל, ללא פגיעה בפעילות מאות אנזימים דומים אחרים בתאים בריאים. לאחר שנתיים של בדיקות, הם פיתחו את המולקולה שתזכה בעתיד לשם Glivec.

 

לאחר שמונה שנים נוספות של בדיקות בטיחות ופיתוח, המדענים היו מוכנים לנסות את התרופה בחולים והמחקרים הציגו תוצאות דרמטיות. כמעט כל חולי CMLשטופלו בתרופה הגיבו לטיפול עם תופעות לוואי מינימאליות. ה-FDAאישר במהירות את התרופה בשנת 2001. התרופה וגישת הטיפול המולקולארי השיבה לחיים את חולי CMLוסיפקה תקווה לחולי סרטן אחרים.

 

בשנות התשעים המוקדמות של המאה הקודמת, חוקרים מחברת נוברטיס לקחו על עצמם אתגר חדש – לנסות ולהגדיר את המרכיב העיקרי האחראי לחסימת האנזים המוביל להתפתחות CML, ללא פגיעה באנזימים אחרים מאותה משפחת קינאזות. שנתיים מאוחר יותר, לאחר שבדקו למעלה מ-400 מולקולות, החוקרים מצאו את המולקולה שתוכר בהמשך כ-GleevecA, תרופה המסייעת לחולים רבים עם מחלה מגבילה וקטלנית זו, ונותנת תקווה לחולי סרטן אחרים.

 

הסיפור של Glivecהחל שלושה עשורים מוקדם יותר, בשנת 1960, כאשר מדענים הבחינו כי כרומוזום אחד בתאי הדם של חולי CMLרבים היה קצר מהנורמה, עם חסר של חתיכת DNAגדולה. הכרומוזום זכה לשם "כרומוזום פילדלפיה" וזהו הפגם הכרומוזומלי הראשון שנקשר עם סרטן.

 

כעת למדענים היה רמז עבה, אך עדיין לא היו ברשותם את הכלים הנדרשים לפתור את התעלומה של CML. רמז נוסף זוהה שלוש-עשרה שנים מאוחר יותר, כאשר חוקרים משיקגו גילו כי הקצה החסר של הכרומוזום הקצר זז והתאחה עם כרומוזום אחר. בשנות השמונים של המאה העשרים, מדענים הצליחו למפות באופן גנטי והוכיחו כי שני הקצוות של הכרומוזום השבור הובילו ליצירת חלבון הגורם לסרטן, המוכר בשם Bcr-Abl. בשנים 1986 ו-1987, החוקרים זיהו את החלבון כ-Tyrosine Kinase, סוג של אנזים שבין יתר הדברים, מסייע לבקרת גדילה וחלוקה של תאים. Bcr-Ablמביא לשינוי בהוראות הגנטיות התקינות של התא ומשבש את מעבר הסיגנלים האחראי להפסקת ייצור תאי דם לבנים. כתוצאה מכך, בעוד שכל ממ"ק של דם מאדם בריא מכיל 4,000-10,000 תאי דם לבנים, אותו נפח דם בחולה CMLמכיל כמות גדולה פי 10-25. הפרוליפרציה של תאי דם לבנים גורמת לכאב, מחלה מגבילה ולעיתים לתמותה. רק שלושה מבין עשרה חולי CMLשרדו לאחר חמש שנים. עד לפיתוח Glivec, כדור הניתן פעם ביום, היו שתי אפשרויות טיפול – השתלת מח עצם בסיכון גבוה או עירוי יומי של Interferon, עם תופעות לוואי רבות, כולל תמונה קשה של שפעת כל יום במהלך החיים.

 

עם זיהוי אנזים יחיד הגורם ל-CML, חוקרים ברפואה הצליחו לזהות אתר מטרה ברור וערכו חיפוש אחר תרופה שתחסום את Bcr-Abl.

 

לחברה כבר היתה תוכנית לחיפוש אחר מולקולות המעכבות Tyrosine Kinaseהמובילים להתפתחות ממאירויות שונות, כולל סרטן שד וגידולים סולידים. המדענים מצאו מולקולה בעלת פעילות מסוימת כנגד האנזים,  אך מדובר בפעילות חלשה, לא-סלקטיבית וטוקסית. הטוקסיות תמכה בהשערה לפיה אסור לעכב את כל הקינאזות. החוקרים מסבירים כי יש מאות קינאזות בתא הבריא, ורבים מהם חשובים לשמירה על הפעילות התקינה, דוגמת מטבוליזם. יש להגביר את הפעילות של המרכיב ולשפר אותו כך שהטיפול לא יפגע בקינאזות הטובות.

 

החוקרים מסבירים כי מדובר במנגנון דומה להתאמת מפתח למנעול, כאשר יש לשנות את הצורה של המפתח ובוחנים אותו עד שמתאים. בדומה, המולקולה צריכה להתאים לתוך הכיס של האנזים. יש לחזור על התהליך מספר פעמים ומדובר בתהליך מתסכל, אך לומדים מהכישלונות.

 

כאשר מזהים תרכובת עם פעילות ספציפית ופוטנטית, יש לבחון את הטוקסיות שלה ומקווים שהיא תעבור את המשוכה הבאה.

 

בנוסף לזיהוי מולקולה שתהיה הן פעילה והן סלקטיבית, המדענים חייבים למצוא טיפול שניתן יהיה לתת דרך הפה, בצורת כדור. זמינות פומית היא משוכה גדולה מאוד. החוקרים חיפשו טיפול פורץ דרך שיוכל לספק למטופל אפשרות לקבל את הטיפול בביתו, ללא תופעות לוואי רבות. לכן הם היו צריכים לחזור למעבדה לשפר את הקליטה של התרופה, ללא איבוד הפעילות והסלקטיביות שלה.

 

חברת נוברטיס עבדה עם מומחים בתחום שהצליחו להתמקד בתרכובת היחידה הזו, שבהמשך תוכר כ-Glivec.

 

התרכובת שתזכה בהמשך לשם  Glivecפותחה בשנת 1992. בשנים שלאחר מכן, מדענים ערכו מחקר נוסף לצד פיתוח קליני ופרמקולוגי להתחלת מחקרים קליניים.

 

המחקר בשלב Iהחל ביוני 1998. תוצאות המחקרים המוקדמים הללו היו דרמטיות. כמעט כל חולי CMLשקיבלו את התרופה הגיבו לטיפול. במרבית החולים תועדה ירידה משמעותית במספר תאי הדם הלבנים וירידה או היעלמות תאים עם הכרומוזום שהוביל להתפתחות ממאירות. יתרה מזאת, המטופלים דיווחו על תופעות לוואי מינימאליות בלבד.

 

הידיעות על יעילות התרופה התפשטו במהירות בין חולי CML– מפה לאוזן ודרך האינטרנט וקבוצות דיון. אחת החולים שזכתה לעידוד מהמחקר היא סוזן מקנמרה.

 

לאחר שאובחנה עם CMLבמרץ 1998, החלה סוזן מקנמרה במאבקה כנגד המחלה עם טיפול משולב ב-Hydroxyureaו-Interferon. היא סבלה מתופעות לוואי קשות, כולל דיכאון, ירידה במשקל, נשירת שיער וחולשה קשה שחייבה אותה להפסיק לעבוד. היא ניסתה להשתתף במחקרים קליניים בנושא Glivec, אך באותו זמן הטיפול ניתן רק למדגם מצומצם של חולים שנדרש לשלב Iשל המחקר. החולה שהיתה מודעת לשינוי שהתרופה עשויה להביא עבורה ועבור חולים אחרים, פרסמה עצומה בקרב קבוצות תמיכה דרך האינטרנט, ואספה כ-4,000 חתימות. בעצומה ביקשו החותמים להתקדם במהירות רבה יותר בפיתוח התרופה. באוקטובר 1999, היא שלחה את העצומה בצירוף מכתב, למנהלי נוברטיס. במכתב, החולה הסבירה את תחושת התקווה והעידוד בקרב חולי CMLלאור ממצאי המחקרים וביקשה להרחיב את המחקרים כך שיכללו מספר משתתפים גדול יותר.

 

למעשה, החברה כבר הקצתה עדיפות גבוהה ביותר לפיתוח Glivecעם הרחבת המחקרים הקליניים להערכת התרופה. בעקבות זאת, חולי CMLיכלו לקבל את הטיפול ב-Glivecדרך מחקרים קליניים. סוזן מקנמרה, שמחלתה נכנסה לשלב נסיגה, לומדת כעת לקראת תואר בביולוגיה מולקולארית. לדבריה, בדקה אחת היא הסתכלה למוות בעיניים ולאחר מכן, חשה כאילו כל חייה עוד לפניה.

 

תוצאות חיוביות במחקרים קליניים הביאו לאישור מהיר של ה-FDA. ב-10 במאי, 2001, עשרה שבועות בלבד לאחר שהחברה הגישה את הבקשה, ה-FDAאישר את Glivecלטיפול בחולי CMLעם כרומוזום פילדלפיה חיובי, בשלב משבר בלאסטים, שלב מואץ או בשלב הכרוני של המחלה לאחר כשלון טיפול ב-Interferon.

 

קיימת דיסוציאציה בין עבודת המעבדה ובין החיים האמיתיים. כאשר החוקרים שמעו את דעות המטופלים, הם היו שותפים להתלהבותם. חולה מטקסס כתב כי הוא מכר את ביתו, לאחר שרופאו אמר לו שהוא עומד למות. כעת הוא טוען שבעייתו היחידה היא שהבעלים החדשים אינו מוכן למכור לו את הבית בחזרה. מטופלים אחרים טענו כי לטיפול אין תופעות לוואי. לפני כן, לחוקרים היתה רק השערה בנוגע לסלקטיביות של הטיפול. עבור המדענים, מדובר בחלום שהפך למציאות, שכן הצליחו לעלות על ממצא במעבדה שיסייע לחולים בחיים האמיתיים.

 

 

Glivecמיד זכה לשבחים רבים כפריצת דרך מג`ורית ע"י מדענים ומומחים בתחום. חלק מהמומחים טוענים כי האישור הגדול ביותר לכך הגיע מהמטופלים. כאשר הנתונים התחילו להצטבר, היה קשה להאמין לממצאים. בבחינת רמת תאי הדם הלבנים מצאו החוקרים כי בחלק מהחולים חלה התנרמלות של ספירות הדם.

 

החוקרים למדו רבות מהניסיון עם התרופה והמדע זכה לתועלת רבה מגישת הטיפול המכוון. הם למדו רבות על פיתוח תרופות חדשות, לא רק כנגד סרטן אלא כנגד מחלות אחרות.

 

Glivecמסייע גם לחולים בחיים האמיתיים עם ממאירויות אחרות. לאור הפעילות המוכחת של Glivecכנגד Tyrosine Kinase, החוקרים בחנו השערה לפיה Glivecעשוי להיות יעיל בגידולי GIST(Gastrointestinal Stromal Tumor), גידול סולידי נדיר. לאחר מחקרים קליניים, ה-FDAאישר את Glivecלטיפול ב-GISTב-1 בפברואר, 2002.

 

כיום, גם לאחר למעלה מארבעה עשורים מהגילוי של התרופה, הסיפור של Glivecעדיין אינו הסתיים. חברת נוברטיס בשילוב עם National Cancer Instituteעורכים מחקרים להערכת מנגנון הפעולה של התרופה ובחינת השפעותיה בטווח הארוך על המטופלים.

 

כיום נערכים מחקרים קליניים לבחון אם Glivecיעיל כנגד ממאירויות אחרות, כולל סרטן מוח וסרקומות של רקמות רכות. מדענים עורכים מחקרים אינטנסיביים לזיהוי חלבונים המביאים להתפתחות ממאירות בגידולים אחרים.

 

המומחים טוענים כי Glivecהינה הוכחה ליעילות טיפול מולקולארי בחולי סרטן, בתנאי שבוחרים נכונה את אתר המטרה. כעת האתגר הוא לזהות את אתרי המטרה הללו.

 

הניסיון עם Glivecלימד רבות את המדענים. רעיון טיפול מכוון לימד רבות את הקהילה המדעית עם שיעור חשוב בפיתוח תרופות חדשות, לא רק בחולי סרטן, אלא גם במחלות אחרות.

 

הידריאה או הידרוקסיאה

 

הידריאה היא תרופה כימותרפית ממשפחת הניאופלסטית ומשתמשים בה במחלות לוקימיה שונות. ב-CML השימוש העיקרי בה הוא בחולים חדשים במטרה להוריד את ספירת הכדוריות הלבנות הגבוהה בעת האיבחון. בדרך כלל משלבים את הטיפול בה עם תרופה נוספת בשם אלופורינול שתפקידה לסלק את עודף החומצה האורית שנוצרת עם פרוק התאים.

הידריאה מגיעה בצורת קפסולות של 500 מג והמינון יכול לנוע בין 500-3000 מג ליום. (כדור אחד עד 6 כדורים ביום), תלוי ברמת הכדוריות הלבנות ובתגובת המטופל.

יש לציין כי התרופה אינה פועלת על התאים עם כרומוזום הפילדלפיה או על הפרוטאין BCR-ABL, כך שאינה יעילה לטיפול במחלה עצמה. עם זאת יש לנו בעמותה חולה ותיקה שטופלה במשך שנים רבות רק בהידריאה והמחלה לא התקדמה ואפילו נצפתה תגובה מולקולארית לטיפול. בכל אופן, מקרה זה הינו חריג ונדיר ולא אופיני לגבי יעילות התרופה לטיפול במחלה עצמה.

אינטרפרון:

אינטרפרון הוא פרוטאין טבעי שמיוצר על ידי תאים של מערכת החיסון כתגובה לנוכחות  וירוסים או תאים של גידול סרטני. האינטרפרון מסייע לתגובה החיסונית בכך שהוא מפעיל תאים שנלחמים במחלות. עד לתחילת שנות ה-2000, כשהגליבק אושר כטיפול קו ראשון ל-CML,  היה האינטרפרון לבדו או בשילוב כימותרפיה מסוג ציטוזר, הטיפול הסטנדרטי לחוליCML. המינון שאליו שאפו להגיע בטיפול היה 9 מיליון יח` ליום שניתן באמצעות הזרקה יומית. בניסויים רבים שנערכו הוכח שהאינטרפרון מאריך את תוחלת החיים לחולים במחלה בממוצע של שנתיים. כ-% 10-15 מהמטופלים באינטרפרון השיגו רמיסיה ציטוגנטית ובניסוי שנערך כ- % 50 מחולים כאלו שהפסיקו טיפול בתרופה נשארו ברמיסיה תקופה ארוכה ללא השנות סימני המחלה.

יש להדגיש כי במינון הגבוה התרופה אינה קלה לשימוש ויש לה תופעות לוואי רבות בינהן: תופעות של הצטננות כמו שפעת, חום, עיפות, כאבי שרירים, סחרחורות ודיכאון. כמו שאמר לנו בזמנו אחד המומחים למחלה בארץ: "אינטרפרון היא תרופה שמוציאה ל-% 70 מהמשתמשים בה את חדוות החיים."

כיום אושר לשימוש סוג חדש של אינטרפרון שנקרא פג, ומאפשר הזרקה פעם בשבוע במקום כל יום והחומר משתחרר לגוף בהדרגתיות. תופעות הלוואי של האינטרפרון פג קלות יותר.

יש כיום במספר מקומות בעולם, כולל בבית החולים שיבא, ניסויים לשלב אינטרפרון פג עם גליבק בחולים שהגיעו לרמיסיה מולקולארית, ולהפסיק את כל התרופות בהמשך בצורה מבוקרת והדרגתית. באש האחרון דיווח דר מהון מצרפת שאצל חולים שטופלו באינטרפרון בשילוב גליבק המחלה חוזרת פחות מאשר אצל חולים שטופלו רק בגליבק.

 

 

דסטיניב או ספריסל

 

דסטיניב או בשמה המסחרי-ספריסל, היא תרופה ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז ומיוצרת על ידי חברת בריסטול מאירס סקויב. התרופה הוכללה לראשונה בסל הבריאות בישראל לשנת 2009. דסטיניב הינה תרופה בצורת כדור והיא מעכבת כפולה של 2 חלבוני טירוזין קינאז- גם ה-BCR-ABL וגם ה-SRC. התרופה הינה ממשפחה המכונה דור שני בתרופות ממוקדות מטרה (כמו הנילוטיניב), ומיועדת לחולים שנכשלו בטיפול בגליבק או כתוצאה מפיתוח עמידות או כתוצאה מאי סבילות.

התרופה נקראת על שם הכימאי שהמציא אותה ששמו ג`גבנדו דאס.

בניסויי מעבדה בראתה התרופה יעילות פוטנציאלית של פי 325 יותר מגליבק. היא אושרה לשימוש על ידי מנהל התרופות האמריקאי  (FDA) בשנת 2006. המינון המומלץ היום של התרופה הוא 100 מג ליום לחולים בשלב הכרוני ו-140 מג ליום לחולים בשלב מואץ או בלסטי.

ניסוים בשלב 1 בתרופה בחולים שנכשלו בטיפול בגליבק, הראו שאחרי 3 שנים % 82 מהחולים נשארו בחיים, ו % 62 עדיין טופלו בתרופה.

ניסויים בשלב 2 בתרופה בראו ש-% 91 השיגו רמיסיה המטולוגית מלאה, % 62 השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (פחות מ-% 35 תאים עם פילדלפיה), ו-% 53 רמיסיה מיטוגנטית מלאה ו- % 47 רמיסיה מולקולארית מלאה. % 88 מהחולים שהשיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית שמרו על רמיסיה זו אחרי שנתיים. % 94 מהחולים היו בחיים אחרי שנתיים.

כיום מתקימים ניסויים בתרופה כטיפול קו ראשון בחולים חדשים שלא טופלו בתרופות אחרות והתוצאות שפורסמו באש האחרון (דצמבר 2008) הראו שהתרופה מאד אפקטיבית בחולים אלו.

תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הינן ירידת ספירות ( נוטרפניה-ירידה של הכדוריות הלבנות וטרומבוציטופניה-ירידה של הטסיות), תפליטים פלורלים (צבירת נוזלים בקרום הריאה), ועוד. ברוב המקרים תופעות הלוואי לא חיבו הפסקת טיפול.

במחקר של צוות ממילנו באיטליה שפורסם באש 2008 נבדקה יעילות התרופה על מוטציות שמתפתחות בטיפול בגליבק, ולהלן התוצאות:

מוטציות עמידות לדסטיניב- אך ורק T315I.

מוטציות בעמידות בינונית: L248V, G250F, E255K, V299Lו- F317L.

מוטציות בעמידות נמוכה: Q252H, E255V, L384M ו-F486S.

מחקר זה יאפשר התאמה אופטימלית של טיפול לחולה ספציפי על פי תוצאות של בדיקת מוטציות.

  

נילוטיניב=טסיגנה

 

נילוטיניב או בשמו המסחרי- טסיגנה, היא תרופה ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז BCR-ABL ומיוצרת כמו הגליבק על ידי חברת נוברטיס. בניסויי מעבדה התרופה הראתה יעילות פוטנציאלית של פי 30 יותר מגליבק. התרופה רשומה ומאושרת בארץ וכלולה בסל התרופות לחולי CML שפיתחו עמידות או אי סבילות לגליבק, החל משנת 2008.

 בשנת 2012 נכללה התרופה בסל התרופות  לחולי  CML שרק אובחנו במחלה כקו טיפול ראשון.

בניסוי שלב 2 בתרופה לחולים שנכשלו בטיפול בגליבק, % 57 השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (MCR) ו-% 41 השיגו רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR). % 84 מהחולים שהשיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (פחות מ-% 65 תאים עם פילדלפיה), שמרו על התגובה לאחר 18 חודשי מעקב ו-% 91 מהחולים היו בחיים אחרי 18 חודשים. המינון המומלץ של התרופה לאחר כישלון או אי-סבילות לגליבק הינו 400 מג פעמיים ביום ויש לשים לב להוראות הנטילה של התרופה: אסור לאכול שעתיים לפני נטילת התרופה ושעה אחרי נטילתה.

בניסוי שלב 3 נבדקה יעלות הטסיגנה בקו טיפול ראשון  לעומת הטיפול המקובל בגליבק בקרב חולים שרק אובחנו במחלת ה CML. לאחר שלוש שנות מעקב טסיגנה הוכיחה יעילות מול גליבק בכל הפרמטרים שנבדקו:CCyR, MMR CMR . הנתון החשוב ביותר הוא העובדה ששיעור ההתקדמות  המחלה לפאזה המואצת או למשבר בלסטי היה נמוך  באופן משמעותי עם טסיגנה– סה"כ 2 מקרים בלבד לעומת 17 מקרים עם גליבק.

תוצאות המחקר מראות סבילות משביעת רצון בתכשיר טסיגנה ללא דווחי בטיחות נוספים במעקב של 36 חודשים.

המינון המומלץ של התרופה כקו טיפול ראשון הינו 300 מ"ג פעמיים ביום ויש לשים לב להוראות הנטילה של התרופה: אסור לאכול שעתיים לפני נטילת התרופה ושעה אחרי נטילתה.

תופעות הלוואי העיקריות הן ירידת ספירות (נוטרפניה-ירידה במספר התאים הלבנים, וטרומבוציט ופניה- ירידה במספר הטסיות), פריחה, שלשולים, כאבי ראש ועליה ברמת סירום הליפאז. מניסיון של חולים בעמותה, היו מספר מקרים של עליית רמת הסוכר בדם אחרי תחילת טיפול בנילוטיניב, ולכן מומלץ לבצע מעקב שוטף אחרי רמת הסוכר.

במחקר שהוצג באש 2008 ונערך על ידי צוות חוקרים מאיטליה בראשות דר קרלו גמבקורטי, לגבי יעילות הנילוטיניב על מוטציות שמתפתחות בטיפול בגליבק, הוצגו הממצאים הבאים:

מוטציות עמידות לחלוטין לנילוטיניב: T315I, E255V.

מוטציות בעמידות חלקית: G250E, E255K, F359V.

מוטציות בעמידות נמוכה: L248V, Q252H, Y253F, E279K, F317L,L384M, H396P ו- H396R.

 באמצעות מידע זה אפשר להתאים את הטיפול לחולה ספציפי על פי תוצאות בדיקת מוטציות.                  

אילו תופעות לוואי מופיעות אצל חולים הנוטלים בגליבק?

רוב תופעות הלוואי הקשורות עם השימוש בגליבק קלות ומשתפרות עם הזמן.  רצוי שכל תופעת לוואי תדווח לרופא המטפל וכמובן שחשוב להתייעץ עם הרופא המטפל לפני כל שימוש בתכשירים הרשומים.

 

בחילות והקאות – כ- 68% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על בחילות כאשר נטלו גליבק.  לעיתים הבחילות לוו בהקאות ו/או כאבים בבטן העליונה.  חברת נוברטיס ורופאים רבים מציעים ליטול את התרופה עם ארוחות ובשתיית הרבה מים.  חלוקת מנת הגליבק ל-2 מנות, שתיהן עם ארוחות יכולה להקל על תופעת לוואי זו.  במידה והבחילות ממשיכות ניתן להקל על התופעה עי שימוש בתרופות נגד בחילה אך הדבר מחייב התייעצות עם הרופא המטפל.

 

הזעה לילית – הזעה לילית דווחה עי מספר חולים.   במקרה של הזעות ליליות יש להתייעץ עם הרופא המטפל.

 

אגירת נוזלים/בצקות –   כ- 68%  מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על נפיחות סביב העיניים ו/או רגליים.  הסיבה לנפיחות זו היא צבירת מים/בצקת.  חולים דווחו שהפחתה בשימוש במלח ו/או אלכוהול מפחית את הנפיחות.  אחרים מוצאו שהרמת הראש והרגלים בשינה משפר את המצב.  ניתן גם להניח שקיות תה על העיניים בכדי להפחית נפיחות.  במידה ונחוצה פעולה אגרסיבית יותר ניתן להיעזר בתרופה מקומית לטיפול בגודש כגון phenylephrine, 0.25%.  במקרים חמורים צבירת הנוזלים מטופל בתרופה משתנת.  תרופות משתנות מפחיתות את כמות הנוזלים בגוף והשימוש בהם ייעשה רק בהתייעצות עם הרופא המטפל.  בצקת חריפה מופיעה אצל 1-5% מהחולים. 

 

שלשולים –  הופעת שלשולים דווחה עי כ- 49% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים.  השלשולים הם בדכ קלים.  שלשולים חזקים יכולים להשפיע על קליטת הגליבק ולהפחית מיעילותו ולכן יש לדווח על כך לרופא המטפל.  במקרים רבים ניתן לטפל בשלשולים עי שימוש בתרופות ללא מרשם כגון אימודיום.

 

פריחה –   כ- 39% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על פריחה בעור.  הפריחה לעיתים מגרדת ומופיעה ככתמים אדומים ויבשים.  הפריחה יכולה גם לדמות לכווית שמש.  בדכ הפריחות הן קלות אך מומלץ לדווח לרופא המטפל על כל פריחה שתופיע.

 

התכווצות שרירים וכאבי עצמות –  כ- 39% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על התכווצות שרירים ו/או כאבי עצמות בשימוש בגליבק.  התכווצות השרירים בדכ מופיע בידיים, רגליים, שוקיים וירכייםולעיתים במאמץ מוגבר   או בלילה.         20-40% דווחו על כאבי עצמות, בדכ בחודש הראשון של השימוש בגליבק. 

 

 עייפות – עייפות דווחה אצל 33% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים ויתכן שהיא                   קשורה לאנמיה (המוגלובין נמוך).

כאבי ראש – תופעת כאבי ראש דווחה עי 28% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים.  אייבופרופין יכול לסייע בהקלת כאבי הראש.

 

הפרעות בעיכול  – כ- 19% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על הפרעות בעיכול בשימוש בגליבק.

 

הרעלת כבד – הרעלת כבד אינה שכיחה (1.1% – 3.5%) בחולים המטופלים בגליבק, אך הינה אחת הסיבות העיקריות להפסקת השימוש בתרופה.  בדכ הרעלת כבד תופיע בחודשים הראשונים לטיפול אך יכולה להופיע בשלבים מאוחרים יותר.

 

ספירות נמוכות – לחלק מחולים ספירות דם נמוכות הנגרמות עי דיכוי היכולת של מח העצם לייצר מספר מספק של תאי דם.

 

דם בשתן

למרות שתופעת לוואי זו אינה רשומה עי חברת נוברטיס (מייצרת הגליבק) מספר חולים דווחו על כמות קטנה של דם בשתן.

 

עלייה במשקל – חלק מהחולים דווחו על עלייה במשקל שככל הנראה נגרמת מצבירת נוזלים.

 

שינויים בפיגמנטציית עור – מספר חולים דווחו על איבוד פיגמנטציה בעור.  הסיבה לכך כנראה נעוצה בכך שגליבק מדכא אנזים הנקראKIT  הפועל על פיגמנטציית העור.  (מעניין שחולים אחרים דווחו על הגברת הפיגמנטציה בעור ובשיער).

 

דימום בעיניים – חולים דווחו על עיניים אדומות או דימום תוך עייני. חשוב לדווח לרופא המטפל על תופעה זו למרות שבדכ תופעה זו לא נחשבת מסוכנת.

 

תחושת ערפול – מספר רב של חולים מדווחים על תחושת ערפול בשימוש בגליבק, במיוחד בבקרים.   חלק מהחולים מדווחים שפעילות גופנית עוזרת להקלת תופעה זו.

 

דיכאון – יש חולים המדווחים על תחושה ירודה ודיכאון בטיפול בגליבק. 

 

 

האם צבירת נוזלים היא בעיה רצינית?

צבירת נוזלים כללית היא בעיה רצינית שיכולה להוביל לסכנת חיים. התופעה נדירה, ומדווחת בפחות מ- 1% מחולים בשלב הכרוני אך ב- 3% מחולים במשבר הבלסט.

לצבירת נוזלים כללית מספר צורות:  צבירת נוזלים בריאות, צבירת נוזלים בחלל סביב הלב, צבירת נוזלים חריגה בבטן, צבירת נוזלים כללית וצבירת נוזלים עודפת ונפיחות במוח.  הסימפטום השכיח לצבירת נוזלים בריאות הינו קוצר נשימה.  הסימפטום השכיח  לצבירת נוזלים בבטן הינו בטן נפוחה והסימפטום השכיח לצבירת נוזלים במוח הינו כאבי ראש.

 

 

מי נמצא בקבוצת הסיכון לצבירת נוזלים?

נשים מעל גיל 65 עם היסטוריה של בעיות לב או כליות נמצאות בקבוצת הסיכון להופעת תופעת לוואי זו, אך אנשים מבוגרים וכל חולה עם היסטוריה של בעיות לב ו/או כליות חייב להיות בפיקוח צמוד לגבי נפיחות ו/או עליית משקל מהירה.  במקרים אלו יתכן ויתחיל טיפול בתרופות משתנות או במקרים מסוימים תופחת הכמות או יופסק הטיפול בגליבק.

 

האם פריחה בעור הינה שכיחה בטיפול בגליבק?

כ- 39% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על פריחות בעור.  הפריחה לעיתים מגרדת ומופיעה ככתמים אדומים ויבשים. הפריחה יכולה גם לדמות לכווית שמש.  בדכ הפריחות המדווחות הן קלות אך רצוי לדווח לרופא המטפל על כל פריחה.  לעיתים הפריחות מטופלות על ידי תחליב ללא מרשם כגון AVEENO או קמח שיבולת שועל.  לעיתים נחוץ טיפול אגרסיבי יותר בצורת אנטיהיסטמין או קורטיקוסטרואיד מקומי.  אם הפריחה חמורה ולא מגיבה לטיפול תיתכן הפחתת המינון או הפסקה זמנית בטיפול בגליבק.  במקרים מסוימים מטפלים בסטרואידים (כמו פרדניזון) ולאחר שחל שיפור בפריחה חוזרים לטיפול בגליבק.

 

מה לגבי התכווצות שרירים בחולים המשתמשים בגליבק?

כ- 39% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים דיווחו על התכווצות שרירים ו/או כאבי עצמות בשימוש בגליבק.  התכווצות השרירים בדכ מופיעה בידיים, רגליים, שוקיים וירכיים ולעיתים מוגברת במאמץ או בלילה.  מספר רב של חולים מדווחים על הקלה בתופעה זו על ידי שימוש בתוספי סידן.  חשוב ליטול את הסידן לפחות שעתיים לפני או שעתיים אחרי נטילת הגליבק מאחר והסידן יכול לחסום את ספיגת הגליבק ולהפחית מיעילותו אם הוא נלקח בצמידות.   לעיתים פעילות גופנית ותרגילי מתיחה מקלים על המצב.  חולים מסוימים דווחו ששתיית מי טוניק עם כינין או השימוש בכינין סולפייט (תרופת מרשם) מקל על התופעה.

 

מה עם כאב בעצמות הנגרם על ידי השימוש בגליבק?

20-40% מהחולים דווחו על כאבי עצמות,  בדכ בחודש הראשון של השימוש בגליבק.  הועלתה השערה שכאב העצמות נגרם על ידי חיסול תאי הלויקמיה במח העצם ומשתפר כאשר מח העצם מבריא.  לעיתים פעילות גופנית ומתיחת שרירים מקלות את המצב.  חולים מסוימים משתמשים במשככי כאבים (אייבופרופין) להקל על אי הנוחות.   טילנול, או פארצטמול אינו מומלץ לחולים הנוטלים גליבק מאחר והתרופה עוברת מטבוליזם בכבד כמו הגליבק והשילוב יכול להכביד על הכבד.  חולים שאינם יכולים ליטול אייבופרופין עקב טסיות נמוכות יכולים לנסות אסאטמינופן (רק בהשגחת הרופא המטפל) או משכיחי כאבים נרקוטיים. 

 

האם תופעות עייפות שכיחה אצל חולים הנוטלים גליבק?

עייפות דווחה עי 28% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים ויתכן שחלקם קשורים לאנמיה הנגרמת עי השימוש בגליבק.  במקרים אלו העייפות תטופל עי טיפול באנמיה.  במקרים אחרים העייפות היא תלונה כללית.  מספר חולים דווחו שהגברת הפעילות הגופנית שיפרה את תחושת העייפות.  חולים אחרים זקוקים ליותר מנוחה ושינה.

 

 

האם כאב ראש שכיח בחולים הנוטלים גליבק?

כאבי ראש דווחו עי 33% מהחולים שהשתתפו בניסויים הקליניים. אייבופרופין יכול להקל על תופעת כאב הראש.  כדאי גם לנסות להפחית מתח ולהגביר פעילות גופנית.  כאב ראש מתמשך או חזק במיוחד ידווח מיד לרופא המטפל.

  

ומה לגבי הרעלת כבד?

למרות שהרעלת כבד יחסית נדירה בחולים הנוטלים גליבק (1.1% – 3.5%) תופעה זו נמצאת במקום השני  בחשיבות לסיבות להפסקה קבועה בגליבק.  בדכ הרעלת כבד תופיע בחודשים הראשונים בטיפול בגליבק אך יכולה גם להופיע לאחר תקופה ארוכה בהרבה.

לכן חשוב מאד לבצע בדיקות תפקוד כבד בצורה מסודרת.  יש המציעים לבצע בדיקת תפקוד כבד עם תחילת הטיפול בגליבק,  כל שבועיים בחודש הראשון לטיפול וכל חודש לאחר מכן.  העלאה מוגברת בערכי תפקוד כבד יכולה להצביע על ההפסקה זמנית או הסופית בשימוש בגליבק.  חשוב להימנע משימוש באלכוהול ואסאטמינופן (טילנול) כאשר נוטלים גליבק מאחר והם מועברים דרך הכבד ומגבירים את הסיכון לפתח הרעלת כבד.

 

מה עם ספירות דם נמוכות בשימוש בגליבק?

לחלק מהחולים תופעה של ספירות דם נמוכות עם נטילת גליבק עקב דיכוי מח עצם (Myelosuppression) – אי יכולת מח העצם ליצור כמות מספקת של תאים. לכן על המשתמשים בגליבק לעקוב בקפידה על ספירות הדם.  רצוי לערוך ספירות דם שבועיות לחולים בשלב הכרוני של המחלה במהלך החודש הראשון של השימוש בתרופה.  אם מספר הטסיות עומד מעל 100,000 וספירת הנויטרופיל המוחלטת עומדת מעל 1500, ניתן להפחית את הבדיקות לאחת לשבועיים עד השבוע ה-12 לשימוש בתרופה.  לאחר מכן, אם הספירות יציבות, המעקב יכול להיות אחת לחודש או יותר על פי המצב.  חולים בשלב מואץ או בלסטי צריכים לערוך ספירות דם לעיתים תכופות יותר.  דיכוי מח העצם שכיח יותר בחולים בשלבים המתקדמים של המחלה אך יכול גם להופיע  בחולים בשלב הכרוני.  דיכוי מח העצם מאופיין על ידי טסיות נמוכות (טרומבוציטופניה), ספירות נויטרופיל מוחלטות נמוכות (נוטרפניה( ו/או ספירות תאי דם אדומות נמוכות (אנמיה), הנמדדות בדכ עי ירידה ברמת ההמוגלובין.  ירידה קלה בספירות לא בהכרח מחייבת התערבות והספירות חוזרות לעצמן בהמשך.  במקרים קיצוניים, בהתאם לסוג וחריפות הדיכוי והשלב בו נמצא החולה, הרופא עשוי להמליץ על שימוש בגורמי צמיחה כדוגמאת נופוגן  (עבור נוטרפניה),נומגה  (עבור טרומבוציטופניה )           ו-פרוקריט  או אראנספ  (עבור אנמיה). הרופא עשוי גם להפסיק את הטיפול בגליבק לפרק זמן או במקרים מסוימים לתת עירויים.

 

האם מופיעות הזעות ליליות בשימוש בגליבק?

הזעות ליליות דווחו על ידי חולים הנוטלים גליבק.  חולים רבים מוטרדים ורואים בתופעה הרעה במצב  הCML –.  במצב בו הבדיקות הציטוגניות וספירות הדם יציבות אין סיבה להיבהל.  בכל מקרה רצוי לדווח על ההזעות לרופא המטפל.  כמו כן, על מנת להקל על התופעה ניתן לישון בפיג`מה קלה יותר ולדאוג  שיהיה קריר בחדר השינה.

 

 

 

האם דווח על דם בשתן כתופעה משימוש בגליבק?

למרות שחברת נוברטיס לא רשמה את תופעה זו ברשימת תופעות הלוואי לגליבק, מספר חולים דווחו על כמות קטנה של דם בשתן.  בדכ תופעה זו מתגלה בבדיקות מעבדה ובמקרים קלים אינה מדאיגה.  רצוי לדווח לרופא המטפל על תופעה זו, במיוחד אם שמים לב בזמן מתן השתן.

 

האם מעלים במשקל בשימוש בגליבק?

עלייה משמעותית במשקל מופיעה יותר בחולים שהשתמשו באינטרפרון קודם לשימוש בגליבק ומוסברת בהגברת התיאבון לאחר ההפסקה באינטרפרון.  בנוסף, עליה במשקל דווחה עי חולים המשתמשים בגליבק ויתכן ונגרמת מצבירת נוזלים. עליה משמעותית במשקל הנקשרת עם צבירת נוזלים מחייבת דווח לרופא המטפל.  כל עליה במשקל מחייבות השגחה וניהול עי דיאטה ופעילות גופנית.

 

מה עם שינוי צבע העור בשימוש בגליבק?

מספר חולים דווחו על איבוד צבע בעור.  הסיבה נעוצה בכך שהגליבק מדכא אנזים הקרוי KIT  המתבטא בתאי העור.  מעניין שישנם גם חולים שדווחו על צבע עור וצבע שיער כהים יותר.

 

האם דווח על דיכאון בחולים הנוטלים גליבק?

מספר מטופלים בגליבק דווחו על תחושות דיכאון.  הדיכאון יכול להגרם כתוצאה מאבחנת מחלת ה – CML או כתופעת לוואי ישירה של גליבק. דיכאון חמור הינו בעיה רצינית המחייבת טיפול כראוי.  הוא ניתן לשפור עי פעילות גופנית, מדיטציה, טרפיה ובמקרים מסוימים באמצעות טיפול תרופתי.  טיפול תרופתי חייב להינתן בתאום עם הרופא המטפל ומחייב זהירות לגבי איזה תרופה ליטול יחד עם גליבק.

 

האם דווחו מקרים של חשיבה מעורפלת בתוצאה מנטילת גליבק?

מספר רב של מטופלים דווחו על חשיבה מעורפלת כאשר נטלו גליבק, בייחוד בבקרים.  חלק דווחו שפעילות גופנית משפרת את הבעיה. במידה והחשיבה המעורפלת מלווה בעייפות וסימפטומים של דיכאון, טיפול בתרופות נגד דיכאון עשויות לסייע.   חשוב מאד להיוועץ עם הרופא המטפל לפני תחילת טיפול תרופתי.

 

האם דימום בעיניים שכיח בטיפול עם גליבק?

 

מספר מטופלים דווחו על עיניים אדומות או דימום מורגש בעיניים.  חשוב לדווח על תופעה זו לרופא המטפל, אך היא אינה נחשבת למסוכנת.

 

 

 

ההיסטוריה של גליבק (Glivec)

 

הסיפור של גליבק (אימטיניב) מקורו מתחיל עם זיהוי מוטציה גנטית בחולי CML (לוקמיה מיאלואידית כרונית) ב1960. גילוי אשר למעשה נתן את ירית הפתיחה להבנת המחלה, ובעתיד להבנת אתר המטרה אשר אליו התרופה עשויה להיות מיועדת. התגלית הגנטית המרעישה היתה למעשה חוסר בחלק מהדנא של כרומוזום 22. שוני זה נודע במהרה ככרומוזום פילדלפיה (Ph), וזוהה בכ- 95% מחולי CML. זוהי הפעם הראשונה למעשה בהיסטוריה של עולם הרפואה שהתגלתה אנומליה גנטית שגורמת לסוג מסוים של סרטן. גילוי הקשר בין כרומוזום פילדלפיה ל- CML נתן את האות לפתיחת מרוץ המחקר של גורמים גנטיים למחלת הסרטן.

 

מעל לעשור לאחר מכן, נעשתה ההתקדמות המשמעותית הבאה בהבנה של CML באמצעות עבודתה של דר ג`נט רואלי וחוקרים נוספים מאוניברסיטת שיקגו. הם הבינו שמקטע הדנא החסר בכרומוזום 22 (ומאפיין את מחלת ה- CML) עבר לכרומוזום 9 – תופעה שנקראת טרנסלוקציה. ההכרה בתופעה זו סללה את הדרך לחוקרים רבים, שהצליחו מאז למצוא קשר בין עשרות טרנסלוקציות לבין סוגים שונים של סרטן. (בשנת 1998, נובל ורואלי קיבלו את פרס המחקר המדעי עש אלברט לסקר, שנקרא לעתים פרס הנובל האמריקאי, עבור עבודתם בתחום ה- CML).

 

בהמשך שנות ה- 70 חלה צמיחה והתקדמות במחקר הגנטי של מחלת הסרטן, אולם רק בשנות ה- 80 זיהו שני חוקרים מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, פרופ` דיוויד בולטימור ודר אוון נ. ויט, את הגורם העיקרי ל-CML. כרומוזום פילדלפיה מייצר אנזים שמשחק תפקיד מרכזי בגדילה ובחלוקה בלתי תקינה של תאים. האנזים, חלבון איחוי (Bcr-Abl) שמגביר את הפעילות של טירוזין קינאז, גורם לשינוי בפקודות הגנטיות הרגילות של התא. האנזים הבלתי תקין שולח סיגנלים דרך מספר מסלולים בתא, סיגנלים בעלי מאפינים אונוגניים (סרטניים) אשר מובילים לייצור עודף של תאי דם לבנים בגוף. התוצאה היא שממק דם באדם בריא מכיל 4,000-10,000 תאי דם לבנים בעוד שדם מחולה CMLמכיל כמות גדולה פי 10-25. מחלת ה-CML מתאפיינת בעליה מאסיבית במספר תאי הדם הלבנים.

 

התגלית המהפכנית שאנזים בודד אחראי למעשה למחלה הציבה הזדמנות נדירה בפני החוקרים הרפואיים. בניגוד למאמצים שנעשו בעבר, המטרה הגנטית היתה ברורה, וניתן היה לפתח בצורה רציונאלית תרופה שתוכל לחסום את הנזים Bcr-Abl. החיפוש אחר מעכבי Bcr-Abl החל במהרה, בתחילת 1990, עי חוקרים של חברת נוברטיס (Ciba-Geigy דאז).

 

לאחר שנתיים של ניסויים שקדניים, הצוות הפך לבסוף את התרכובת המקורית – מעכב חלש ולא ספציפי – למעכב Bcr-Abl חזק וספציפי. התרופה חסמה ביעילות את האנזים שגורם לפרוליפרציה של תאי דם לבנים בחולי CML. עבודתם החלוצית הובילה ליצירת משפחה של תרכובות בעלות פעילות אופטימלית נגד Bcr-Abl וקינאזות אחרות. בעקבות הישג כביר זה הוגשה בשנת 1993 ו- 1995 בקשה לפטנט בסיסי עבור משפחת מעכבים זו.

 

על סמך ההישג הניסיוני נוברטיס נכנסה בשנת 1994 לשיתוף פעולה עם דר ברייאן דרוקר, המטואונקולוג בעל עניין בטירוזין קינאזות ו- CML. העבודה המשותפת סקרה את פעילות התרכובת במודלים תאיים שלCML. נמצא שהתרכובת שלימים תיקרא גליבק, הראתה פעילות סלקטיבית נגד החלבון Bcr-Abl מחוץ לגוף (in vitro), ודיכאה את הפרוליפרציה של תאים המבטאים Bcr-Abl, הן מחוץ לגוף והן בתוך הגוף. חשוב לא פחות: התרכובת לא הראתה פעילות משמעותית נגד תאים נורמליים, ובכך נבדלה מיד משאר הטיפולים המסורתיים לסרטן. הממצאים אושרו לאחר מכן על ידי חוקרים אחרים.

 

גליבק (אימטיניב), בן למשפחה חדשה של תרופות אנטי-סרטניות בשם מעכבי העברת סיגנלים, יצרה מהפכה בטיפול ב- CML (לוקמיה מיאלואידית כרונית) ו- GIST (gastrointestinal )- גידול סרטני במערכת העיכול. הוכח כי גליבק מסוגל לפעול ככלי מולקולרי מדויק ובעל פעילות ויעילות מתועדת נגד שני המצבים. גליבק, שהסבילות שלו טובה יותר בהשוואה לכימותרפיה הסטנדרטית, עוצרת את התקדמות הסרטן עי חסימה של טירוזין קינאזות בלתי תקינות אשר מווסתות את מסלולי הפרוליפרציה.

 

מנגנון הפעולה

 

 

חלוקת תאים לא מבוקרת והארכה של חיי התא הם סימן למחלה ממאירה, ומאפיינים את התאים שנמצאים בחולי CML. CML מאופיינת בפגם הכרומוזומלי בו מתרחשת טרנסלוקציה של הגנים Bcr ו- Abl בין כרומוזומים 22 ו- 9, בהתאמה. גן האיחוי Bcr/Abl מקודד לחלבון שהינו טירוזין קינאז שהינו פעיל תמידית, אשר מעורר את המאפיין של CML – פרוליפרציה לא מבוקרת של תאי דם. בתהליך זה מעורבת מולקולת הATP (מולקולת עתירת אנרגיה) שנקשרת לאתר במולקולת הטירוזין קינז (של ה Bcr/Abl) ומניעה את תהליך העברת הסיגנלים הבלתי פוסק לעבר ריבוי של התאים.

 

מנגנון הפעולה של גליבק הינו למעשה קישור לאתר שאליו אמורה להקשר מולקולת ה ATP ובאמצעות חסימה זו מונעת את כל שרשרת העברת התשדורות לגרעין שגורמות להתרבות התאים. גליבק בוררת ונקשרת בצורה סלקטיבית לכיס הקישור של Bcr/Abl (הטירוזין קינז) ל-ATP. באמצעות היקשרות לאתר פעיל זה, גליבק מפסיקה את המשך שרשרת העברת הסיגנלים וגורמת להפסקת הפרוליפרציה ולאפופטוזיס (מות התא).

במחקר המרכזי (IRIS STUDY)   שהשווה את הטיפול בגליבק לטיפול הסטנדרטי שהיה נהוג באינטרפרון, הוכיחה התרופה עליונות ברורה ומרחיקת לכת מבחינת יעילותה על פני הטיפול באינטרפרון בכל המדדים (מבחינת תגובה המטולוגית, ציטוגנטית ומולקולרית). על פי מחקר זה למעשה נקבע גליבק כטיפול הסטנדרטי בחולי CML (מחקר זה פורסם בירחון היוקרתי NEJM).

 

במחקרים הקליניים השונים פרופיל הבטיחות של התרופה היה טוב. מרבית התופעות היו קלות עד בינוניות בחומרתן, ומתוכן נדרשה הפסקה של הטיפול עקב תופעת לא רצויות רק ב- 1% מהמטופלים בשלב הכרוני, 2% בשלב המואץ, ו- 5% במשבר בלאסטי. בניגוד לטיפולים אחרים ל- CML, פרופיל הבטיחות של חולים מבוגרים מ- 65 היה זהה לפרופיל של חולים צעירים יותר, להוציא שכיחות גבוהה יותר של בצקת שטחית קלה עד בינונית (אך לא חמורה). היעילות של גליבק הייתה דומה בכל קבוצות הגיל שנחקרו.

 

התופעות הלא רצויות הנפוצות ביותר שדווחו לאחר מתן התרופה היו בחילות קלות, הקאות, שלשול, מיאלגיה והתכווצויות שרירים, שהיו קלים לטיפול. בצקת שטחית הייתה ממצא נפוץ בכל המחקרים, אולם הופיעה לעתים רחוקות בלבד בצורתה החמורה, וניתנה לטיפול בתרופות משתנות או באמצעים תומכים אחרים. מנגנון הבצקת נותר לא ידוע, אולם ייתכן שהוא קשור לתופעה חמורה יותר מסוג הצטברות נוזלים שדווחה ב- 1-2% מהחולים וכללה תפליט צדרי, מיימת, בצקת בריאות ועליה מהירה במשקל. ציטופניה שהינו ירידה בספירת הדם הלבנה, ממצא חוזר בכל המחקרים, הייתה שכיחה יותר במחלה מתקדמת ובמינונים ≥ 750 מג ליום.

נולדתי בישראל בשנת 1951, וגדלתי בעכו ונתניה. אני נשוי באושר לסיגלית ואב ל-4 ילדים מקסימים: רועי, מיכל, יונתן וצבי.

תמיד הייתי גדול מימדים ושמן. בשנת 1999 הצלחתי לרזות כ-20 קג , הרגשתי מצוין והחלטתי לקבל אישור רשמי שאני בריא, ובחודש מרץ 2000 הלכתי לעשות סקר מנהלים בבית חולים תל השומר. וכאן התחיל סיפור המחלה.

בבדיקות הדם התגלו לוקוציטים ברמה של 19000 ובבדיקת מח עצם שנעשתה אובחנתי סופית כחולה סרטן הדם מסוג cml. . כולכם מכירים את ההרגשה של מכת פטיש 5 קג בראש וההלם הראשוני שנופל עליך. כדי להתאושש, ומכיוון שאני טיפוס שתמיד אוהב להחזיק את המושכות ביד, התישבתי יומיים על המחשב וסרקתי את כל האתרים הקשורים למחלה. כשהגעתי אחרי יומיים לשיחה עם יזהר ארדן בתל השומר, כבר היה לי מושג כללי ואפילו קראתי מספר מילים על תרופה חדשה ניסיונית בשם sti-571 בחול. לאחר מספר התיעצויות עם פרופ ראו מרמבם, פרופ בן יהודה מהדסה ודר בולוויק מלניאדו החלטתי שאני לא מתחיל את הטיפול הקונבציונלי המקובל- אינטרפרון אלא עושה את כל המאמצים הדרושים להגיע לטיפול בתרופה החדשה. להחלטה זו תרמה בעיקר שיחת טלפון אנונימית שקיבלתי מאשה שקראה את התלבטויותי באתר באינטרנט, והתקשרה אלי בעילום שם וסיפרה לי על בעלה שחולה ב-cml ומטופל במסגרת ניסוי בתרופה החדשה אצל דר דרוקר בפורטלנד ארהב, ללא שום תופעות לואי ועם תגובות מצוינות והיא עודדה אותי לעשות הכל להצטרף לניסוי בחול. מכיוון שלא היה באותו זמן ניסוי פתוח לחולים חדשים התחלתי לקחת הידראה וחיכיתי במתח וציפיה. בחודש יוני הודיעו לי גם דר דרוקר וגם דר טלפז שהם יפתחו ניסוי באוגוסט והכנתי את עצמי לנסיעה ארוכה לארהב. ואז בתחילת יולי קראתי באינטרנט דיווח מחולה הולנדי שהוא התחיל את הניסוי במנהיים גרמניה. קבלתי ממנו את הפרטים, (ולאחר מכן הפכנו להיות חברים מאד קרובים), ולאחר שיחת טלפון עם דר הוכהאוס הצטרפתי מידית לניסוי ה-iris 106  המפורסם שכלל 1106 חולים שחציים הוגרלו לטיפול באינטרפרון וחציים השני לגליבק. אני נפלתי לצערי על האינטרפרון והזרקתי לעצמי כל יום 9 מיליון יחידות. תופעות הלואי היו קשות וכללו חרדות ופחדים פסיכולוגים. בנוסף לא היתה כל תגובה ציטוגנטית ונשארתי 100 % פילדלפיה. לאחר מאבק הסכימו להעביר אותי בפברואר 2001 לגליבק. זה היה יום מאד מאושר בשבילי וטסתי עם סיגי לגרמניה למספר שעות רק להביא את התרופה. ברצוני להדגיש כי הניסוי הצריך בתחילה נסיעה לגרמניה כל 6-8 שבועות לביצוע בדיקות ולאחר מכן כל 3 חודשים ובהמשך ועד היום אחת ל-6 חודשים.

הגבתי לטיפול בגליבק בצורה מדהימה. תוך 6 חודשים הבדיקה הציטוגנטית הראתה % 0 פילדלפיה ולאחר 9 חודשים הפכתי לחולה הראשון אצל הוכהאוס  שהראה pcr  שלילי. לא היו לי כמעט שום תופעות לואי ולמעשה אני לוקח מאז ועד היום 400 מג גליבק ליום ומתפקד % 100 ! בגלל התגובה המולקולרית הטובה שלי עשיתי יחד עם הרופא בגרמניה ניסוי פרטי להפסקה מדורגת ומבוקרת של התרופה. לאחר ההפסקה השניה חזרו סימני המחלה והתברר לי סופית שנכון להיום הגליבק אינו מרפא אלא מונע את התפתחות המחלה.

בתחילת 2001, יחד עם דורותי מנתניה גם, החלטנו להקים קבוצת תמיכה עצמית לחולי cml  בישראל. המפגש הראשון היה עם 7 חולים באפריל 2001 עם פרופ בן יהודה. לאט לאט גדלה הקבוצה והפכנו לעמותה רשומה עם אתר אינטרנט ופעילות חודשית קבועה ועם כ-300 חברים וחברות. אני תורם רבות לפעילות העמותה ומרגיש שאני מקבל אפילו יותר חזרה. כל חולה חדש/ה שמצטרף ואני יושב אתם ומרגיע ומעביר מידע, נותן לי יותר עידוד ותקוה לעתיד.

שמי ענת ביטון וכמה מכם מכירים אותי.

היום אני בת 31, עובדת במשרה מלאה בחברת היי-טק ומנהלת אורח חיים בריא לחלוטין. מה שלרוב האנשים הרגילים  נראה רגיל ונורמאלי, אני השגתי בעמל רב ובעבודה קשה.

בגיל 27, אחרי שנת נישואים אובחנתי כחולת CML במצב כרוני, שלימים הסתבר שהיה כרוני "מתקדם". הרופאים הציעו לי מייד וללא היסוס השתלת מח עצם מתורם זר כפתרון לבעיה, במקביל למתן הידראה. לאחר בדיקת מח עצם שנייה, התגלה כי ההידראה אינה עושה מספיק ולכן אני צריכה לקבל גליבק.

בשנת 2002 גליבק ניתן רק בהתוויות של אקסלרציה במחלה, ומכיוון שעדיין לא הייתי במצב זה, לא אושרה לי התרופה. ניסינו בעלי ואני להלחם במערכת אבל "ובינתיים" קיבלתי אינטרפרון. אחרי כשבוע זריקות, החמירה המחלה ועלתה לשלב הבא. שלב המשבר הבלסטי. עכשיו שכבר עמדתי בקריטריונים אושרה לי התרופה.

בזמן שלקחתי את התרופה ועברו כ – 8 חודשי מחלה, סוף סוף נמצא תורם או יותר נכון תורמת מתאימה ב 100%.

פרופ` נפרסטק מאיכלוב  החליטה להכניס אותי קודם כל לטיפול מקדים כדי להוריד את אחוזי הבלסטים, ואח"כ לבצע את ההשתלה.

ב 20/2/2003 קיבלתי את תרומת מח העצם המיוחלת והתחלתי בתהליך השיקום האיטי, שכלל עייפות ותופעות של מחלת השתל נגד המקבל ((Chronic GVHD.

היום, אני בקשר טוב עם התורמת שהיא בת 26, תושבת ניו-יורק, ציונית נלהבת, הייתי אצלה והיא אצלי מספר פעמים. בפעם האחרונה היא באה בינואר השנה וחגגנו את יום הולדתי ביחד.

במכתב זה, אני רוצה להודות לגיורא ולכל חברי הקבוצה על התמיכה שקיבלתי ולאחל לכולם בריאות והכי חשוב, תהיו חזקים ואופטימיים.

ענת.

תוספת לסיפור על ידי גיורא

אני מכיר את ענת וקובי בעלה כארבע שנים, תקופה קצרה לאחר שאובחנה. אני זוכר את הפגישה הראשונה שלהם עם סיגי אשתי ואיתי בביתנו בנתניה. כולנו גרים בעיר זו. ענת היתה בחורה צעירונת מקסימה ואנרגטית שעדיין לא הבינה מול איזו סכנה היא עומדת. היא עברה באומץ רב מסלול קשה מאד ובעזרת קובי והאופי הגינגי שלה הצליחה לגבור על המחלה. אני מאחל לה מכל הלב הרבה שנות בריאות ואושר.

קצת פיקנטריה: אני בקשר עם הרבה חולי cml מכל העולם באמצעות אתרים וקבוצות דיון. אחת מהאנשים שאני בקשר טוב איתם הם משפ קרמר מניו יורק. הבעל גף הוא חולה cml ואשתו קטי אחראית על מאגר תרומות מיח עצם. יום אחד אני מקבל מייל מקטי והיא מספרת לי על תורמת יהודיה מניו יורק שתרמה מיח עצם לחולה צעירה בארץ ששמה ענת והיא מאד רוצה לדעת מה שלום ענת ואיך ההשתלה הצליחה , אבל יש להתרמות חוקים ובית החולים אינו יכול למסור פרטים לפני שעוברת שנה או שנתיים. באותו רגע ממש, ענת היתה בביתנו באמצע שיעור לימוד שזירת פרחים שהעבירה אשתי. האמת שעברה בי צמרמורת כשקראתי את המייל, קראתי לענת וביחד ענינו לקטי ההמומה גם כן שענת נמצאת אצלי ושהיא מרגישה טוב ומודה מקרב לב לתורמת. וההמשך כבר ידוע וסופר…

רשימת מרכזים רפואיים ורופאים המתמחים בטיפול בחולי cml

 

שאלות נפוצות

1. 1.מהי מחלת ה-CML?

CML או בשמה המלא לוקמיה מיאלואידית כרונית, הינה סוג של סרטן דם. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1865 והיתה הלוקמיה הראשונה שתוארה. המחלה נושאת אופי של מחלה כרונית, לעומת הלוקמיות החריפות. המחלה מתאפיינת בסוג של הפרעה גנטית מולקולרית עם קיום כרומוזום פילדלפיה הנושא את הגן BCR-ABL שהם ייחודיים למחלה. למרות שקיימת הפרעה גנטית, המחלה איננה תורשתית. שכיחותה הינה 1:100,000 תושבים ובארץ יש כ-70 מקרים חדשים לשנה.
במשך שנים המחלה הייתה קשה לטיפול וכרוכה בתמותה ובתחלואה משמעותיים. מאז ראשית המילניום הנוכחי חלה מהפכה בגישה ובטיפול במחלה עם ההכנסה לשימוש של תרופות ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז (tyrosine kinase inhibitors).יש עוד תרופות רבות הנמצאות בניסויים קליניים ובעתיד תשמשנה ככל הנראה לטיפול במחלה כקו טיפול ראשון, שני או שלישי.

1. 2.מהו הממצא הגופני האופייני למחלת ה-CML בזמן האבחון?
2. הממצא הגופני העיקרי האופייני ל-CML הינו הגדלת הטחול. הטחול המוגדל יכול לגרום להרגשת אי נוחות וכאבים בצד שמאל של הבטן, וניתן לאבחנו במישוש על ידי רופא.
3. 3.מהם הממצאים האופיניים בספירת הדם במחלת ה-CML?
4. הממצאים העיקריים האופיניים בספירת הדם ב-CML הינם לויקוציטוזיס (עלייה בספירת הכדוריות הלבנות) עם שינויים בתת אוכלוסיות של כדוריות הדם הלבנות כמו עלייה בנויטורופילים, במונוציטים, באאוזינופילים ובבזופילים שהם תת-סוגים של הכדוריות הלבנות. בנוסף, יתכנו שינויים נוספים כמו ירידה בהמוגלובין או עלייה או ירידה במספר טסיות הדם (תרומבוציטים).
5. 4.מהי ההסתמנות הקלינית האופיינית בחולה שמתייצג עם CML?
6. כמחצית החולים הם א-תסמיניים ומדובר בגילוי אקראי בבדיקת דם שגרתית. בחולים תסמיניים, התסמינים כוללים – עייפות, תחושת מלאות בבטן בשל הגדלת הטחול וירידה במשקל.
8. 5.מהו המהלך הקליני הטבעי (natural course) של מחלת ה-CML ללא טיפול?
9. המהלך מתחלק ל-2 שלבים עיקריים כאשר השלב השני יכול להתחלק אף הוא לשניים:

• א.      שלב כרוני – שלב שהוא איטי, לרוב ללא סיבוכים ויכול להמשך בין 5-6 שנים ללא טיפול.
• ב.      שלב מתקדם – בו המחלה עוברת האצה עד לשלב של לוקמיה חריפה. שלב זה נחלק גם הוא לשניים:

1. שלב מואץ – שבו מופיעים סימנים שהמחלה איננה נשלטת כבעבר כמו הגדלה משמעותית של הטחול, עלייה בספירת הדם למרות טיפול, תסמינים סיסטמיים כמו חום והפרעות גנטיות/ כרומוזומליות חדשות.
   שלב זה יכול להימשך בין 6-9 חודשים ללא טיפול.
2. שלב בלסטי – התמרה ללוקמיה חריפה אלימה ביותר. שלב זה יכול להימשך3 -6 חודשים ללא טיפול.
3. חשוב לציין כי כשליש מן החולים יעברו לשלב הבלסטי גם ללא מעבר דרך השלב המואץ וכי הטיפול בשלבים המתקדמים מצריך בד"כ השתלת מח עצם מתורם בן משפחה או תורם זר.
4. 6.כיצד מתבצע האבחון של CML?

5. האבחון נעשה ע"י בדיקת ספירת הדם, בדיקת דם לאיתור הגן האופייני BCR-ABL בשיטת PCR ו/או בשיטתFISH ובדיקת מח עצם לאיתור כרומוזום פילדלפיה.

6. 7.מהו כרומוזום פילדלפיה?
7. באופן רגיל לכולנו יש 23 זוגות של כרומוזומים בכל תאי הגוף, כולל בתאי מח העצם. בחולים עם CML מסיבה שאינה ידועה ברוב המקרים, נמצא כי במח העצם, אחד מתוך זוג הכרומוזומים שמספרם 22 הוא קצר יותר. הסיבה היא שחלוף (העברת מקטעי כרומוזומים) בין כרומוזום 9 לכרומוזום 22 שהותירה את כרומוזום 22 שעבר את השחלוף מקוצר יותר מבן זוגו ואת כרומוזום 9 שעבר את השחלוף ארוך יותר מבן זוגו. כרומוזום 22 המקוצר תואר לראשונה בשנת 1960 ע"י זוג המדענים HUNGERFORD & NOWELL בעיר פילדלפיה ומכאן שמו. כרומוזום זה נושא את הגן המשולב BCR-ABL האחראי על התפתחות המחלה. הכרומוזום ו/או הגן שהוא נושא מצויים ב-100% מחולי CML ואך ורק בחולי CML – מכאן שהוא ייחודי ואופייני למחלה.
8. 8.מהו הגן BCR-ABL?

הגן BCR-ABL הוא גן משולב (כימרי) המתקבל כתוצאה משחלוף בין כרומוזום 9 לכרומוזום 22. כרומוזום 9 נושא עליו את הגןABL וכרומוזום 22 נושא עליו את הגן BCR. מסיבה כלשהיא, במח העצם נשברים 2 הגנים האלה על גבי הכרומוזומים שנושאים אותם ומתחברים ביניהם. כתוצאה מכך נוצר גן משולב ABL-BCR (שמשמעותו הקלינית אינה ידועה) על גבי כרומוזום 9 (שהתארך) וגן משולבBCR-ABL על גבי כרומוזום 22 (המקוצר) – הוא כרומוזום פילדלפיה. המשמעות הקלינית של BCR-ABL ידועה: הוא מקודד לחלבון BCR-ABL tyrosine kinase – שהוא האונקוגן (גן מסרטן) האחראי על התפתחות מחלת ה-CML. מסיבה זו נעשה במשך שנים רבות מאמץ לעכב את הגן או את החלבון במטרה לעצור את מחלת ה-CML. בשנים האחרונות חל מהפך בטיפול ב-CML עם פיתוח מעכבי BCR-ABL tyrosine kinase .

9. מהן הדרכים להערכת תגובה לטיפול ב-CML?

מקובל להעריך 3 סוגי תגובה ב-CML – תגובה המטולוגית, תגובה ציטוגנטית ותגובה מולקולרית.

א.      הפוגה המטולוגית – נבדקת בספירת הדם ובדיקה פיזיקלית של החולה. משמעה, התנרמלות של ספירת הדם וגודל הטחול. הפוגה זו מבטאת ירידה של כלוג אחד ברמת ה-BCR-ABL (מ-100% ל-10%).

ב.      הפוגה ציטוגנטית – נבדקת בבדיקת כרומוזומים או בדיקה ציטוגנטית. משמעותה ירידה ב-% התאים שנושאים את כרומוזום פילדלפיה. נהוג לחלק למספר רמות של תגובה – הפוגה ציטוגנטית מלאה, הפוגה ציטוגנטית חלקית, הפוגה ציטוגנטית מג'ורית, הפוגה ציטוגנטית מינימלית, העדר הפוגה ציטוגנטית. הפוגה ציטוגנטית מלאה פירושה העלמות כרומוזום פילדלפיה ומבטאת ירידה של כ-2 לוגים ברמת
ה-BCR-ABL (מ-10% ל-1%).

ג.       הפוגה מולקולרית – נבדקת בבדיקת PCR כמותי. משמעותה ירידה/העלמות גן ה-BCR-ABL – נהוג להתייחס להפוגה מולקולרית מג'ורית ירידה של כ-3 לוגים ברמת ה-BCR-ABL (מ-1% ל-0.1%) או הפוגה מולקולרית מלאה.

1. 10. מהי הפוגה מולקולרית מג'ורית ? (CMR)
2. ירידה של 3 לוגים בכמות תעתיקי הגן BCR-ABL או ירידה ליחס BCR-ABL/ABL של פחות מ-0.1%. מרוב הניסויים שנערכו בעולם, נמצא שחולים שהשיגו רמת תגובה זו, הסיכוי להתקדמות המחלה אצלם בעתיד, נמוך מאד.
3. 11. מהי הפוגה מולקולרית מלאה? (CMR)
4. ירידה של 4.5 – 5 לוגים בכמות תעתיקי הגןBCR-ABL או העלמות מוחלטת שלו.

12. מהם הציונים הפרוגנוסטיים ב-CML(prognostic scores)?

1. כיום ידועים 3 scores פרוגנוסטיים:

• א.      scoreSOKAL – מחושב על סמך גיל החולה, גודל הטחול, מספר הטסיות, ואחוז הבלסטים (תאים צעירים).
• ב.      scoreHASFORD – מחושב על סמך המדדים של סוקאל + % הבזופילים ו-% האאוזינופילים בספירת הדם.
• ג.       scoreEUTOS – מחושב על סמך גודל הטחול ו-% הבזופילים.

1. 13.מהן השיטות המעבדתיות המקובלות למעקב אחרי חולה CML?
2. ספירת דם, כימיה בדם, בדיקת כרומוזומים (ציטוגנטיקה), בדיקת FISH, בדיקת PCR איכותי וכמותי. כל הבדיקות למעט בדיקת הכרומוזומים יכולות להתבצע על דגימה שנלקחת מבדיקת דם.

3. בדיקת הכרומוזומים צריכה להתבצע מדגימה שנלקחת ממח העצם.

5. 14.איזו מבין הבדיקות הנ"ל היא הרגישה ביותר?
6. בדיקת ה-PCR היא הרגישה ביותר ויכולה לאתר תא חולה אחד מבין 100,000 – 1,000,000 תאים בריאים.
7. 15.אילו טיפולים היו נהוגים בעבר ב-CML?
8. במאה ה-19 נהגו להקרין את הטחול או לתת טיפולים בארסן. בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20 נתנו טיפולים בכדורי כימותרפיה בשם בוסולפן (מילרן) או הידרוכסיאוריאה (הידריאה). טיפולים אלה השפיעו רק על ספירת הדם.

9. בשנות ה-70 וה-80 של המאה ה-20 החלו במתן זריקות אינטרפרון במינונים גבוהים עם הרבה תופעות לוואי. טיפול זה השפיע חלקית על רמת כרומוזום פילדלפיה בנוסף להשפעה על ספירת הדם.

   באותן שנים גם החלו בטיפול ע"י השתלת מח עצם מתורם וכן השתלות מח עצם עצמיות בטיפול ב-CML. השתלות עצמיות ירדו לחלוטין מהפרק בשנים האחרונות. במקרים מסויימים, כמו מעבר לשלב הבלסטי או חוסר תגובה ועמידות לכל הטיפולים המקובלים נוהגים עדיין לבצע השתלות מח עצם מתורם.

10. 16.מתי נכנסו לשימוש מעכבי טירוזין קינאז?
11. הניסויים במעכבי טירוזין קינאז התקיימו בשנות ה-90 של המאה הקודמת. בשנת 2001, בהליך מזורז של ה-FDA (ארגון הבריאות והמזון האמריקאי) אושרה התרופה מהדור הראשון של מעכבי טירוזין קינאז לשימוש בקו ראשון לחולי CML
12. 17.מהו מנגנון הפעולה של תרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז?
13. התרופות מעכבות את החלבון BCR-ABL tyrosine kinase – האחראי על ההתמרה הסרטנית ל-CML ובכך גורמות למוות של התאים הנושאים את הגן. במקום התאים שעוכבו ומתו מתעוררים תאים בריאים שמחליפים אותם במח העצם.
14. 18.מתי מופיעה השכיחות הגבוהה ביותר של התפתחות עמידות לטירוזין קינאז מהדור הראשון?
15. השכיחות הגבוהה ביותר של התפתחות עמידות לטירוזין קינאז מהדור הראשון הינה במהלך השנתיים הראשונות לטיפול, והיא כנראה תוצאה של התפתחות עמידות לטיפול. בשנה ה-7-8 לטיפול מופיע שוב שיא קטן של עמידות לטיפול ונהוג לייחס אותו לירידה ב"דבקות" בטיפול (adherence), הנובעת מתחושת ביטחון כי המחלה בשליטה.
17. 19.האם ישנה חשיבות ל"דבקות" (adherence) לטיפול ב-CML?
18. כיום נמצא במחקרים שונים שבוצעו כי הסיבה העיקרית לאיבוד תגובה לטיפול ולכשלון טיפולי בעידן שלנו הינה העדר adherence. זהו הגורם הכי חשוב שהוא בר-השפעה על ידי החולה. יש להקפיד על נטילת התרופות לטיפול ב-CML ולא "לעשות הנחות" אלא בהוראת הרופא המטפל.
19. 20.מהן הסיבות להתפתחות עמידות לתרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז?
20. הסיבות העיקריות להתפתחות עמידות לתרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז הינן: אי נטילה מסודרת של התרופה, אינטרקציה עם תרופות אחרות, התקדמות של המחלה לפאזה מואצת, הופעת מוטציות.
21. 21.מהן האפשרויות להתגבר על עמידות לדור הראשון של מעכבי טירוזין קינאז?
22. האפשרויות כוללות העלאת מינון, החלפת הטיפול לתרופות מהדור השני של מעכבי tyrosine kinase , שילוב של דור הראשון של מעכבי טירוזין קינאז עם תרופות נוספות כמו אינטרפרון או השתלת מח עצם מתורם.
23. 22.מה אופן המעקב אחרי חולה CML?
24. באופן עקרוני אופן המעקב נקבע על ידי ההמטולוג המטפל ועל פי צרכי החולה המסויים. קיימות המלצות של ה-EUROPEAN LEUKEMIA NET (ELN) – מעקב אחרי ספירת הדם כל שבועיים עד להתנרמלותה ואח"כ לפחות כל 3 חודשים, מעקב אחרי בדיקת כרומוזומים ע"י ביצוע בדיקת מח עצם כל 3 חודשים ואח"כ כל 6 חודשים עד להעלמות כרומוזום פילדלפיה ובדיקת PCR כמותי מהדם כל 3 חודשים.
25. בדיקת הכרומוזומים יכולה להיעשות ע"י בדיקתFISH מהדם ההיקפי במקרים מסוימים ועפ"י החלטת ההמטולוג המטפל.

1. 23.עפ"י מה נקבע שהטיפול בתכשירים מהדור הראשון או השני של מעכבי טירוזין קינאז הינו יעיל?
2. קיימות המלצות של ה-EUROPEAN LEUKEMIA NETWORK ELN משנת 2009 שהגדירו תגובה אופטימלית, תת-אופטימלית, כישלון ואזהרה לחולים מטופלים והן מתבססות על מידת התגובה ההמטולוגית, הציטוגנטית והמולקולרית הצפויה בנקודות זמן שונות. השגת המטרות בנקודות הזמן הרצויות מגדירה תגובה כאופטימלית ואי-השגתה מוגדרת כתת-אופטימלית, כישלון או אזהרה לפי רמת התגובה. ההמלצות נמצאות בידי הרופאים המטפלים ב-CML בארץ והם מתבססים עליהן בקביעת מדיניות הטיפול.

1. 24.האם יש מקום להשתלת מח עצם בשנת 2012?
2. במקרים חריגים של חוסר תגובה, התפתחות עמידות או מעבר לשלב מואץ או בלסטי יש מקום לשקול השתלת מח עצם מתורם, לפי שיקולי הצוות המטפל.

1. 25.האם יש אפשרות להפסיק טיפול ב-CML?
2. אסור לחולה בתכלית האיסור להפסיק את הטפול על דעת עצמו. הדבר אפשרי אך ורק במסגרת השתתפות במחקר קליני מבוקר שיש עליו פיקוח מלא מצד הההמטולוג המטפל ואנשי המחקר. כיום מתקיימים בעולם מספר מחקרים הבודקים נושא זה וניתן לשקול הפסקת טיפול רק על ידי הצטרפות אליהם.
3. 26.האם קיימות כבר תוצאות של מחקרים שבדקו הפסקת טיפול ב-CML?
4. קיימות תוצאות שמראות שכמחצית החולים שהפסיקו את השימוש בתכשירים לאחר שלא היתה להם כל עדות למחלה בבדיקות המעבדה המולקולריות (PCR) במשך שנתיים היו צריכים לחדש את הטיפול מספר חודשים לאחר הפסקתו. נמצא גם כי מרבית החולים שחידשו את הטיפול השיגו שוב את התגובה המולקולרית שהיתה להם טרם הפסקת הטיפול.
5. 27.האם מותר לקחת את התכשירים מעכבי tyrosine kinase בהריון?
6. אין לקחת את התכשירים בזמן הריון כיון שהם אינם מאושרים כבטוחים. במקרה של CML שהתגלה בהריון יש להיוועץ עם ההמטולוג המטפל לגבי האפשרות למעקב ללא טיפול או ע"י לויקופרזיס (הוצאת כדוריות דם לבנות ע"י מכשיר מיוחד), מתן זריקות אינטרפרון או הפסקת הריון. במקרה של חולת CML מטופלת באחד התכשירים השוקלת להרות – יש לעשות זאת בתיאום עם הרופא המטפל ולדון עמו על האפשרות להפסיק את הטיפול לקראת ובזמן ההריון.
7. הסוגיה של CML והריון היא סוגיה קשה ונדונה בפורומים מקצועיים ולכן אין לקבל החלטות ללא ייעוץ צמוד של ההמטולוג המטפל.

1. 28.אינטרקציה בין הטיפולים המקובלים כיום ב-CML ותרופות אחרות

יש ליידע את ההמטולוג המטפל על כל תרופה חדשה שנוטלים ולידע את רופא המשפחה על הטיפולים ל-CML. קיימת רשימת תרופות שמומלץ לא להשתמש בהם בחולים שנוטלים את אחד התכשירים והיא מופיעה באתר של עמותת חולי CML.

 

 

24.12.2008

סיכום של גיורא על כנס האש 2008

 

הכנס השנתי של איגוד ההמטולוגים האמריקאים לשנת 2008, התקיים בתאריכים

 5-10.12.2008 בסאן פרנסיסקו. בכנס השתתפו יותר מ-23,000 רופאים מיותר מ-100 ארצות שונות. הארוע נחשב לחשוב מסוגו בעולם בכל הקשור לטיפול ומחקר במחלות דם.

בכנס הוצגו 333 עבודות ומאמרים הקשורים ב-cml. 20 העבודות שנבחרו כחשובות ביותר על ידי ועדת מומחים של האש, הוצגו בשלוש הרצאות כשלהצגת כל הרצאה הוקצבו 10 דקות כולל שאלות ותשובות מהקהל. יתר העבודות הוצגו במסגרת 3 ארועי פוסטר ב-3 ימים נפרדים, כשליד כל פוסטר עומד אחד החוקרים-רופאים שהיה מעורב בעבודה ועונה לשאלות אלפי הרופאים שקוראים את הפוסטר.

ביום שלפני פתיחת הכנס ארגנו חברות תרופות סמינריונים של כ-4 שעות כל אחד על נושאים שונים מתחום מחלות הדם. מעניין לציין ששתי חברות שונות ארגנו באותו זמן 2 סמינריונים שהוקדשו ל-cml. גיורא השתתף בסמינריון של חברת בריסטול מאיירס שהרצו בו המומחים פרופ ג`והן גולדמן, טים יוז, דר משה טלפז, דר ניל שה ודר מייקל מאורו עוזרו של דר דרוקר. דר פיה רענני השתתפה בסמינריון של חברת סמג`נקס שהרצו בו דר הוכהאוס, דר ג`יין אפרלי ועוד. בסמינריון זה הרצתה גם נציגת ארגון חולים, שריל אן מקנדה. עובדות אלו מראות על המשך החשיבות של מחלה די נדירה כמו ה-cml בקרב העולם הרפואי שבא לידי ביטוי בעבודה משותפת ומתואמת של מומחים מארצות רבות במחקרים קליניים ובניסיון להגיע לסטנדרטיזציה של המעקב והניטור של חולים וביחוד בדיקות ה-pcr.

להלן חלק מההרצאות והנקודות העיקריות שעלו בכנס וקשורות למחלה:

1     עדכון אחרי 7 שנים בניסוי ה-IRIS .

     הניסוי שנפתח ביולי 2000 היה הראשון שמיועד לחולים חדשים ללא הסטוריה טיפולית קודמת וגויסו אליו 1106 חולים שחולקו לשתי זרועות- זרוע אחת קיבלה את הטיפול המקובל אז אינטרפרון+ציטוזר והזרוע השניה את התרופה החדשה-גליבק 400 מג ליום. הניסוי נערך ב-177 מרכזים רפואיים ב-16 ארצות. גיורא משתתף בניסוי זה במנהיים בגרמניה אצל דר הוכהאוס עד היום. הניסוי תוכנן להמשך 5 שנים אבל בגלל חשיבותם הגדולה של הנתונים שנאספים מניסוי זה, החליטה נוברטיס להאריך אותו. 554 מהחולים שהתחילו את הניסוי עדין נמצאים בו במעקב. ( % 50 ). רק 9 חולים עדין מטופלים באינטרפרון ו-545 בגליבק. בכנס הוצגו על ידי דר סטיבן אובריאן מאנגליה, נתונים של 7 שנות מעקב אחרי 553 החולים שהתחילו טיפול בגליבק כקו ראשון. הנתונים מראים שתוצאות הטיפול בגליבק ממשיכות להיות מצוינות וקרוב ל-% 90 מהחולים חיים אחרי 7 שנים.

מתוך 553 החולים שהחלו טיפול בגליבק 332 ( % 60 ) עדין ממשיכים לקבל גליבק במסגרת הניסוי ומתוכם 317 חולים נמצאים ברמיסיה ציטוגנטית מלאה. רק 15 חולים לא השיגו רמיסיה זו. 221 חולים הפסיקו את הניסוי כשחלקם בוודאי המשיך לקבל גליבק מחוץ לניסוי. % 86 מהחולים היו בחיים אחרי 7 שנים ואם מנטרלים תמותה מסיבות שאינן קשורות במחלה, אחוז זה עולה ל-% 94.

התגובה לטיפול היתה מרשימה מאד לאורך כל שנות המעקב והעובדה המענינת היתה שהחל מהשנה השניה היתה כל שנה ירידה באחוז החולים שהיתה אצלהם התקדמות של המחלה. השיא היה בשנה השישית בה לא נרשם אף מקרה של חולה שהמחלה

התקדמה אצלו. בשנה השביעית נצפתה עליה קלה כשאצל חולה אחד שהיה ברמיסיה מולקולארית המחלה עברה לשלב מואץ ולמשבר בלסטי והוא נפטר.

תופעות הלוואי העיקריות שפורטו מוכרות לנו וכוללות צבירת נוזלים בעיקר מסביב לעיניים, בחילות, התכוצויות שרירים, כאבי עצמות, פריחה שלשולים ועוד. עוצמת תופעות הלוואי פחתה החל מהשנה השניה והעיקר שלא התגלו בשנתיים האחרונות שום תופעות לוואי חדשות או בלתי ידועות.

מספר החולים שמגיעים לרמיסיה מולקולארית עולה עם השנים וכן עצמת הרמיסיה מתגברת עם הזמן.

לסיכום התוצאות מאוששות את העובדה שגליבק הוא טיפול מצוין ומשמש כקו ראשון כסטנדרט הטיפולי לחולים חדשים בשלב הכרוני.

2.  לראשונה דווח בכנס על תוצאות מצוינות בטיפול בתרופות הדור השני, טסיגנה וספריסל כטיפול קו ראשון בחולים חדשים שלא טופלו קודם בתרופות אחרות. דר רוסטי שדווח על תוצאות הטיפול בטסיגנה ודר קורטז דיווח על התוצאות של הדסטיניב. בשני הניסויים הרמיסיות שהושגו היו מהירות וחזקות יותר מאלו שמושגות עם גליבק 400 מג. כשנשאל דר רוסטי האם היה ממליץ לחולה חדש שלו להתחיל טיפול עם אחת משתי תרופות הדור השני במקום גליבק (לאור התוצאות הראשוניות הטובות), הוא ענה שיש לו שתי תשובות: אם שואלים את תחושת הבטן שלו התשובה היא חיובית והוא היה ממליץ לחולה חדש להתחיל טיפול באחת מתרופות הדור השני. אבל אם שואלים את דעתו המקצועית הוא אומר שיש לחכות עוד כשנתיים עד שיסתימו הניסויים וינותחו התוצאות הסופיות.

3.  אינטרפרון: היו כאלו שהגדירו את העבודות שעסקו באינטרפרון כשובה החלקי של התרופה לתמונת האופציות הטיפוליות. בכנס הוצגו מספר עבודות ומחקרים מענינים שקשורים בתרופת האינטרפרון. בינהן בלטו שני מחקרים:

א.   דיווחים מניסוי הפסקת גליבק בשילוב עם אינטרפרון-(  stim-). הקבוצה הצרפתית בראשות דר מהון דיווחה שאצל חולים שהפסיקו גליבק לאחר שקיבלו אינטרפרון, התקדמות המחלה היתה פחותה בהרבה מאשר אצל חולים שטופלו רק בגליבק ללא אינטרפרון. במקביל היו עוד 2 עבודות על הפסקת גליבק של קבוצה אוסטרלית בראשות דר טים יוז וקבוצה מפינלנד. נראה שגם הניסיון להפסיק טיפול בגליבק בצורה מבוקרת ובמסגרת ניסוי קליני, הולך ותופס תאוצה, וכל זאת במאמץ לבדוק אם יש אפשרות להרפא מהמחלה באמצעות שילוב תרופות.

ב.  סיכום ניסוי שנקרא ספיריט שהיו בו מספר זרועות ובינהן טיפול ב-400 מג גליבק, 800 מג גליבק, גליבק בשילוב עם אינטרפרון פג ועוד. דר גילו מצרפת דיווח שאחוז גבוה יותר של חולים בטיפול המשולב (גליבק+אינטרפרון פג), השיגו רמיסיה מולקולארית. המחיר היה תופעות לוואי קשות יותר ולדעת דר גילו יש להפחית את מינון האינטרפרון לחצי ולהשתמש בו כמגן יעיל וטיפול מונע נגד התקדמות המחלה. (טיפול משמר).

4.  תרופות נוספות חדשות-

היו בכנס הרבה דיווחים על תרופות חדשות שנמצאות בשלבים שונים של מחקרים קלינים. התרופה המובילה כרגע בינהן היא הבוסוטיניב (ski-506) שמוכיחה יעילות טובה.

 

תרופות אחרות נמצאות במחקרים בעיקר לנסות לאתר פיתרון ותרופה שתתגבר על המוטציה היחידה שעמידה לכל מעכבי הטירוזין קינאז הקימים כיום, T-315I, ועל תאי האב החולים הרדומים. בין התרופות המבטיחות נזכיר רק את האומסטקסין (הומוהרינגטונין) שמגלה יעילות טובה נגד ה-T-315I, PHA-739358, MK-0457, AP-24534, AT-9283, SGX-393, XL-228 ועוד.

5. השתלת מיח עצם- למרות שקיים היום קונסנזוס כמעט כללי בין כל הרופאים שטיפול תרופתי עדיף וקודם להשתלת מיח עצם ב-CML, ואין כמעט השתלות בחולי CML, דיווח דר סוסלי ממנהיים בגרמניה על תוצאות מחקר של השתלת מיח עצם שהם ערכו ב-84 חולים שנכשלו בטיפול בגליבק. % 94 מהמושתלים עדיין בחיים. דיווחים נוספים מבית החולים אם.די אנדרסון ביוסטון מצביעים על שיפורים גדולים בהשתלות בעיקר הקטנת מגבלת הגיל ושימוש בכימותרפיה מוחלשת. גורמי הסיכון העיקריים בהשתלה נשארו שלב המחלה, תאימות התורם למושתל ומצבו הבריאותי הכללי של המושתל. לפי דבריו של דר סוסלי יש להשתלת מיח עצם ב-CML מקום חשוב יותר מזה שניתן לו היום.

לסיכום:  היו עוד נושאים חשובים ומענינים שנדונו בכנס כמו שיטות מעקב וניטור אחרי החולים, התאמת תרופות אישית לחולה לפי בדיקות שונות כולל בדיקת מוטציות ועוד. אני בטוח שדר פיה רענני תכסה חלק גדול מנושאים אלו בהרצאתה הקרובה בחודש ינואר.

ברור שמחלת ה-CML עדיין תופסת מקום חשוב ומרכזי בכנס ה-ASH. המומחים למחלה בכל העולם פעילים ומרושתים בינהם היטב בתאום וניסיון למגר את החומות האחרונות בהשגת היעד הסופי- ריפוי מחלת ה-CML. תוצאות הניסויים מתרופות שכבר אושרו הן מצוינות והולכות ומשתפרות עם הזמן. לא התגלו תופעות לוואי קשות ובלתי צפויות באף אחת מהתרופות המאושרות: גליבק, טסיגנה וספריסל.

יש הרבה תקווה למציאת תרופה שתטפל במוטציות הנדירות שמגלות עמידות לכל התרופות הקימות (בעיקר ה-T-315I), ויש כיום כתריסר תרופות חדשות בשלבי ניסוי שונים. אין ספק שאחרי פריצת הדרך הענקית של תרופת הגליבק שהוכרזה לראשונה על ידי דר בריאן דרוקר בכנס ה-ASH 1999, נעשים צעדים קטנים לשיפור המלחמה במחלה.

כחולה במחלה כבר 9 שנים חזרתי מאד מעודד ואופטימי מהכנס ואני מקווה שהצלחתי להעביר את תחושותי לכל אחד ואחת מכם.

 

היום, יום ראשון היה יום עמוס בפגישות והרצאות. נפגשתי לראשונה עם דר דרוקר שעזר לי אישית במקרים רבים מאז שחליתי וכמובן לכולם עם התרופה החשובה שהמציא- הגליבק. בנוסף נפגשתי לשיחה ארוכה ומעודדת עם דר טלפז שסיפר לי שהוא עסוק כרגע בעיקר במחקר שיוביל תוך מספר שנים להשגת ריפוי למחלה.ואני מקווה שבשנה הבאה נזכה לראותו אצלנו שוב. בנוסף היו לי פגישות עבודה רבות עם מספר גופים נוספים בינהם המקס פאונדשין. להלן סיכום נוסף של מאמרים והרצאות כפי שהוצגו בכנס ה-ash באטלנטה 2007\12

1.      סיכום 6 שנים של ניסוי ה-iris.- ניסוי האיריס שהחל ביוני 2000 גייס 1106 חולי cml שאובחנו כחולים חדשים והם חולקו באקראי לשתי זרועות- אחת של 400 מג גליבק ליום והשניה אינטרפרון בשילוב ציטוזר. המחקר התבצע במרכזים רבים בארצות באירופה וארהב וגם גיורא נוטל בו חלק. המחקר כבר הוכיח ללא ספק שגליבק יעיל יותר מאינטרפרון בטיפול ב-cml ובעיקבותיו אושר הגליבק כתרופת קו ראשון לחולי cml. אחת המסקנות המעודדות של המחקר עד היום היא שהסכנה של התקדמות המחלה הולכת ויורדת מדי שנה. בשנה החמישית רק אצל % 0.4 מהחולים היה ארוע של אבוד תגובה ואצל אף חולה % 0 לא עברה המחלה לשלב המואץ או הבלסטי! עובדה מעודדת מאד זו שונה מהרבה תגובות לתרופות אחרות לסרטן ומראה שהגליבק הינה תרופה מיוחדת ומאד יעילה. השיפור בתגובה המשיך גם בשנה החמישית ושני חולים נוספים בניסוי השיגו בשנה זו רמיסיה ציטוגנטית מלאה.% 83 מתוך 364 החולים שעדין מטופלים בגליבק בניסוי נמצאים על מינון של 400 מג ליום, % 7 על 300 מג והיתר על מינון גבוה של 600 ו-800 מג. מתוך סך כל החולים שטופלו בגליבק % 82 השיגו רמיסיה ציטוגנטית מלאה. אחוז החולים שחיים לאחר 6 שנים שטופלו בגליבק כקו ראשון הינו % 88 אבל פחות מ-% 5 ממקרי המוות היו כתוצאה מהמחלה. אם מורידים את החולים שמתו כתוצאה מהשתלת מיח עצם אחוז ההישרדות הוא % 91.  לא התגלו בעיות של בטיחות בנטילת התרופה בשנה השישית. המסקנות העיקריות מניסוי חשוב זה הינם שגליבק מביא לרמיסיה ארוכת טווח בחולי cml בשלב הכרוני עם פרופיל חיובי מבחינת תופעות הלוואי ובטיחות.

2.      הזמן החולף עד שחולה משיג רמיסיה ציטוגנטית מלאה אינו משפיע על הפרוגנוזה שלו.

במחקר שנערך שהתבסס על הנתונים של החולים בניסוי ה-iris הוכח שאחוז ההשרדות לאחר 6 שנים טיפול בגליבק אצל חולים שהגיעו לרמיסיה ציטוגנטית מלאה –ccr, פחות מ-6 חודשים מתחילת הטיפול עומד על % 94, אצל אלו שהשיגו ccr תוך 6-12 חודשים % 95, אצל החולים שהגיעו ל-ccr תוך 12-18 חודשים % 91 ואצל אלו שהגיעו ל-ccr לאחר יותר מ-18 חודשים % 98. אצל החולים שלא הגיעו לרמיסיה ציטוגנטית מלאה אחוז ההשרדות עומד על % 63 בלבד.

3.      פרופ הוכהאוס שהיה ללא ספק כוכב היום בכנס, סיכם ניסוי מענין שלו שמומחים אחרים הגדירו בשם: אולי תחילת הריפוי ב-cml . הניסוי שלו דומה במספר אספקטים לניסוי של דר יזהר הרדן בשיבא, בהבדל שהוכהאוס לא מפסיק את הטיפול באינטרפרון פג לעומת יזהר שכן. דר טלפז עורך ניסוי דומה מאד לזה של יזהר עם הפסקת כל התרופות. בניסוי של הוכהאוס משתתפים 20 חולים שהחלו טיפול משולב של גליבק ואינטרפרון פג. לאחר 96 שבועות הגיעו % 88 מהחולים לccr ן- % 65 לרמיסיה מולקולרית מלאה. (cmr ). אצל כל החולים הופסק הגליבק וכולם נשארו רק עם האינטרפרון פג במינון נמוך. אצל 2 חולים חל שיפור בתגובה המולקולרית לאחר הפסקת הגליבק, אצל 13 חולים היתה יציבות ואצל 5 חולים היתה נסיגה הדרגתית. כל החמישה הנל חזרו לטיפול בגליבק או דסטיניב והשיגו שוב רמיסיה מולקולרית. הניסוי מראה שאחוז גבוה ( % 75 ) מהחולים שטופלו באינטרפרון לאחר שילוב עם גליבק, נשארו ברמיסיה מולקולרית ומצביע על חשיבות אפשרית של האינטרפרון כטיפול תחזוקתי לטווח ארוך. גם דר טלפז הביע את דעתו שהאינטרפרון חוזר ובגדול אבל במינונים הרבה יותר נמוכים מבעבר ועם תופעות לוואי הרבה יותר קלות.

4.      דסטיניב כתרופה ראשונה בחולי cml חדשים בשלב הכרוני- בניסוי של 39 חולים חדשים באם די אנדרסון ביוסטון, הגיעו % 72 ל-ccr  לאחר 3 חודשים, % 88 לאחר 6 חודשים ו- % 100 לאחר שנה. חולים שטופלו ב-400 מג גליבק השיגו תוצאות של % 37, % 54, ו % 65 בהתאמה וחולים שטופלו ב-800 מג גליבק ליום השיגו תוצאות של % 62, % 82, ו- % 86 בהתאמה. תופעות הלוואי העיקריות היו עייפות, כאבי ראש, כאבי שרירים, פריחה בעור ושילשולים ואגירת נוזלים מסביב לריאות. המסקנות העיקריות מהניסוי הן שדסטיניב מביא לרמיסיה ציטוגנטית מלאה ומהירה ברוב החולים באופן טוב יותר מהמינון הסטנדרטי של 400 מג גליבק, ולתוצאות דומות לטיפול במינון גבוה של 800 מג גליבק.

5.      נילוטיניב כתרופה ראשונה בחולי cml חדשים בשלב הכרוני- הניסוי הנל נערך גם כן ביוסטון. הסיבות לעריכתו היו שנילוטיניב חזק פי 30 מגליבק נגד bcr-abl , ויכולתו של הנילוטיניב להתגבר על 32 מתוך 33 המוטציות של גליבק פרט למוטציה הקשה של t-315 i. המינון ההתחלתי בניסוי היה פעמיים 400 מג ליום. לניסוי גויסו 35 חולים כולם בשלב הכרוני פרט לאחד שהיה במצב מואץ. אחוז החולים שהגיעו ל-ccr היה % 96 לאחר 3 חודשים, % 100 לאחר 6 חודשים ושנה, לעומת % 37, % 54 , ו- % 65 בחולים שטופלו ב-400 מג גליבק ליום בהתאמה ו- % 62, % 82, ו- % 86 שטופלו במינון של 800 מג גליבק ליום. תופעות  הלוואי העיקריות היו עייפות, פריחה, כאבי ראש ובחילות. המסקנות העיקריות מהניסוי הן שנילוטיניב מביא לרמיסיה ציטוגנטית מלאה ומהירה ברוב החולים עם תופעות לוואי סבירות. התגובות המולקולריות לאחר שנה דומות לאלו שמושגות בטיפול במינון גבוה של 800 מג גליבק.

 

 

סיכום שיחת ועידה עם ד"ר ניל שאח וד"ר פלדמן לאחר ועידת ash

 

 

ד"ר פלדמן תיאר את הנתונים מניסוי ה-IRIS  שהוצגו ב-ASH 2007 .  פחות מ-2% מהחולים בניסויIRIS  שהתחילו בזרוע האינטרפרון נשארו בזרוע זו.  91% מהחולים המטופלים בגליבק כקו ראשון עדיין שורדים.  לאחר 2 שנים עם גליבק קצב חזרת המחלה יורד ביציבות.  בניסוי ה-IRIS , לאחר השנה ה-6, הסיכון לאבוד תגובה יורד ל- 0.4% בלבד ואף חולה לא התקדם לשלב האקוטי של המחלה.  66% מהחולים שהשתתפו בניסוי ממשיכם ליטול גליבק.  בחולים הנוטלים גליבק ונמצאים בהפוגה ציטוגנטית  אחוז ההישרדות הינו 90%, אך בחולים אשר לא השיגו הפוגה ציטוגנטית, רק 63% שרדו לאחר 6 שנים.  לפי הנתונים לא משנה כמה זמן לקח להגיע להפוגה הציטוגנטית, החשוב הוא להשיג תגובה זו. רק 5% מהחולים המטופלים בגליבק נאלצו להפסיק ליטול את התרופה עקב תופעות לוואי, ולאחר 6 שנים של נתונים לא דווחו ממצאים חריגים. (מבחינת תופעות הלוואי)

 

השאלה העומדת בפני הרופאים היא האם אפשר לשפר את הממצאים עם נילוטיניב או דסטיניב,  המשיך ד"ר ניל שאח.  הוא אמר שחלק קטן מהחולים הנמצאים בהפוגה ציטוגנטית מאבדים את התגובה וחלקם לא עומדים בתופעות הלוואי.  הוא מעריך שכ-25% מהחולים יזדקקו לתרופות חדשות עקב תגובות בלתי מספקות, אבוד תגובה או תופעות לוואי בלתי נסבלות לגליבק.  אבוד תגובה קשור לשלב במחלה בו החל החולה ליטול גליבק, שימוש בתרופה בשלב מוקדם יותר מבטיחה סיכויי הצלחה גבוהים יותר.  בחולים הנוטלים גליבק כקו שני סיכויי הישנות המחלה גבוהים יותר מאחר והסיכוי לתגובה מולקולארית עמוקה גבוהה יותר בחולים המטופלים בגליבק כקו ראשון.  ד"ר שאח מאמין שהשגת תגובה יעילה מוקדמת מגבירה את עומק התגובה.

 

ד"ר שאח המשיך שגילו 90 מוטציות BCR– ABLשעלולים לגרום לדחיית הגליבק.  יתכן איבוד תגובה גם למעכבי קינאז דור שני.  הגליבק וכמו כן התרופות החדשות אינן מרפאות, אך הוא מרגיש שהתרופות החדשות ישפרו את ההישרדות. ד"ר שאח הצביע על כך שמוטציית T315I עמידה בפני מעכבי הטירוז קינאז: אימטיניב, נילוטיניב ודסטיניב.  מוטציית F317L עשויה להיות עמידה בפני הדסטיניב ויש 5 מוטציות (,E225K  Y253H  וכו") העשויות לגרום לבעיות עם נילוטיניב.  ד"ר שאח  סבור שהבוסוטיניב ((SKI606 , דומה יותר לדסטיניב ו-INNO-406  דומה יותר לנילוטיניב.  הוא אינו סבור ששתי תרופות אלו מצליחות יותר מהדסיטיניב או הנילוטיניב.

 

ד"ר שאח המשיך לדבר על גורמים מהדור השלישי כמו 0457-MK , מעכבי ארורה קינאז, שהניסוי שלב II בו נעצר עקב בעיות בטיחות (בריאותיות).  הוא אינו סבור שPHA 739358- המיועד גם למוטצייתT3151  מראה תוצאות מרשימות.  הוא סבור שניסוי שלב I בX1228 מראה תוצאות רבות עוצמה  יותר מה-0457-MK.  ד"ר שאח אמר שבשלב זה אין הוא יכול להמליץ בביטחון על תרופה כנגדT315I    למרות שניסויים עם תרופת ARIAD  צפויים להתחיל בקרוב.  הוא ממליץ לחולים עם מוטציה T3151 המועמדים להשתלה לבצעה.

 

ד"ר שאח מתרגש מתוצאות הניסויים של הנילוטיניב והדסטיניב על חולים חדשים מאחר שבתום 12 חודשים 100% מהחולים הגיעו לתגובה ציטוגנטית מלאה.  אלה חדשות טובות לחולים חדשים המעוניינים להפחית את עומס המחלה.  ד"ר שאח סבור שהמשך תוצאות טובות עם התרופות החדשות יגרמו ליצרני גליבק להילחץ .  כיום ממליץ ד"ר שאח לחולים עם המוטציה T3151שעומדים בקריטריונים  לעבור השתלת מח עצם.  לחולים עם   Y253H ו- E225K הוא ממליץ על דסטיניב ולחולים עם F317L   הוא ממליץ על נילוטיניב.

 

ד"ר שאח חזר על ההמלצה לגבי בדיקת מח עצם לאחר 6 חודשי טיפול בגליבק כך שניתן יהיה לבדוק את התגובה לתרופה ולשקול תרופות חדשות במידה והתגובה אינה מספקת.  שני הרופאים אמרו שישנם רופאים שלא מבצעים בדיקת מח עצם אלא אם החולה מאבד תגובה מולקולארית, אך שניהם המליצו על בדיקת מח עצם באבחנה, לאחר 6 חודשים ולאחר 12 חודשים עם גליבק.  מומלץ לעשות בדיקת PCR כל 3-6 חודשים.  השתלת מח עצם אינה מומלצת כטיפול ראשוני ע"י ד"ר שאח וד"ר פלדמן.  לדעתם גם במצב אופטימלי קיים סיכון של20% בשיעור תמותה בשנה הראשונה לאחר השתלה.  כמו כן, קיימת מחלת ה-GVHD(מחלת השתל נגד המאכסן) לאחר השתלה.  לכן גליבק מוצע כטיפול קו ראשון ובמידה והתגובה עמוקה, דוחים את ההשתלה.

 

ד"ר שאח המליץ לחולים עם תגובה בלתי מספקת לגליבק בכל שלב, או עם תופעות לוואי בלתי נסבלות, להחליף לתרופות החדשות.  ד"ר פלדמן המליץ אותו הדבר.  לגבי החלפת התרופה עם ערכי ה-PCR עולים ללא איבוד תגובה ציטוגנטית, שני הרופאים הצביעו על כך שמעבדות ה-PCR מספקות תשובות משתנות ותיתכן תנודתיות ולכן ניתן לדבר על החלפת התרופה, אך ניתן גם לחכות עד שניתן יהיה לקבל מידע בטיחותי לגבי התרופות החדשות. 

 

לסיכום, הן ד"ר שאח והן ד"ר פלדמן היו מאד מעודדים לגבי דסטיניב ונילוטיניב והמעבר לתרופות אלו במקרים בהם התגובה לגליבק אינה מספקת או לא ניתן לעמוד בתופעות הלוואי של הגליבק.

 

שיחות ועידה בחסות ה-LLS הן דרך טובה להציג שאלות למומחים מכוון ששיחות אלה מיועדות לחולים.  להלן סיכום של חלק מהשאלות והתשובות:

 

1.      חולה אחד שאל על תופעות הלוואי של התרופות החדשות ואיך מטפלים בהם הרופאים.  ד"ר שאח אמר שתיתכן ציטופניה (ספירות נמוכות) עם  דסטיניב ונילוטיניב אך בד"כ הספירות הנמוכות הם בחולים עם מחלה מתקדמת מאחר ותאי האב הנורמלים מעטים אצלם.  קיימות גם בעיות קיבה ומעיים ובחילה מהתרופות החדשות. דסטיניב יכול גם לגרום לתפליט פלאורלי.  במקרים מסוימים יכול לגרום נילוטיניב להיפרגליקמיה (יתר סוכר בדם), ערכי ליפאז.  הוא הוסיף שבהשוואה לגליבק, מספר גדול יותר של חולים  הפסיקו ליטול את התרופות דור שני עקב תופעות הלוואי.   הוא הדגיש שחולים שסבלו מתופעות לוואי קשות כפריחה ורעילות כבד עם הגליבק עברו לתרופות CML  החדשות ויש להם סבילות טובה לתרופות אלו.

2.      חולה הנמצא בהפוגה ציטוגנטית מלאה שאל לגבי הפסקת הגליבק עקב תופעות לוואי.                                     ד"ר פלדמן הדגיש בברור שהפסקת הגליבק אינה אופציה מאחר וברוב המקרים חוזרת המחלה.  הוא הציע להחליף למעכבי קינאז מהדור השני ובמידה והתרופה החדשה אינה יעילה ניתן תמיד לחזור לגליבק.

3.      חולה שאל איך הרופאים מפרשים את נתוני ה-PCR בניסויים קליניים כאשר מעבדותPCR שונות מדווחים בערכים שונים.                                                                ד"ר שאח ענה שעבור ניסויים קליניים משתמשים במעבדות מרכזיות עם קריטריונים מאד מחמירים.

4.      ברי מניו יורק אמר שהוא נמצא בהפוגה ציטוגנית מלאה אך לא בהפוגה מולקולארית משמעותית לאחר 18 חודשי טיפול ורצה לדעת אם אליו להחליף תרופה לאחת התרופות החדשות.                                                                                                              הרופאים השיבו שערכי ה-PCR תלויים מאד במהימנות הבדיקות והם יהססו להמליץ על שינוי תרופה ע"ב חוסר השגת הפוגה מולקולארית משמעותית לאחר 18 חודשים, אך החולה יוכל לשקול החלפת התרופה לאחר קבלת נתוני בטיחות של התרופות החדשות.

5.      מישהו שאל על טיפולים חדשים ל-CML לא אופיני.                                                ד"ר פלדמן השיב שבחלק מחולי CML  עם PHשלילי   מופיעה מוטציית JACK2  .  חולים אלו יכולים להצטרף לניסויים קליניים עם מעכביJACK2 הנראים מבטיחים.

6.      חולה שאל אם מוטציות כמו T315I מתפתחים עקב טיפול.                                        ד"ר שאח ענה שאם יש יותר BCR-ABL  יש סיכוי גדול יותר ל מקרי מוטציות, אך ברוב החולים שמפתחים אותם, המוטציות קיימות עוד לפני הטיפול.

7.      חולה המטופל בגליבק כ-15 חודשים אך עם תופעות לוואי קשות שאל עם יוכל לעבור לתרופות החדשות.                                                                                          הרופאים השיבו שהדבר תלוי ברמת אי הסבילות ושהתרופות החדשות נראות מבטיחות.

8.      ג`ואל מקליפורניה, חולה CML 11 שנה, שפיתח מוטציית V229L  עם ספריסל (דסטיניב) ומטופל כרגע עם AMN (נילוטיניב) שאל מה לעשות עם הטיפול ב AMN ייכשל.                                                                                                          ד"ר שאח זוכר את ג`ואל מזמן שהייתו ב-UCLA ואמר שאם יש לו בעיית סבילות עם AMN107ניתן יהיה לנסות את ה-406 –INNO.  ד"ר שאח הוסיף שמוטציית V229L לא מגיבה לבוסוטיניב((SKI-606.

9.      אישה אחרת התלוננה על רמות נמוכות של זרחן עם גליבק ושאלה אם החלפת הגליבק באחת התרופות החדשות תפתור את הבעיה.                                                הרופאים השיבו שלא קיים מידע  על כך שהתרופות החדשות לא גורמות לאותה בעיה.  לכן הרופאים לא המליצו לה להחליף את התרופה לפחות עד שיהיה מידע באם התרופות החדשות גורמות לאיבוד זרחן.

10. סינדי מפלורידה שאלה אם בעתיד יהוו החיסונים ריפוי ל-CML.                          הרופאים השיבו שתגובות חיסוניות הושגו מחלק מהחיסונים אך נחוצים נתונים נוספים ועדיין לא ידוע עם חיסונים משמידים את ה-CML , לכן לא מומלץ להפסיק ליטול גליבק בכדי לקחת חיסונים במרווחי זמן.

11. אישה שאלה אם להחלפה משולשת עם כרומוזום נוסף מעבר ל-9 ו- 22 יש פרוגנוזה גרועה יותר. ד"ר שאח השיב שתיתכן תגובה פחות טובה מגליבק לחולים אלו, אך אם התגובה לגליבק טובה אין מה לדאוג.

12. אישה אחרת הנמצאת בהפוגה ארוכה רוצה להרות.                                                ד"ר שאח אמר שקיימים 125 מקרים של נשים הנוטלות גליבק שהביאו ילדים לעולם כאשר במהלך ההיריון  נחשפו לגליבק לתקופות שונות.  היו יותר מקרים של  פגמים מולדים בתינוקות גליבק מאשר באוכלוסיה הכללית. הוא הציע שימוש באינטרפרון או הידריאה לנהל את המחלה בזמן ההיריון. הוא לא הציע להישאר עם גליבק.  ד"ר פלדמן הסכים שצריך לעבור לאינטרפרון בזמן ההיריון.

13. חולה אחרת דיברה על תשישות קשה עם גליבק ושאלה עם תוכל להשתמש בתרופות ממכרות לעזור לעניין.                                                                                       שני הרופאים הסכימו שעדיף לנסות את אחת התרופות החדשות.

14. חולה דווחה שיש לה ספירת תאי דם אדומים נמוכה לאחר 4.5 שנים עם גליבק.  זאת אנמיה חדשה עבורה.                                                                                                          ד"ר שאח המליץ לה שכדאי לעשות בדיקת מח עצם לבדוק באם יש שינויים כרומוזמלים מאחר ובחולים מעטים מתפתח MDS או AML ואנמיה פתאומית היא אחת הסימפטומים.  בנוסף הציע לה לבדוק את רמת הברזל ורמת הפוליק אסיד מאחר והם גם יכולים לגרום לאנמיה.

15. מטפל מהמשפחה שאל על המשך דסטיניב לאחר השתלת מח עצם בבתו שאובחנה במשבר בלסטי.                                                                                              ד"ר שאח חש שזה רעיון טוב להמשיך עם דסטיניב לאחר השתלה בכדי למנוע חזרת המחלה אך רק אם החולה סובל את התרופה והספירות דם אינן מתרסקות.

16. חולה דווחה שהיא נמצאת 32 חודשים לאחר האבחנה ושימוש בגליבק ואף פעם לא עברה שאיבת מח עצם, אלא בדיקת פיש מדם היקפי בלבד.  הרופא שלה אמר שלא היה משנה טיפול ולא משנה מה תוצאות בדיקת מח עצם.                                            ד"ר שאח וד"ר פלדמן ציינו שבדיקת הפיש רק מראה כוון אך אין מתאם טוב בינו לבין ציטוגנטיקה במח העצם לנוטלי גליבק.  ד"ר שאח סיפר מקרה בזמן ניסוי קליני שתוצאות שאיבת מח עצם איחרו להגיע והוא מסר לחולה שרמת המחלה נמוכה מאד בהתבסס על בדיקת פיש.  כאשר הגיעו תוצאות ציטוגנטיקת מח עצם התגלה שלא הייתה הפחתה במחלה והתוצאות נשארו כבעבר.  הוא הדגיש שציטוגנטיקת מח עצם היא בסיס הזהב בבדיקות.  במקום ה-פיש הוא המליץ על פקוח באמצעות בדיקות PCR. ירידה של כ-לוג שווה ל-הפוגה ציטוגנית משמעותית וירידה של 2 לוג שווה להפוגה ציטוגנטית מלאה.  ד"ר פלדמן הוסיף שבימי אינטרפרון היה מתאם טוב בין הפיש וציטוגנטיקת מח עצם ואולי זאת הסיבה שחלק מהרופאים נוטים להמליץ כך, אך עם גליבק המתאם בין שתי הבדיקות אינו טוב.

17. חולה שאל על רעילות בכבד משמוש בגליבק מאחר ויש לו ערכים גבוהים בבדיקות תפקוד כבד.                                                                                              הרופאים אמרו שמקרי רעילות כבד בגליבק נמוכים אך אם לחולה ממשיכות בעיות כבד כדאי לשקול לעבור לתרופת דור שני.  ד"ר פלדמן חזר והדגיש שרצוי לא ליטול הרבה טילנול עם גליבק. 

 

 

אי-ספיקת לב נדירה במטופלי Glivec

 

 

מהתקציר המובא להלן עולה כי מבין 1276 נבדקים, 1.8% ממטופליGlivec (Imatinib), פיתחו תסמינים אותם ניתן לייחס לאי-ספיקת לב (CHF). גיל החציון של החולים עמד על 70 שנים, והם נחלקו בצורה שווה בין שלב כרוני, שלב מואץ ושלב בלאסטים.55% מהחולים עם תסמיני CHF טופלו ב-Interferon.

חציון הזמן בין התחלת טיפול ב-Glivec עד לאירוע הלבבי עמד על 162 ימים (5.5 חודשים).

 

חולה אחד טופל במינון של 300 מג, 8 טופלו במינון של 400 מג, 9 במינון 600 מג ו-5 חולים טופלו במינון של 800 מג. בזמן האירוע, 36% מהאירועים הללבים ייוחסו לטיפול ב- Glivec. 82% מהחולים שפיתחוCHF, סבלו ממצבים אחרים שהעלו את הסיכון לאירוע הלבבי. 27% אובחנו עם CHF לפני טיפול ב- Glivec, עם 45% שסבלו מילד ו-36% שסבלו ממחלת עורקים קורונרית. ב-60% מהחולים הללו שעברו אקו אוMUGA בזמן האירוע, אובחנו ערכים נמוכים של מקטע פליטה (EF). מבין המטופלים הללו, 66% סבלו ממחלת לב קודמת. 50% מכלל החולים עם תסמינים הדומים ל-CHF תחת טיפול ב- Glivec, יכלו להמשיך את הטיפול עם התאמת המינון וניהול CHF, ללא סיבוכים נוספים.

 

לכן, הסיכום הוא ששכיחות CHF בעקבות טיפול Glivec היא נמוכה מאוד. CHF היה שכיח בעיקר בקרב מטופלים קשישים, עם מחלת לב קודמת. כל חולה עם מחלת לב קודמת צריך להיות תחת מעקב הדוק בעקבות טיפול ב- Glivec וטיפול אגרסיבי בכל מקרה של אגירת נוזלים.

 

 

תקציר המחקר

 

מדיווחים שפורסמו לאחרונה עולה כי Glivec עלול לפגוע בלב ולהוביל להפרעה חמורה בתפקוד חדר שמאל ואי-ספיקת לב. מטרת המחקר הנוכחי היתה להעריך את היארעות CHF במטופלי Glivec.

 

במסגרת המחקר, החוקרים סקרו את כל האירועים הלבבים, או אירועים שנחשבו לבביים (קוצר נשימה, קוצר נשימה במאמץ, בצקת וכו`) בדרגהIII ו-IV, בחולים שטופלו ב- Glivec.

 

1276 מטופלים נכללו במחקרים קליניים שנערכו בין 28/7/1998 ועד 27/7/2006. לאחר סקירת כל הדיווחים על אירועים לבבים, בעיקר אלו שיכולים להיחשב כבעלי מקור לבבי, לפחות באופן חלקי, 22 חולים (1.8%) אובחנו עם תסמינים המיוחסים ל-CHF. חציון הגיל של 22 החולים האלו עמד על 70 שנה (בטווח שבין 49 ו-83 שנים), 12 מהם היו גברים.

 

האבחנה בעת התחלת טיפול ב- Glivec היתה CML בשלב כרוני (11 מבין 561 חולים, 1.96%), שלב מואץ (4 מבין 384 חולים, 1.04%), או שלב בלאסטי (2 מ-123 חולים, 1.62%), הפרעה מיאלופרוליפרטיבית (4 מ-124, 3.2%), ALL (1 מ-74, 1.35%) ואף אחד מהמצבים הללו ב-10 חולים עם AML חיובי בבדיקת c-Kit.

 

12 מטופלים (55%) טופלו קודם ב-Interferon, ו-3 חולים טופלו באנתרציקלינים. חציון הזמן מהתחלת הטיפול ב- Glivec ועד לאירוע הלבבי עמד על 162 ימים (2-2045). מינון Glivec בעת האירוע הלבבי עמד על 300 מג ביום בחולה אחד, 400 מג ביום ב-8 חולים, 600 מג ביום ב-9 חולים, 800 מג ביום ב-5 חולים.

בעת הדיווח על אירועים אלו, 8 נחשבו קשורים ככל הנראה או ייתכן וקשורים ל- Glivec. 18 מטופלים סבלו ממצבים רפואיים קודמים שהעלו את הסיכון למחלה לבבית – CHF (6, 27%), סוכרת (6 , 27%), ילד (10, 45%), CAD (8, 36%), הפרעות קצב (3, 14%), וקרדיומיופתיה (1, 5%).

ב-15 נבדקים היו בדיקות אקו או MUGA בעת האירוע, וב-9 היה תיעוד של EF נמוך (פחות מ-50%). רק בשניים מבין תשעת החולים הללו היתה בדיקת אקו קודמת, לפני הטיפול ב- Glivec (LVEF>50%בשניהם).

מבין 9 החולים עם ערכי EF נמוכים בזמן האירוע, 6 סבלו ממחלה לבבית קודמת (3 CAD,  2 CHF, 1 קרדיומיופתיה), במטופל אחד עם ערכי EF נמוכים לא ניתן היה לזהות את האטיולוגיה מאחר שלא נערכו בדיקות לבביות נוספות לאור התקדמות המחלה, וחולה אחד טופל ב-Anagrelide לפני האירוע.

11 מ-22 חולים המשיכו טיפול ב- Glivec לאחר התאמת מינון, וטיפול בתסמיני CHF, ללא סיבוכים נוספים.

 

לסיכום, טיפול ב-Glivec אינו גורם שכיח לאי-ספיקת לב, והתופעה קיימת בעיקר במטופלים קשישים, עם מחלת לב ברקע. חולים עם היסטוריה לבבית צריכים להיות תחת מעקב צמוד וטיפול אגרסיבי במשתנים בכל מקרה של אגירת נוזלים.

ירידה בשיעורי תופעות הלוואי בעקבות Glivec לטיפול בחולים חדשים עם CML בשלב הכרוני

 

ממצאי המחקר המובא להלן הן חדשות טובות, ללא ספק. רק 2.4% מהמטופלים הפסיקו את הטיפול ב-Glivec (Imatinib) בעקבות תופעות הלוואי במחקר IRIS, עם 5 שנות מעקב, וכן, תופעות הלוואי שוככות עם הזמן.

 

אגירת נוזלים ירדה משיעור של 61% בתחילת הטיפול, ל-20% לאחר שנתיים ו-6% לאחר 4 שנים. שכיחות הבחילות ירדה מ-49% ל-15% ל-3%. התכווצויות שרירים ירדו מ-49% ל-22% ל-7%. שכיחות כאבי עצמות ירדה מ-47% ל-20% ל-6%. שלשולים ירדו מ-45% ל-23% ל-5%. פריחה מ-40% ל-13% ל-2%. חולשה ירדה משכיחות של 39% ל-11% ול-3%. שיעורי הקאות ירדו מ-22% ל-9% ל-4%. שכיחות הזיהומים ירדה מ-21% ל-11% ול-3%.

 

באשר לצניחות בספירת הדם בעקבות הטיפול, שכיחות רמה נמוכה של נויטרופילים בתחילת הטיפול, ירדה מ-17% ל-4% לאחר שנתיים ול-1% לאחר 4 שנים. ספירה נמוכה של טסיות ירדה מ-9% ל-1.5% ל-0.2%. שכיחות אנמיה ירדה מ-4.4% ל-2% ול-0.5%. הפרעות בכבד ירדו מ-5% ל-0.4% ול-0%.

 

החדשות מעודדות מאוד, אלו מכם המטופלים ב-Glivec וסובלים מתופעות לוואי וספירות נמוכות, בבקשה החזיקו מעמד, מאחר שהן ככל הנראה ידעכו עם הזמן, לאור ממצאי מחקר IRIS, שכלל 540 חוליCML חדשים שטופלו ב-Glivec במינון 400 מג.

 

3% מהמטופלים פיתחו אי-ספיקת לב, אך מחלה חמורה זוהתה רק ב-1%, ופחות מ-1% אובחנו עם תפליטים פלאורלים תחת טיפול ב-Glivec. הרופאים מציינים כי בקרב מטופלי IFN/Ara-C , למרות חשיפה קצרה יותר, דווח על אחוז דומה של תופעות הלוואי הללו. מטופלי IFNסבלו מבעיות לבביות ותפליטים פלאורלים בתוך 12 חודשים, באותו שיעור כמו מטופלי Glivec לאחר 4 שנים. לא נרשמו תופעות לוואי בטווח הרחוק בעקבות הטיפול, ונראה כי Glivec הוא טיפול בטוח ונסבל היטב בחולי CML.

 

ממצאי המחקר

 

מחקר IRIS השווה בין טיפול Interferon Alfa + Cytarabine(IFN+Ara-C) ו-Imatinib (Glivec) בחולים עם אבחנה חדשה שלCML בשלב הכרוני (CML-CP). מבין 553 מטופלים שחולקו לטיפול ב-400 מג של Imatinib, 157 (28%) הפסיקו את הטיפול בעקבות תופעות לוואי או תמותה שאינה קשורה ל-CML והטיפול (6%) והשפעות תרפואיטיות לא-רצויות (11%). רק 2.4% הפסיקו את הטיפול בעקבות תופעות לוואי הקשורות בתרופה. המינון היומי הממוצע עמד על 38971 מג, המעיד על כך שלא נדרשו שינויים משמעותיים במינונים בעקבות טוקסיות של הטיפול.

 

בחולים שהמשיכו לקחת את הטיפול ב- Glivec, המינון הממוצע עמד על 382.50 מג. משך החשיפה הממוצעת עמד על 50 חודשים (חציון של 60 חודשים).

 

תופעות הלוואי השכיחות ביותר, וכן רעילות ביוכימית והמטולוגית בדרגה 3/4, זוהו בשיעורים יורדים לאורך הטיפול. לאחר 4 שנים, 8% מהחולים סבלו מתופעות לוואי חמורות, לעומת 14%, 12%, 7.5% ו-9%, במהלך השנה הראשונה עד הרביעית לטיפול. סהכ, רק 6% מהמטופלים סבלו מתופעות לוואי חמורות הקשורות לתרופה (1.5% לאחר 4 שנות טיפול ב- Glivec).

 

שכיחות אי ספיקת לב / הפרעה לתפקוד הלבבי (כולל בצקת ריאות) עמדה על 3% (פחות מ-1% בדרגה 3/4), ושיעור תפליטים פלאורלים עמד על 1% (פחות מ-1% בדרגה 3/4). למרות חשיפה ממוצעת קצרה בהרבה (12 חודשים), אחוזים דומים של תופעות הלוואי הללו זוהו בעקבות טיפול ב-IFN+Ara-C.

 

הנתונים מ-5 שנות הטיפול ב- Glivec בחולים עם אבחנה חדשה שלCML בשלב הכרוני, מצביעים על ירידה בשיעורי תופעות לוואי ותופעות לוואי חמורות, עם הזמן. שכיחות תופעות לוואי חמורות והפרעות מעבדתיות במהלך תקופת מעקב ארוכה, היו נדירות. לא צויינו תופעות לוואי ארוכות טווח, בלתי-צפויות.

 

ממצאים אלו מאשרים את סבילות ובטיחות הטיפול ב- Glivec, למשך 4 שנים.

 

עליה של חצי לוג  ב-RT-PCR כמותי ברמות BCR-ABL כטריגר לאנליזת מוטציה בדומיין קינז

 

ביצוע של RT-PCR עבור רמות BCR-ABL היא טיפול סטנדרטי לניטור חולים עם CML הנמצאים על טיפול במעכב abl קינז. מוטציות ב-KD(דומיין קינז) של BCR-ABL הן המנגנון הכי שכיח של עמידות נרכשת לתרופה.

 

מנקודת מבט פרקטית, חשוב לבסס טריגר  PCR עבור ניתוח מוטציה, שמספיק רגיש, בעוד שנמנעים משיעור גבוה של תוצאות שהן מטעות. במחקר אחד, עליה יחידה של פי 2 (0.3 לוג) ברמות השעתוק שלBCR-ABL ניבאו מוטציות ב-61%. אך התוצאות לא אושרו על ידי מחקר דומה.

 

על כן החוקרים ניתחו את הקורולציה בין עליה קצת יותר זהירה של חצי לוג ברמות RQ-PCR ובין אבחון מוטציה בקבוצה, שכללה חולים עםCML המטופלים בגליבק. החיפוש במאגרי הנתונים מצא 273 דגימות (מ-150 חולים) עם עליה ברמות של  RQ-PCR של חצי לוג או יותר מזה. ניתוח מוטציה הושלם ב-54 דגימות.

 

מוטציות KD אובחנו ב-11 דגימות (25%) וכללו : L248V, G250E, Y253H, E282G, E292V, T315I (n=2), F359V+H396R, V379I, F382L, F482S. (אלו מספרי זיהוי שנתנו למוטציות השונות-קימות כיום כ- 40 סוגי מוטציות ידועות.

שיעור מוטציות דומה אובחן על ידי שימוש בטריגר של עליה של 0.1 לוג ברמות RQ-PCR (4 מוטציות מתוך 19 דגימות כשירות – 21%), אך עם רמת טריגר גבוהה זו, 7 חולים עם מוטציות היו מוצאים מהאבחנה.

 

לאחר מכן, החוקרים ניתחו את הסיכון לרילפס על פי אבחון מוטציה. 44 הדגימות עם עליה ברמות RQ-PCR של יותר מחצי לוג נלקחו מ-34 חולים שונים. ל- 11 מתוך 34 חולים אלה הייתה התקדמות ציטוגנית והמטולוגית בזמן ניתוח המוטציה ו-7 אף פעם לא השיגו תגובה ציטוגנית חלקית (מתחת ל-65%). מתוך שאר 16 החולים הכשירים, 9 עברו רילפס בחציון של 5.8 (טווח בין 2.6 ל-17) חודשים לאחר אבחון המוטציה.

 

חופש מהתקדמות המחלה היה קצר יותר בחולים עם עליה ברמת RQ-PCR של חצי לוג בהשוואה לחולים ללא (34 חודש מהתחלת imatinibמול חציון הישרדות שלא הושג,

 

לסיכום, עליה של חצי לוג ברמות BCR-ABL קשורה עם אבחון מוטציה ב-25% מהדגימות, דבר המניב עליה משמעותית בסיכון לרילפס ויכולה להיות בשימוש כטריגר פרקטי עבור ריצוף KD. כיום מבוצע ניתוח של דגימות נוספות על מנת לקבוע את רמת הטריגר האידיאלי שמייעל רגישות וספציפיות.

לתזכורת בארץ מתבצעים בדיקות מוטציות רק בבית החולים שיבא אצל פרופ גדעון רכבי.

Glivec בחולי CML

 

 

מחקר חדש מצביע על תוצאות מעודדות מאוד, לפיהן הירידה בבדיקותPCR נמשכת עם הזמן, אפילו עד 6 שנים, והתגובה המולקולרית מעמיקה יותר ויותר עם הזמן.  7% מהמשתתפים במחקר, שכלל 155 חולי CML, השיגו PCRU (המכונה בפי הרופאים רמיסיה מולקולרית מלאה – CMR) לאחר שנתיים, אך עד שנה 6, 41% מהמטופלים השיגוPCRU.

 

יתרה מזאת, 91% מבין אלו שהשיגו CMR (Complete Molecular Remission), שמרו על CMR. הממצאים אמורים להרגיע את אלו שחששו מפני תשובה חיובית-נמוכה של PCR, מאחר שנתונים לאורך 6 שנים מצביעים כי CMR עשוי להביא ליציבות המחלה וחולים אלו נותרים תמיד ב-MMR. לכן, חולה PCRU, עם עליה קלה בתוצאות, אינו צריך לדאוג.

 

רמות PCR ממשיכות לרדת עם הזמן, עד 6 שנים, 7% מהחולים השיגוCMR לאחר 3 שנים, 24% לאחר 4 שנים, ו-34% היו עם CMR לאחר 5 שנים. 48% מכלל המשתתפים במחקר השיגו MMR (ירידה של 3 לוגים), ללא CMR. מהם, 8% איבדו את MMR (6 חולים), 4 מהם היו עם מוטאציה נקודתית BCR-ABL, ואחד נכנס ל-Blast Crisis. נראה כי שיעורי השגת CMR ו-MMR על טיפול של 400 מג ו-600 מג Glivec, היה דומה.

 

לכן, ההגנה העיקרית מהישנות מבוססת על השגת PCRU, אך יש לזכור כי ייתכן שיידרש זמן להשגת PCRU, ובחלק מהמקרים יגיעו למטרה זו רק לאחר 5 שנים. העלאת המינונים אינה מעלה את שיעוריPCRU כאשר מדובר במינון של 400 מג ו-600 מג. אולם, לאחר השגתPCRU, 91% שומרים על התגובה, ואלו שלא, לעולם לא יאבדו תגובה מעבר לירידה של 3 לוגים.

 

לכן, מדובר בחדשות חיוביות מאוד, חולים עם PCRU אינם בסיכון להישנות לאחר רמיסיה מולקולרית מג`ורית עם מעקב של 6 שנים, ו-91% שומרים על CMR. החוקרים מוסיפים כי עם הזמן, חלה ירידה בתאי הגזע של CML, עם חשיפה מוגברת ל-Glivec. לכן, תאי הגזע מתים עם הזמן.

 

 

 

ממצאי המחקר

 

עוצמת הירידה ב-BCR-ABL במטופלי Glivec בשלב כרוני של CML, היא מדד חשוב לפרוגנוזה. מחקר IRIS הוכיח כי עם טיפול קו-ראשון, חולים עם MMR (Major Molecular Response, ירידה של 3 לוגים מערך הסף בחולה לא-מטופל), בעלי סיכויי הישרדות טובים יותר ללא התקדמות המחלה. למרות ש-40% השיגו MMR עד שבוע 12, במעט מאוד היו רמות לא-ניתנות לאבחון של BCR-ABL בבדיקת PCR.  

 

החוקרים מדדו את רמות BCR-ABL בדם היקפי באמצעות PCRכמותי, במרווחים של 3 ו-6 חודשים, ב-155 חולי CML, שהשתתפו במחקר שנמשך עד 6 שנים. מטרת החוקרים היתה לקבוע אם רמותBCR-ABL המשיכו לרדת עם הזמן, ולהעריך את היציבות ומשמעות רמות BCR-ABL שאינן ניתנות לאבחון.

 

המשתתפים כללו אוכלוסיה אוסטרלית ממחקר IRIS, שטופלה ב-Imatinib במינון 400 מג, 29 חולים שטופלו בקו ראשון עברו הערכה למשך חציון של 69 חודשים (אחוזון 25 ו-75 בטווח 58-72), ו-24 מטופלי קו שני, עברו הערכה למשך חציון של 54 חודשים עם Imatinib(טווח אחוזונים של 38-60).

 

102 חולים חדשים השתתפו במחקר TIDEL שכלל טיפול ב-600 מגGlivec, ועברו הערכה למשך חציון של 39 חודשים (טווח אחוזונים 30-42). תגובה מולקולרית מלאה (CMR) הוגדרה כרמות לא ניתנות לאבחון של BCR-ABL, בבדיקת PCR עם רגישות של לפחות 4.5 לוגים מתחת לרמת הסף הסטנדרטית, שאושררה בבדיקה לאחר 3 חודשים לפחות.

 

חשוב לציין, כי CMR עשוי להצביע על ארדיקציה של תאים לוקמיים, ולא ירידה ברמות BCR-ABL של מתחת לגבול הניתן לזיהוי.  34 חולים השיגו CMR. רמות נמוכות מאוד של BCR-ABL זוהו בשלושה חולים, ביתר 31 החולים היו רמות בלתי-ניתנות לאבחון בכל בדיקה שנערכה.

 

מבין מטופלי מחקר IRIS, שטופלו ב-Imatinib קו ראשון, 41% השיגוCMR תוך 69 חודשים, שכיחות גבוהה מזו שנראתה בחולים לאחר 24 חודשים (7%, P=0.006).

 

נראה כי שיעור CMR גדל משמעותית מעבר לנקודת זמן של 3 שנים (7%, 24% ו-34% לאחר 3, 4 ו-5 שנים). 75 חולים השיגו MMR אך לא CMR והיו תחת מעקב במשך חציון של 24 חודשים לאחר השגתMMR (אחוזונים – 17-33). 6 מ-75 המטופלים (8%) איבדו את MMR, שהוגדר כעליה של יותר מפי 2 ברמות BCR-ABL ואיבוד MMR בשתי בדיקות עוקבות.

 

חציון העליה עמד על פי 18, מהם 1 עבר Blast Crisis. 4 מ-6 החולים אובחנו עם מוטאציות ב-BCR-ABL בזמן העליה ברמות, ובחולה אחד היה עותק Ph כפול. 6  חולים איבדו את תגובת MMR תוך 18 חודשים מהשגתה. השיעור הכולל של CMR ו-MMR (כולל חולים עם CMR), לא היו שונים משמעותית בין 3 קבוצות הטיפול לאחר 3 שנים (CMR=7%, 8%, 18%,  MMR=66%, 71%, 70% עבור טיפול קו ראשון במינון 400 מג, קו-שני במינון 400 מג וקו ראשון 600 מג, בהתאמה).

 

לסיכום,  לאחר חציון מעקב של 5.75 שנים של 400 מג Imatinib, 41% חולים השיגו CMR. חשוב מכך, מבין כל החולים שהשיגו CMRבמחקר זה באמצעות קריטריונים נוקשים, להגדרת רגישות הבדיקה, אף אחד לא איבד את תגובת MMR ו-91% שמרו על CMR. העובדה שדרוש זמן להשגת CMR והיציבות הבולטת בשמירה על תגובה זו, תומכת בהשערה לפיה מאגר תאי גזע לוקמיים מצטמצמם בהדרגה, עם חשיפה ממושכת ל-Imatinib.

 

תגובה ציטוגנטית ומולקולרית לטיפול בגליבק במאובחנים חדשים עם CML בשלב הכרוני

 

נתוני מחקר IRIS (International Randomized Study of Interferon vs. ST1571) מספקים נתונים ארוכי טווח. ניתוח התוצאות לאחר 12 ו-18 חודשי טיפול גליבק (Imatinib) (n=509, n=480, בהתאמה) וריבוד לפי CCyR (Ph+0%), PCyR (ph+ >0-35%), או MCyR No(Ph+ >35%), בשתי נקודות הזמן.

 

שיעורי ההישרדות ללא התקדמות כללו את כל התקדמויות לשלב מואץ או משבר בלסטי במהלך טיפול ב- גליבק, לעומת שיעורי הישרדות ללא אירועים שכללו גם כל איבוד של MCyR/CHR, (תגובה המטולוגית מלאה\ תגובה טיטוגנטית משמעתית) עליה בספירה הלבנה ושיעורי תמותה שאינם קשורים ב-CML. שיעורי ההישרדות הכוללים כללו את כל מקרי התמותה, כולל אלו לאחר הפסקת טיפול בגליבק, בלא תלות באם החולה המשיך להשתלה או לא.

 

למרות שרמת התגובה הציטוגנטית היתה פקטור מנבא לתוצאות ארוכות הטווח, שיעורי ההישרדות ללא התקדמות ושיעורי ההישרדות הכוללים לא היו שונים משמעותית בין CCyR ו-PCyR, לאחר 12 חודשים. ראוי לציין כי 64% מחולי PCyR ו-36% מהחולים ללא MCyRלאחר 12 חודשים, השיגו בהמשך CCyR.

לאחר 18 חודשים, 50% מהחולים עם PCyR ו-27% מהחולים ללאMCyR השיגו CCyR בשלב מאוחר יותר.

 

הערכת התוצאות ארוכות הטווח התבססה על רמת תעתיקי BCR-ABLהזמינה בחולים עם CCyR. ירידה של 3 לוגים מקו הבסיס הסטנדרטי, בחולים לא-מטופלים, הוגדרה כתגובה מולקולרית מג`ורית (MMR).

אף אחד מהחולים שהשיגו הן CCyR והן MMR לאחר 12 ו-18 חודשים, לא התקדם ל-AP/BC לאחר 60 חודשים. כ-5% מהחולים עם CCyR, אך ללא MMR לאחר 12 חודשים (p=0.007), ורק 2% מהחולים עםCCyR ללא MMR לאחר 18 חודשים (p=0.11), התקדמו במחלה בסופו של דבר.

 

מבין כ-25% מהחולים עם CCyR, עם בדיקות PCR זמינות, שלא השיגו MMR לאחר 18 חודשים, כמחצית השיגו MMR בשלב מאוחר יותר, ושיעורי ההישרדות ללא אירועים, לאחר 60 חודשים, עמדו על 91%.

לאחר 60 חודשים, 69% מהחולים שחולקו לטיפול ב- Glive, נותרו תחת הטיפול. השגת CCyR ו-MMR לאחר 12 ו-18 חודשים מהתחלתGlivec, בחולים שאובחנו לאחרונה עם CML בשלב הכרוני, מעידים על תוצאות חיוביות בטווח הארוך. כ-50% מהחולים עם PCyR או CCyRבנקודות הזמן הללו, ישיגו בסופו של דבר CCyR ו-MMR, בהתאמה, בעקבות טיפול מתמשך ב- Glivec.

יש מקום לערוך מחקרים נוספים בכדי לזהות את החולים שעשויים להגיב מאוחר.

 

סיכום כנס ההמטולוגים –ASH   בארהב,  דצמבר 2005

 

כמו כל שנה נערך השנה בחודש דצמבר הכנס השנתי הענק והמקיף להמטולוגים מכל העולם באטלנטה ארהב. הכנס היה מתוכנן להתקיים בניו אורלינס, אבל לאחר שהעיר נחרבה עי הסופה קטרינה, הוא הועבר לאטלנטה. זו השנה השניה בה נכחו בכנס 3 חולי cml   שדיווחו ישירות לאתר האינטרנט הבינלאומי של חולי cml . השלושה הם דר ריצרד רוקפלר ממסצוסטס (בן למישפחה המפורסמת, חולה ורופא), סוזאן מקנמרה המפורסמת מקנדה שהיתה החולה שהתחילה את העצומה באינטרנט שקראה לחברת נוברטיס לא להפסיק את הניסויים בתרופהsti-571  -היום גליבק, ושבעקבותיה החליט דן וזלה מנכל נוברטיס בניגוד לעצת הכלכלנים של החברה להמשיך ולפתח את התרופה, (איזה מזל שלנו), ושריל אן סימיונה ממונטריאול שפעילה מאד למען חולי cml  בקנדה ומקימת מפגשים עם רופאים כמו שאנחנו עושים ואף פתחה אתר אינטרנט לחולים לאחרונה. להלן הנקודות העיקריות מהדיווחים שלהם ומהמאמרים שפורסמו בכנס.

עדכון לגבי הגליבק– העדכון מתבסס על נתונים מניסוי ה-IRIS  (זהו הניסוי בו אני משתתף כבר 5 שנים), והוא הניסוי הגדול ביותר בעולם לחולי cml במצב כרוני בו השתתפו 1106 חולים שחצים קיבל גליבק וחצים אינטרפרון עם ציטוזר. המידע מראה שמהחולים שהתחילו עם גליבק % 90.3 עדין חיים לאחר 54 חודשים. מה שיותר מעודד הוא שרמת הסיכון השנתית להתקדמות המחלה הולכת וקטנה עם השנים והיא ירדה בשנה הרביעית לפחות מאחוז אחד!! (> % 1 ). זוהי הרמה הנמוכה ביותר מכל השנים מה שמצביע אולי על מגמה שהסכנה להתקדמות המחלה יורדת לאורך זמן אם החולים נוטלים את התרופה.

הניסוי הראה גם שאצל % 100 מהחולים שהגיעו לרמיסיה גבוהה (ירידה של יותר מ-3 לוג ברמת ה-pcr  ), אחרי 12 חודשים של טיפול, המחלה לא התקדמה לשלבים מואץ או בלסטי גם לאחר 54 חודשים. !

נתון מעודד נוסף מהניסוי הראה שאחרי שנה של טיפול % 46 מהחולים שקיבלו גליבק הגיעו לירידה של 3 לוג בערכי ה-pcr ואחרי 44 חודשים אחוז החולים עם רמיסיה כזו קפץ ל- % 75 !, כשהם על 400 מג ליום. אלה חדשות מצוינות למי שנוטל גליבק ולא מגיע לרמיסיה מולקולרית גבוהה תוך שנה. אסור להתיאש, התרופה ממשיכה לעבוד. פרופ גולדמן הביע את שביעות רצונו מהתוצאות ואמר שהן מאד מעודדות שכן גם לאחר 4 שנים חולי cml  יכולים להמשיך לצפות שרמת המחלה תקטן וזה טוב יותר מכל טיפול קודם שהיה. בנוסף הגליבק מציע לחולים במצב כרוני הארכה משמעותית של חיים נורמלים.

דסטיניב-  (bms)   זוהי תרופה מחקרית בניסוי בצורת כדורים של חברת בריסטול מאיירס סקוייב. בניסויים היא הראתה תוצאות חיוביות בחולים שפיתחו עמידות או אי סבילות לגליבק. פרופ הוכהאוס מגרמניה סיכם את הנתונים של שלב 2 בניסוי הקליני של התרופה, כשהמסקנה העיקרית שלו היא שיעילות התרופה טובה מאד, והיא לא גרמה לתופעות לואי בלתי נסבלות ברוב החולים בכל שלבי המחלה. בניסוי השתתפו 394 חולים בכל שלבי המחלה ב-75 מרכזים רפואיים ב-20 מדינות. התוצאות של 186 חולים היו ניתנות לסיכומים. % 90 מתוכם הגיעו לרמיסיה המטולוגית מלאה ו- % 45 לרמיסיה ציטוגנטית משמעותית לאחר 6 חודשי טיפול. המינון הראשוני היה 70 מג פעמיים ביום עם העלאה ל-90 מג פעמיים ביום לחולים שלא הגיבו טוב מספיק ואפשרות לרדת ל-40 או 50 מג פעמיים ביום לחולים שפתחו תופעות לואי קשות יותר. הממוצע של חולים אלו מגילוי המחלה לתחילת הטיפול בניסוי היה 70 חודשים. דסטיניב עבד על כל סוגי המוטציות שהיו לחולים פרט לאחת  T315I. תופעות הלואי העיקריות כללו ירידת ספירות, שלשול ב-% 27 מהחולים, פריחה בעור אצל % 15, אגירת נוזלים ב- % 22 , ועלית רמת אנזימי הכבד בכ-% 51 מהחולים. פרופ גולדמן הגדיר את תוצאות הניסוי הזה מצוינות לחולי cml. תרופה כמו דסטיניב, יכולה להביא בעתיד, אם תנתן לחולים כקו ראשון הגנה גדולה יותר מפיתוח עמידות.

בנוסף הוצגו התוצאות המעודכנות של שלב 1 בניסויים הראשונים של דסטיניב שהתחילו בנובמבר 2003 ב-2 מרכזים בארהב –יוסטון ולוס אנגלס. הניסוי יועד לחולים במצב כרוני מאוחר ובמצב מואץ ובלסטי. מידע היה זמין ל-82 חולים.

% 93 מבין 40 החולים במצב כרוני השיגו רמיסיה המטולוגית מלאה, % 45 רמיסיה ציטוגנטית משמעותית ו % 35 רמיסיה ציטוגנטית מלאה. מתוך 44 החולים בשלבים המתקדמים % 81 הגיעו לרמיסיה המטולוגית משמעותית בשלב המואץ, % 61 מהחולים במשבר בלסטי מילואידי, ו- % 70 מהחולים במשבר בלסטי לימפוציטי. אחוזי הרמיסיה הציטוגנטית המשמעותית והמלאה בשלבים המתקדמים היו % 43 ו % 25 בהתאמה. הרמיסיות היו ארוכות טווח במצב כרוני ומואץ אבל קצרות במצב בלסטי. פרופ סוייר מלוס אנגלס הביע את דעתו שהמידע הנל תומך בפוטנציאל הטיפולי של דסטיניב בחולי cml  עם כרומוזום פילדלפיה חיובי בכל שלבי המחלה.

AMN107–  גם תרופה זו של חברת נוברטיס שהיא מעכב bcr-abl  , הראתה תוצאות חיוביות בחולים שפיתחו עמידות לגליבק. התרופה היא בעלת פוטנציאל גדול פי 50 מגליבק וגילתה יעילות נגד 32 מתוך 33 המוטציות כשהיחידה שהיא לא פועלת נגדה היא שוב המוטציה הנוראהT315I. תופעות הלואי היו דומות לאלו של גליבק אבל בתדירות ועוצמה נמוכים יותר, ומאלו הבולטות ביותר אפשר לציין ספירות נמוכות, פריחה, בחילות והקאות. מתוך החולים שהתחילו את הניסוי עם מוטציות ידועות % 60 השיגו רמיסיה המטולוגית ו % 41 השיגו רמיסיה ציטוגנטית. מהחולים ללא מוטציות בתחילת הניסוי % 72 השיגו רמיסיה המטולוגית ו % 59 רמיסיה ציטוגנטית. חולים במצב כרוני הגיעו לירידה של 2 לוגים ב-PCR  וחולים במצב מואץ לירידה של לוג אחד. דר קנטריאן מיוסטון אמר שה-AMN107 יכול להביא ליתרונות דרמטים לחולים. הוא נראה מאד מבטיח ומציע אופציה טיפולית אפקטיבית לחולים שלא משיגים תגובה אופטימלית לטיפול בגליבק. לדעת קנטריאן אם התוצאות בניסוי בתרופה ימשיכו להיות חיוביות, היא כנראה תחליף את הגליבק בעתיד כתרופת קו ראשון או שישתמשו בהן בטיפול משולב. בנוסף הדגיש כי למרות שלא כל החולים הגיבו טוב לטיפול הרי שלמעשה לא היתה להם אופציה טיפולית אחרת. החדשות המעודדות הנוספות , לדעת קנטריאן, הן שבקרוב רופאים יוכלו לתפור טיפולים אישים לכל חולה על פי הפרופיל המולקולרי של המחלה עם אופציות טיפוליות שונות המותאמות לחותמת המולקולרית הספציפית שלהם.

על פי תוצאות שלב 1 של הניסוי התוכנית היא להשתמש ב 400 מג פעמיים ביום לשלב 2 של הניסוי. אדגיש כי התרופה הינה בצורת כדורים גם כן ולפי הידוע לי יתחיל ניסוי בה בארץ בחודשים הקרובים במספר מרכזים רפואים.

חיסונים ל-cml–  ישנם מספר סוגי חיסונים ל-cml הנימצאים כיום בניסויים במקומות שונים.

א.   GVAX נ מצא בניסוי  בביח גוהן הופקינס בארהב.  בשלב 2 של הניסוי השתתפו 19 חולי CML מטופלים בגליבק יותר משנה במצב יציב של המחלה. החולים קבלו 4 זריקות של החיסון במרווח של 3 שבועות בין זריקה לזריקה. תשעה מתוכם הגיעו ל PCR שלילי או ירידה נוספת של לוג אחד או יותר בערכי הPCR. פרט ל-2 חולים התגובות היו ארוכות יותר מחמישה חודשים. נציג החברה המפתחת אמר שהם מעודדים מהתוצאות ובייחוד מהירידה ברמה המולקולרית של המחלה, והם בודקים אופציות לרשום החיסון במנהל התרופות האמריקאי (FDA) .
ב. חיסון PEPTIDE – גליבק מביא חולי CML לרמיסיה, אבל אינו מרפא אותם. אצל חולים שמפסיקים לקחת גליבק חוזרים סימני המחלה במהירות. גם חולים שנמצאים ב PCR שלילי נושאים בגופם תאים לוקימים שקטים רבים. חוקרים בכל העולם מחפשים היום את הדרך להשמדת תאים אלו. דרך אחת שפותחה על ידי מדענים מאוניברסיטת סיינה באיטליה, היא שילוב של גליבק עם חיסון. הם תיארו את הדרך שבה הם רוצים להשיג את המטרה כשילוב של התקפה מהאוויר עם תקיפה של כוחות יבשה לכיבוש היעד. הם פיתחו טיפול חיסוני שמטרתו לחנך את מערכת החיסון של הגוף לזהות את התאים הסרטניים, ולתקוף אותם. דרי דרוקר מאורגון, מפתח הגליבק, שהוא בעל אינטרסים פיננסיים בחברה שמפתחת טכנולוגיה זו אומר שתוצאות הניסוי מבטיחות מאד. אחרי הטיפול 6 מתוך 18 חולים הפכו ל-PCRשלילי בלי סימני מחלה. לדעתו, ניסויים קודמים של החיסון לא הראו תוצאות טובות כי רמת התאים הלוקימים היתה  גבוהה מדי מכדי שהחיסון יצליח, אבל כעת לאחר טיפול בגליבק והורדת הנטל הלוקימי יש סיכוי טוב יותר לחיסון לפעול. דר` ג`ורג` דימטרי מדנה פרבר, מומחה לגיסט אמר שעדיין מוקדם לקבוע אם הצלחת הטיפול בשישה חולים באה כתוצאה מהחיסון או לא, ויש צורך בניסויים השוואתיים גדולים יותר ולטווח ארוך יותר.
ג. AG-858 חיסון שהתוצאות שלו עדין לא מראות הבטחה גדולה והשפעתו היא קצרת טווח בינתיים.
עמידות לגליבק – בהרצאה בנושא זה דיברו שישה מרצים. המעניינת ביותר מהם ואולי החשובה ביותר היתה מרי קופלנד מהמעבדה של דר` טסה הליוקי שמתמחה בנושא התאים השקטים (quicent cells).

דר` הליוקי גלתה כי תאים אלו עמידים גם לגליבק , גם לדסטיניב וגם לAMN107  . היה מאוד מעניין לשמוע כי הם גילו חומר חדש, סוג שלFTI של חברת BMS שמספרו 214662, ושבניסוי בשילוב עם גליבק או דסטיניב הוא צמצם את מספר התאים השקטים לכמעט אפס! הניסויים יעברו כעת לעכברים בתקווה שימשיכו לניסוי של בני אדם. 
ההבדל של ה- FTI הספציפי הזה לסוגים אחרים הוא שהוא הורג תאים לוקימים בפועל לעומת האחרים שמעכבים גדילת תאים. בנוסף, הוא הראה גם פעילות נגד סוגי סרטן אחרים שהפכו אותו למאוד אטרקטיבי מבחינת גודל השוק ופוטנציאל המכירה העתידי שלו.

 בהמשך דיברה דרי ויסברג על שלוב AMN107 עם גליבק לטיפול בCML . לטענתה, שלוב זה עשוי להקטין את הופעת העמידות לגליבק ולצמצם את תופעות הלוואי.(אני אישית לא מבין איך פחות תופעות לוואי?)
מעקב אחר המחלה – כאן אין הסכמה בין כל המומחים. אציין רק את דעתו של פרופ` גולדמן, שאם חולה מגיע לרמיסיה ציטוגנטית, אפשר להפסיק לעשות FISH ובדיקות מח, ולעקוב רק בעזרת PCR כל שלושה חודשים.
המוטציה הקשה T315I – סטיבן בורלי מחברת SGX נתן מצגת על פיתוח תרופות לחולים שפיתחו עמידות לגליבק כתוצאה ממוטציות. דר` רוקפלר שנכח במצגת היה המום מרמת הידע הרפואי ומהירות פתוח תרופות חדשות להתמודד עם בעיות, תהליך שבעבר היה לוקח שנים על שנים. החברה פתחה מספר תרופות שלפחות שתים מהם הראו במעבדה תוצאות מצויינות נגד הרבה מוטציות, ובייחוד נגד הנוראה שבינהן T315I   . כדי לבדוק תופעות לוואי, הם מפעילים שיטה חכמה שבודקת את השפעת התרופה על כל הפרוטאינים הידועים בגנום האנושי. על פי התוצאות הם טוענים שתופעות הלוואי יהיו קלות ביותר. המטרה שלהם להגיש בקשה לאישור ה-FDA עד סוף 2006 לתחילת ניסויים  בבני אדם עמידים לכל שלשת התרופות הידועות. לדעתם, אם הם יקבלו אישור לתרופה היא תשמש בשילוב עם גליבק או AMN או דסטיניב בדומה לקוקטייל שנותנים לחולי איידס.

ברצוני להוסיף כי דר טלפז נתן דיווח על חומר חדש שפותח ומנוסה ביוסטון שנקרא WP1130  שבמעבדה הראה פעילות נגד תאים עם המוטציה T315I.

אני יודע שהצגתי לכם הרבה נתונים ומספרים וזה עוד לא כל החומר מהכנס. אם אני צריך לתמצת את המסר העיקרי לגבי cml מהכנס הריהו:החדשות לחולי cml  הם מצוינות כמעט בכל התחומים. גליבק ממשיך לתת תוצאות טובות גם לאחר יותר מארבע שנים, ולחולים שרוצים להוריד עוד יותר את הנטל הלוקימי, החיסון VAX100 נראה מבטיח. לחולים שפיתחו עמידות יש שתי תרופות מבטיחות שמראות תוצאות מצוינות בניסויים- דסטיניב ו-AMN107.

בהזדמנות זו אנו רוצים להביע את הערכתנו והוקרתינו על ההתנהלות של המפגשים.

הרבה זמן נירתעתי מלבוא למפגשים מחשש של אוירת נכאים … ומצאנו חברה בריאה ונעימה.

המפגש האחרון היה מענין מאד ומרתק. הניהול שלך חכם ועם חוש מידה שהוא מתנת שמים.

תבורכו בברכת שמים

בני א.

שלום גיורא

אבקש להביע הערכתי הרבה ולציין לשבח פעילות העמותה ואותך העומד בראשה

לפני חודשים אחדים אובחנה המחלה אצל קרובת משפחתי. היא הצטרפה לעמותה, ממנה אני למדה על פועלך יוצא הדופן, על התמיכה, המסירות, המקצועיות, הדאגה לכל חבר והיחס האישי.

היא חוזרת מהמפגשים מעודדת ועם הידיעה שישנו מקום וישנם אנשים טובים באמצע הדרך.

בשמה ברכת יישר כוח והרבה בריאות

CML היא מחלת סרטנית של תאי מיח העצם האחראים על יצור תאי הדם שלנו. פיתוחים של תרופות חדשות בשנים האחרונות הפכו את ה-CML  ממחלה סופנית למחלה שאפשר לטפל ולשלוט בה, והיא  אינה מהווה את גזר הדין של מוות כפי שהייתה עד לפני מספר שנים לא רב.

CML ברוב המקרים הנה מחלה כרונית, אבל אם לא מטפלים בה היא יכולה להפוך למחלה קטלנית ומסוכנת. החולה בדרך כלל לא סובל מכאבים פיזים כלשהם בשלב הכרוני. הכאבים היחידים שהוא צריך לסבול הם כאבי בדיקת מיח העצם שהיא תהליך הנדרש לאבחון המחלה ובהמשך גם למעקב אחריה. מניסיון אישי שלי, כחולה שכבר עבר יותר מ-15 בדיקות מיח עצם, כאבים אלו הם נסבלים בייחוד אם הבדיקה מבוצעת כהלכה על ידי רופא מנוסה בהרדמה מקומית.

CML אינה מחלה תורשתית כך שלא ירשנו אותה מהורינו ואין סכנה שנוריש אותה לילדינו. המחלה נחשבת לנדירה יחסית ובממוצע מתגלה חולה אחד בשנה על כל 100000 איש. היא נדירה מאד בילדים, (אבל קימת), ורוב החולים מאובחנים בעשירון החמישי של חייהם.

הסיבה ש-CML הוא סוג הסרטן הראשון שהצליחו לפתח עבורו תרופות מדור חדש שנקראות תרופות חכמות או טיפול ממוקד, היא שזהו הסרטן הראשון בו גילו במדויק את הפגם הגנטי (כרומוזום הפילדלפיה) שגורם להיוצרות פרוטאין ממאיר שגורם למחלה. ((BCR-ABL. אין עוד מחלת סרטן שיש בה גורם יחיד שאחראי להיוצרות והתקדמות המחלה כמו ב-CML ולכן היה קל יחסית לפתח תרופות חכמות שמשתקות את פעולת הפרוטאין. אין ספק שהיום חולי CML יכולים לחוש ברי מזל וכמו שאמרה  לי רופאה מובילה בתחום: אם כבר לחטוף סרטן- אז עדיף סוג כמו CML. הוא נחשב לקדילק של הסרטנים.

נזכור גם את המילים וחוש ההומור שאמר לנו אחד המומחים הגדולים בעולם ל-CML , דר  משה טלפז מארה"ב בהרצאתו לפני קבוצת התמיכה שלנו: רוב חולי ה-CML יחיו הרבה יותר שנים מהרופאים המטפלים שלהם ורובם ימותו מסיבות טבעיות שאינן קשורות במחלה. אני צופה שבעזרת הטיפולים החדשים נאריך את חיי החולים בכ-25 שנים לפחות…

עם כל האופטימיות המוצדקת לכשעצמה, חשוב מאד לזכור ש-CMLשיוצא משליטה הינה מחלה קטלנית ועל כן חשוב מאד לציית להוראות הרופאים המטפלים ולבצע בדיקות מעקב שוטפות אחר המחלה כפי שאפשר ללמוד באתר זה. בנוסף יש חשיבות עליונה לנטילת התרופות במינון שנקבע לכם, כי יש קשר ישיר בין אי נטילת תרופות והתקדמות המחלה.

הלם, פחד וחששות, הן רגשות שחווה כל חולה שמאובחן בכל סוג של מחלה קשה. חשוב מאד להבין שאת\ה לא היחידים המתמודדים עם רגשות אלו. גם בני משפחותיכם וחבריכם שותפים להרגשות דומות. בתוך כל מערבולת הרגשות בה אתם נמצאים בימים אלו, ישנו דבר אחד בטוח: אתם לא לבד ! המטרה שלנו בעמותת חולי CML, היא לעזור לך להתמצא וללמוד על המחלה, ללמוד איך לדון באבחנה שלך עם בני משפחה וחברים,  ולחזור לדבר החשוב ביותר לכל אחד מאיתנו- לחיות. עמותת חולי CML שקיימת כבר יותר מ-12 שנים, הפכה להיות בית חם למאות חולים מכל רחבי הארץ, ובמפגשים שלנו כולם מרגישים כאילו אנחנו משפחה אחת גדולה ומחבקת.

אז לסיכום, הרבה שנות בריאות לכולכם.

גיורא שרף מנהל עמותה וכל חברי הוועד

נקרא גם: Complete Blood Count, CBC, סד, ספירה

אחת משתי הבדיקות העיקריות המבוצעות במרפאות, בחדרי המיון ובעת אשפוזים במחלקות. הבדיקה מעניקה מידע על זיהומים ועל דלקות, על מצבים של חסר דם (אנמיה) ועל הפרעות המטולוגיות שונות. אין כל צורך בהכנה מיוחדת לבדיקה, והתוצאות מתקבלות לרוב בתוך כשעה (אם אתם בבית-חולים) או בתוך כיממה (אם נבדקתם בקופת-חולים).

WBC (נקרא גם White Blood Cells, לויקוציטים)

מה זה: הכדוריות הלבנות הן אחד המרכיבים העיקריים במלחמה בחיידקים, בנגיפים ובפולשים אחרים. כמו כן הן נלחמות בתאים סרטניים. קיימים כמה תת-סוגים של כדוריות דם לבנות. כאשר יש בדם עלייה חריגה של כדוריות דם לבנות, מצביע הדבר לרוב על קיומו של זיהום. ניתן ללמוד על אופי הזיהום מסוג כדוריות הדם הלבנות שבמספריהן נרשם הגידול.

ערכים תקינים: 4,300-10,800.

ערכים גבוהים: נקראים `לויקוציטוזיס` ומצביעים לרוב על קיומו של זיהום.

ערכים נמוכים: נקראים `לויקופניה` ומצביעים על כשל של מערכת החיסון ובמקרים נדירים על לוקמיה (סרטן דם).

RBC (נקרא גם Red Blood Cells אריתרוציטים, כדא, כדוריות דם אדומות, תדא, תאי דם אדומים)

מה זה: כדוריות הדם האדומות אחראיות על

קשירת חמצן מהריאות, על הובלתו לרקמות הגוף, על קליטת פחמן דו-חמצני מתאי הגוף השונים ועל פליטתו בחזרה לריאות.

ערכים תקינים: 4.5-5.3.

ערכים גבוהים: עלולים להצביע על הפרעה במערכת ייצור הדם. רמות גבוהות של אריתרוציטים נצפו גם אצל מעשנים ואצל חולים במחלות ריאות. • ערכים נמוכים: עלולים להצביע על אנמיה או על דימומים קשים.

HCT (נקרא גם המטוקריט)

מה זה: נפח כדוריות הדם האדומות בתוך כלל נוזל הדם.

ערכים תקינים: גברים – 37%-54%, נשים – 33%-47%.

ערכים נמוכים: מצביעים לרוב על דימום או על אנמיה.

MCV (נקרא גם Corpuscular Volume Mean)

מה זה: הנפח הממוצע של כדורית הדם האדומה.

ערכים תקינים: 78-93.

ערכים נמוכים: מצביעים על אנמיה הקרויה `מיקרוציטית`, שבה נפח הכדורית האדומה קטן מהרגיל, לרוב בשל מחסור בברזל.

ערכים גבוהים: מצביעים על אנמיה הקרויה `מקרוציטית`, הנגרמת לרוב בשל מחסור בוויטמין 12 B או בחומצה פולית.

MCH (נקרא גם Mean Cell Hemoglobin)

מה זה: כמות ההמוגלובין הממוצעת בכל כדורית אדומה.

ערכים תקינים: 24-30.

ערכים נמוכים: עשויים להצביע על אנמיה או על בעיה המטולוגית אחרת.

RDW (נקרא גם Red Cell Distribution Width)

מה זה: הבדיקה מודדת עד כמה שונות כדוריות הדם האדומות זו מזו. ככל שהשונות גבוהה יותר, הרי שתהליך ייצור כדוריות הדם אינו תקין. שונות גבוהה נראית גם במהלך תיקון נורמלי של אנמיה על-ידי הגוף.

ערכים תקינים : 11.5%-14.5%.

ערכים חריגים : מצביעים על הפרעה בייצור הדם.

PLT (נקרא גם תרומבוציטים, טסיות, Platelets)

מה זה: טסיות הדם אחראיות על אחד השלבים בתהליך המורכב של קרישת הדם. כאשר ישנה פציעה, נעות טסיות הדם לעבר האתר שניזוק, נשברות ומשחררות חומרים שונים. בכך הן מתחילות תהליך מסובך, הכולל שלבים רבים, שבסופו נוצר קריש הדם.

ערכים תקינים: 150,000-450,000.

ערכים נמוכים: נגרמים בשל הרס הטסיות בכלי הדם או בגלל הפרעה בייצורן במוח העצם. המצב הזה עשוי להצביע על הפרעה בקרישת הדם ועל נטייה לדימומים.

ערכים גבוהים: מופיעים בתגובה לדימום או במחלות שונות של מוח העצם. ברמות המתקרבות למיליון ישנה סכנה מוגברת לקרישתיות יתר.

Hb (נקרא גם המוגלובין, Hemoglobin)

מה זה: המוגלובין הוא מרכיב בתוך הכדורית האדומה, אשר אחראי על קשירתם ועל שחרורם של חמצן ושל פחמן דו-חמצני.

ערכים תקינים: נשים – 12-16 מיליגרם לדציליטר; גברים – 12-18 מיליגרם לדציליטר.

ערכים נמוכים: מעידים על אנמיה. זו יכולה לנבוע מהפרעה המטולוגית, ממחסור בברזל, מדימומים ומסיבות נוספות.

Ferritin (נקרא גם פריטין)

מה זה: פריטין הוא תרכובת של ברזל ושל חלבון, ותפקידו להיות מאגר הברזל בגוף. בדרך כלל בודקים את כמות הפריטין בדם כאשר יש חשד לחסר דם (אנמיה) בגלל מחסור בברזל. במקרה של ערך נמוך הטיפול הוא לרוב פשוט: בליעת גלולת ברזל מדי יום.

ערכים תקינים: גברים – 12-300 ננוגרם למיליליטר; נשים 12-150 ננוגרם למיליליטר.

Transferrin (נקרא גם טרנספרין)

מה זה: חלבון המעביר ברזל מהדם למוח העצם ליצירת תאי דם חדשים.

ערכים תקינים: 200-400 מיליגרם לדציליטר. ערכים חריגים עשויים להעיד על קיומה של בעיה המטולוגית.

דיפרנציאל

נקרא גם ספירה מבדלת, נוסחה מבדלת, Differential

 מה זה: הבדיקה היא חלק מספירת הדם ומפרטת את הכמויות של תת-הסוגים של כדוריות הדם הלבנות. על-פי הכמויות האלה של תאי הדם הלבנים השונים המפורטים בבדיקה ניתן לשער באיזה סוג זיהום מדובר. הבדיקה הזאת גם עשוי להצביע על חשד לתהליך סרטני. להלן יפורטו הסוגים השונים של תאי הדם הלבנים.

Neut (נקרא גם נויטרופיל, Neutrophil)

מה זה: תאי הדם הלבנים האחראים בעיקר על חיסול חיידקים.

ערכים תקינים: 28%-54% (מכלל תאי הדם הלבנים).

ערכים גבוהים: נקראים גם `סטייה שמאלה` או נויטרופיליה ומעידים לרוב על זיהום חיידקי.

ערכים נמוכים: נקראים גם `נויטרופניה` ומעידים על הפרעה ביצירת הדם, על נטייה לזיהומים מחיידקים ובמקרים נדירים – על תהליך סרטני.

LYMPH (נקרא גם לימפוציט, Lymphocyte)

מה זה: תאי דם לבנים האחראים על הריגת נגיפים או חיידקים הנמצאים בגוף זמן ממושך.

ערכים תקינים: 36%-52% (מכלל תאי הדם הלבנים).

ערכים נמוכים: נקראים גם `לימפופניה` ומעידים על בעיה ביצירת תאי הדם. הבעיה יכולה להיות מולדת או לנבוע מתרופות או ממחלות הפוגעות במערכת החיסונית, דוגמת איידס.

ערכים גבוהים: נקראים גם `לימפוציטוזיס` ועשויים להצביע על זיהום נגיפי, על זיהום חיידקי ממושך או על סרטן הלימפומה.

MONO (נקרא גם: מונוציט, Monocyte)

מה זה: תאי דם לבנים האחראים על הריגת חיידקים, נגיפים ופטריות.

ערכים תקינים: 2%-9% (מכלל תאי הדם הלבנים).

ערכים נמוכים: נקראים גם `מונוציטופניה` ומופיעים בעת הפרעה בייצור תאי הדם או בעת תהליכים סרטניים. מחסור במונוציטים חושף את הגוף לזיהומים חיידקיים ואחרים.

ערכים גבוהים: נקראים גם `מונוציטוזיס` ומופיעים לרוב בזיהומים שמחוללים חיידקים ומיקרואורגניזמים חד-תאיים. כמו כן הם מופיעים בתהליכים סרטניים. מונוציטים לא אופייניים, הקרויים גם אטיפיים, מופיעים במחלת הנשיקה (מונונוקלאוזיס).

BASO (נקרא גם בזופיל, Basophil)

מה זה: תאי דם לבנים המשתתפים בתהליכי אלרגיה.

ערכים תקינים: 0%-1% (מכלל תאי הדם הלבנים).

ערכים גבוהים: מעידים על נטייה לאלרגיה או על התקף אלרגי פעיל.

EOS (נקרא גם אאוזינופיל, Eosinophil)

מה זה: תאי דם לבנים הנלחמים בזיהומים מסוימים ומשתתפים גם בתהליכי אלרגיה.

ערכים תקינים: 1%-3% (מכלל תאי הדם הלבנים).

ערכים גבוהים: מעידים על אלרגיה חמורה.

כימיה של הדם

נקראת גם כימיה, SMA , SMAC

כאשר בודקים את הכימיה של הדם, בודקים למעשה את המרכיבים הכימיים בנוזל הדם (הפלזמה), שאותם מייצרים תאי הגוף. הבדיקה חשובה כדי להעריך את חילוף החומרים בגוף, לאבחן מחלות שונות ולבחון את טיב הטיפול הניתן לחולה. לרוב תתבקשו להגיע לבדיקה לאחר צום של כ-8 שעות, שכן מאכלים שונים משנים את הרכבו הכימי של הדם ומעוותים את התוצאות. להלן בדיקות הכימיה השכיחות:

Albumin (נקרא גם אלבומין)

מה זה: זהו החלבון בעל הריכוז הגבוה ביותר בנוזל הדם (הפלזמה). את האלבומין מייצר הכבד. האלבומין מעביר מולקולות רבות בזרם הדם (ובהן תרופות, הורמונים ומינרלים). אלבומין חשוב גם לשמירת הלחץ האונקוטי – הלחץ הגורם לכך שנוזל הדם לא ידלוף מכלי הדם החוצה.

ערכים תקינים: 3.4-5.4 מיליגרם לדציליטר.

ערכים גבוהים: מצביעים לרוב על התייבשות (דהידרציה).

ערכים נמוכים: יכולים להצביע על שורה של תקלות: מיימת (אסייטס – הצטברות נוזלים בחלל הבטן), כוויות, מחלות כליה, מחלות כבד, תזונה לקויה או ספיגה לקויה של המזון.

Glucose (נקרא גם גלוקוז)

מה זה: סוג של סוכר. רוב הפחמימות שאנו צורכים הופכות בגוף לגלוקוז. הגלוקוז נע בזרם הדם, עד שהוא מתאחסן בתוך תאי השריר בצורת גליקוגן. הגלוקוז מספק את האנרגיה לתאי הגוף. רמות גבוהות במיוחד שלו עלולות להצביע על קיומה של מחלת הסוכרת.

ערכים תקינים: 75-115 מיליגרם לדציליטר (בצום).

ערכים גבוהים: עשויים להצביע על בעיות הורמונליות, על דלקת בלבלב, על סוכרת או על צריכת יתר של מזון. שימו לב: רמות של יותר מ-200 מיליגרם לדציליטר שנמצאו בכמה בדיקות אקראיות (כלומר לא בצום) מצביעות על מחלת הסוכרת ומצריכות טיפול רפואי קבוע.

ערכים נמוכים: עשויים להצביע אף הם על בעיות הורמונליות, על קיומו של גידול המייצר רמות גבוהות של אינסולין, על תזונה לקויה או על הזרקת כמות גדולה מדי של אינסולין (כאשר מדובר בחולי סוכרת).

אלקטרוליטים

 כוללים, בין היתר, רמות של היסודות נתרן, אשלגן, כלור וסידן, הדרושים לפעילות תקינה של תאי הגוף.

נתרן (נקרא גם Na, נטריום, סודיום).

ערכים תקינים: 136-145 מיליאקוויוולנט לליטר.

אשלגן (נקרא גם K , פוטסיום, קליום). ערכים תקינים: 3.7-5.2 מיליאקוויוולנט לליטר.

כלור (נקרא גם Cl , כלוריד). ערכים תקינים: 98-106 מילימול לליטר.

סידן (נקרא גם Ca, קלציום). ערכים תקינים: 8.5-10.9 מיליגרם לדציליטר.

פוספט (נקרא גם P ( 1-1.4 מילימול לליטר.

BUN (נקרא גם Blood Urea Nitrogen ובחלק מהמעבדות מופיע בשם אוריאה או Urea)

מה זה: בדיקה המודדת את כמויות חנקן השתנן בדם, שהינו תוצר פירוק של חלבונים. הבדיקה היא חלק מסדרת בדיקות לבחינת תפקוד הכליות, האחראיות בלעדית לפינוי החנקן מהגוף.

ערכים תקינים: 7-20 מיליגרם לדציליטר.

ערכים גבוהים: עשויים להעיד על כשל לבבי (המפחית את זרימת הדם לכליות וכך פוגם בתפקודן), על צריכה מוגברת של חלבונים, על מחלות כליה, על איבוד דם או על הלם.

ערכים נמוכים: עשויים להעיד על מחלות כבד, על תזונה דלה בחלבונים או על שתיית יתר של נוזלים.

CRP (נקרא גם C-reactive Protein)

מה זה: זהו חלבון המופיע בדם בערכים גבוהים בזמן דלקת או בעת תהליכים ממאירים. הבדיקה אינה חלק משגרת בדיקות הביוכימיה, אך מבוצעת כאשר יש חשש למחלה זיהומית או סרטנית. חשוב להדגיש כי בדיקת CRP אינה ספציפית, כלומר היא מצביעה על כך שמשהו קורה, אך אינה אומרת במפורש מה קורה.

ערכים תקינים: 0-0.5 מיליגרם לדציליטר.

רמות גבוהות: מצביעות על דלקת או על תהליך סרטני. מחקרים שנערכו בשנים האחרונות קובעים כי רמות גבוהות של החלבון הזה עלולות גם להצביע על סיכון למחלות לב וכלי דם.

ESR (נקרא גם Erythrocytes Sedimentation Rate, שד, שקיעת דם, שקיעה)

מה זה: בבדיקה הזאת, שנעשית בנפרד מספירת הדם ומבדיקת הכימיה, בוחנים את קצב שקיעתם של תאי הדם במבחנה צרה במשך שעה. ככל ששוקעים תאי דם רבים יותר, כך גדל החשש לקיומו של תהליך דלקתי. במקרים נדירים מצביעה השקיעה המרובה על תהליך סרטני. אך חשוב להדגיש שהבדיקה אינה רגישה, וגם כאשר הערכים גבוהים, הנבדק עשוי להיות במקרים רבים בריא לחלוטין. לכן מעדיפים רופאים רבים לערוך את בדיקת השקיעה יחד עם בדיקת CRP, שכן שילוב התוצאות נותן תמונה מדויקת יותר של החשד לדלקת או לתהליך סרטני.

ערכים תקינים: עד 20 מילימטרים בשעה.

ערכים גבוהים: מעל 50 מילימטרים בשעה (שקיעה מואצת). ערכים כאלה מצביעים על אפשרות לקיומו של תהליך זיהומי או דלקתי, ובמקרים נדירים יותר – על קיומו של תהליך סרטני.

פרופיל שומנים

השומנים הם מרכיבים חיוניים בגוף האדם. הם נאגרים בתאי אדיפוס (תאי שומן) ומשמשים ליצירת האנרגיה הדרושה לקיום תהליכי החיים. אך רמות גבוהות מדי של שומנים גורמות להצטברותם בזרם הדם ואחראיות למחלות לב וכלי דם קטלניות. ניטורן של רמות השומנים בדם חשוב לא רק אצל מבוגרים אלא גם אצל ילדים. רמות גבוהות עשויות להצביע על מחלות כרוניות, שאת סיבוכיהן ניתן למנוע באמצעות טיפול בעוד מועד. הבדיקות דורשות לרוב צום של 8 עד 12 שעות טרם הבדיקה, שכן מזונות שונים שנצרכים סמוך לבדיקה עלולים לגרום לתוצאה גבוהה מדי, שאינה תואמת את המצב הרגיל בדם.

Triglycerides (נקראים גם טריגליצרידים, גליצרידים)

מה זה: סוג שומן, שרמתו בדם משקפת את חילוף החומרים של השומנים בגוף. רוב שומן הגוף מכיל טריגליצרידים.

ערכים תקינים: 10-190 מיליגרם לדציליטר.

ערכים גבוהים: עלולים להעיד על שחמת הכבד (צירוזיס), על תת-פעילות של בלוטת התריס, על תזונה עשירה בשומנים, על מחלת כליה או על דלקת הלבלב.

ערכים נמוכים: עלולים להעיד על תזונה לקויה, על תזונה דלה בשומן, על ספיגה לקויה של המזון ועל פעילות יתר של בלוטת התריס.

Cholesterol Total (נקרא גם כולסטרול כללי)

מה זה: הכולסטרול הוא חומר דמוי שומן המיוצר בכבד והמצוי בכל תאי הגוף ובזרם הדם. הגוף משתמש בכולסטרול כדי לייצר הורמונים רבים, חומצות מרה וגם ויטמין D . כל איברי הגוף משתמשים בכולסטרול לצורך קיומם היום-יומי.

ערכים תקינים: פחות מ-200 מיליגרם לדציליטר.

ערכים גבוהים: מצביעים על סיכון לפתח מחלת לב טרשתית, על תת-תפקוד של בלוטת התריס (היפותירואידיזם), על מחלת כליות, על סוכרת או על צמקת כיס המרה (צירוזיס). רמות של 240 מיליגרם לדציליטר מכפילות את הסיכון ללקות במחלות לב וכלי דם. הריון עלול להעלות את רמות הכולסטרול.

ערכים נמוכים: נגרמים בשל תפקוד יתר של בלוטת התריס (היפרתירואידיזם), מחלות כבד, ספיגה לקויה של מזון, תזונה לקויה, זיהום בדם או חוסר בוויטמין 12B. כאן המקום להדגיש שאין משמעות רפואית רבה לסך הכולסטרול. מערך בדיקות מלא של פרופיל השומנים מעניק אינפורמציה רבה יותר. בהחלט ייתכן מצב שבו תיראה רמה גבוהה של סך הכולסטרול, בעוד שפרופיל השומנים יהיה תקין, והנבדק בריא.

HDL (נקרא גם High Density Lipoprotein, ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה)

מה זה: HDL, הקרוי גם `הכולסטרול הטוב`, הינו מולקולה דמוית חלבון, אשר נושאת את הכולסטרול מתאי הגוף אל הכבד, שם מפורק הכולסטרול. בכך מסייע ה- HDL לגוף להיפטר מעודפי שומנים.

ערכים תקינים: גברים – 29-62 מיליגרם לדציליטר; נשים – 34-82 מיליגרם לדציליטר.

רמות גבוהות: לרוב אינן מזיקות. הרמות אצל נשים לפני גיל הבלות גבוהות מעט מהרגיל, כנראה בשל האסטרוגן המגרה את הכבד לייצר ולהפריש יותר HDL. גם פעילות גופנית מעלה את רמות ה- HDL.

רמות נמוכות: עשויות להצביע על סיכון למחלות לב, על היפרליפידמיה (יתר שומנים בדם) או על סוכרת מבוגרים.

LDL (נקרא גם  Low Density Lipoprotein, ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה)

מה זה: LDL, הקרוי גם `הכולסטרול הרע`, הוא מולקולה דמוית חלבון, אשר נושאת את הכולסטרול לרקמות שונות בגוף. רמתו מחושבת למעשה מתוך ערך הכולסטרול הכללי בדם.

ערכים תקינים: 60-160 מיליגרם לדציליטר.

רמות גבוהות: עשויות להצביע על סיכון מוגבר למחלות לב טרשתיות.

רמות נמוכות: עשויות להצביע על ספיגת מזון לקויה או על תזונה לקויה.

תפקודי כבד

הכבד הוא המעבדה הכימית של הגוף. האיבר הייחודי הזה מסנן ללא הרף רעלים מגוף האדם, מפרק אותם לצורות נוחות לגוף ומייצר מרכיבים רבים הנחוצים לפעולות חיוניות בגוף. מי שלקו בדלקות כבד, בצמקת הכבד (צירוזיס), בגידולים, בצהבת וכן מי שנחבלו, חולים כרוניים, חולים לפני ניתוח ומי שסובלים מחום ממושך ולא מוסבר – נשלחים לבדיקת תפקודי כבד. הבדיקות האלה הן גם חלק מהבדיקות השגרתיות במקומות העבודה או אצל רופא המשפחה.

פוספטאזה בסיסית (נקרא גם ALP, אלקליין פוספטאז)

מה זה: אלקליין פוספטאז הוא אחד האנזימים המיוצרים בכבד ומשתחרר לזרם הדם. הבדיקה, הדורשת צום של 6 שעות, מודדת את רמות האנזים. חלק מהתרופות מעוותות את תוצאות הבדיקה, ולכן יש לדווח לרופא על נטילתן.

ערכים תקינים: 44-147 יחידות בינלאומיות לליטר.

ערכים נמוכים: עשויים להצביע על תת-תזונה או על מחסור בחלבונים.

ערכים גבוהים: עלולים להתרחש אצל חולים הסובלים ממחלות כבד, מאלכוהוליזם, מחסר דם (אנמיה), מחסימת דרכי המרה, ממחלות עצם, מפעילות יתר של בלוטת יותרת התריס (היפרפראתירואידיזם).

ALT (נקרא גם אלאנין טראנסאמינאז, SGPT)

מה זה: אנזים הכבד ALT מעורב בחילוף החומרים של חומצת האמינו אלאנין, המרכיבה חלבונים בגוף. מאחר שריכוזו של האנזים גבוה בכבד, הרי שכל נזק לכבד יתבטא בשינוי רמת האנזים בדם. הבדיקה משמשת גם להערכת יעילות הטיפול במחלות כבד ולהתאמת התרופות המתאימות. האנזים ALT משמש לעיתים גם להבחנה בין סוגים שונים של צהבת הנגרמים כתוצאה ממחלות כבד.

ערכים תקינים: עד 35 יחידות בינלאומיות לליטר.

ערכים גבוהים: עלולים להצביע על מחלת כבד.

AST (נקרא גם: אספרטאט אמינוטרנספראז, SGOT)

מה זה: הבדיקה נועדה להעריך את כמות אנזים הכבד AST בנוזל הדם. האנזים מצוי בעיקר בשריר הלב, בשרירי השלד, בתאי הכבד ובמידה פחותה יותר גם ברקמות אחרות בגוף.

ערכים תקינים: עד 35 יחידות בינלאומיות לליטר.

ערכים גבוהים: עלולים להופיע אצל חולים הסובלים מאחת או יותר מהבעיות הבעות: מחלת כבד, אנמיה המוליטית (מצב שבו קיים הרס של כדוריות הדם), זיהום, התקף לב, כוויות חמורות, נזק לשריר. ערכים גבוהים של האנזים עלולים להופיע בזמן ההריון או לאחר פעילות גופנית, אך במקרים אלה אין הם מצביעים בהכרח על בעיה.

GGT (נקרא גם גאמא גלוטאמיל טרנספפטידאז, גאמא- GT)

מה זה: האנזים GGT מצוי בכמויות גבוהות בכבד, בדרכי המרה המצויות מאחורי הכבד ובכליות. בניגוד לאנזים אלקליין פוס – פטאז )ALP ,( העולה גם בעת מחלות עצם, האנזים GGT ייחודי יותר לכבד.

ערכים תקינים: עד 51 יחידות בינלאומיות לליטר.

ערכים גבוהים: עלולים להופיע אצל חולים הסובלים ממחלת כבד, מכשל לבבי ומחסימה בדרכי המרה.

Bilirubin (נקרא גםBIL TOTAL , בילירובין כללי)

מה זה: בילירובין הוא תוצר פירוק של המוגלובין – המולקולה הקושרת חמצן בתוך הכדוריות האדומות. בדיקת בילירובין מבוצעת לרוב לאיתור מחלת כבד, מחלה בדרכי המרה או מחלת דם. יש לצום לפחות 4 שעות לפני הבדיקה.

ערכים תקינים: בילירובין ישיר (שעבר דרך הכבד): 0-0.3 מיליגרם לדציליטר. בילירובין כללי (בילירובין ישיר + בילירובין בלתי ישיר שלא עבר דרך הכבד): 0.3-1.9 מיליגרם לדציליטר.

ערכים גבוהים של בילירובין בלתי ישיר: עלולים להצביע על מחלת דם – אנמיה המו – ליטית, תגובה לעירוי דם, אנמיה חרמשית, דימום נרחב ועוד.

ערכים גבוהים של בילירובין ישיר: עלולים להצביע על מחלה חסימתית של דרכי המרה או על מחלת כבד.

ערכים נמוכים של בילירובין: מתרחשים לרוב בגלל טעות מדידה – חשיפת בדיקת הדם לאור חזק, השובר את מולקולת הבילירובין. כמו כן הם יכולים להיגרם בגלל ריכוז גבוה של שומנים בדם.

תפקודי קרישה

בין יתר תוצרי הכבד ישנם גם חלבונים שונים המשתתפים בתהליך המורכב של קרישת הדם. אך במחלת כבד חמורה נפגעת יכולתו של הכבד לייצר את החלבונים האלה, ומרכיבי הקרישה אינם נוצרים כהלכה. כתוצאה מכך נפגעת יכולתו של הדם להיקרש לאחר פציעה או לאחר דימומים פנימיים. גם כיב קיבה (אולקוס), דליות בוושט ופציעה חיצונית עלולים להביא לדימומים קשים וקטלניים. בדיקת תפקודי הקרישה כוללת שלושה מרכיבים: PTT , PT , INR . קיימות בדיקות נוספות המודדות מרכיבים אחרים במערכת הקרישה הסבוכה, אך הן מתבצעות רק במקרים חריגים, שבהם יש לזהות הפרעה ספציפית בתפקודי הקרישה.

PT (נקרא גם זמן פרותרומבין, Prothrombin Time Pro Time)

מה זה : זמן פרותרומבין מאפשר להעריך את יכולת הקרישה של הדם. בשל השוני בין התרכיבים השונים שבהם משתמשות המעבדות לבדיקה מקובל היום שלא להשתמש בביטוי PT , אלא רק בחישוב ה- INR (ראו בהמשך).

ערכים תקינים : 11-13.5 שניות לאנשים בריאים.

ערכים גבוהים : עלולים להצביע על מחלת כבד, על מחסור בוויטמין Kהנחוץ לקרישת הדם, על שימוש בתרופה קומאודין לדילול הדם או על מחסור בפקטורי קרישה.

PTT (נקרא גם APTT, זמן תרומבופלסטין חלקי, Activated Partial  Thromboplastin Time Partial , APTT )

מה זה: מדובר בחלק נוסף: של מערך קרישת הדם.

ערכים תקינים: 25-35 שניות.

ערכים גבוהים: PTT מוארך עלול להעיד על צמקתהכבד (צירוזיס),עלDIC (מחלת קרישה קטלנית, על דימום רב או על מחסורבגורמי קרישה.

INR (נקרא גם International Ratio Normalized)

מה זה: INR הוא מדד המעניק קנה מידה אחיד לכל בדיקות ה- PTהנעשות במעבדות שונות ובחומרים שונים. מכיוון שהחומרים במעבדה המשמשים לביצוע הבדיקה הם ממקור ביולוגי, ללא היחס הזה לאניתן להשוות בין בדיקות שונות ממעבדות שונות או אפילו בין בדיקות מאותה מעבדה. לכן משתמשים במדד הזה, שמאפשר לרופא לנטר את יעילות התרופות מונעות הקרישה (דוגמת קומאדין) ולהתאים את מינוני התרופה.

ערכים תקינים: לאדם בריא: 0.9-1.4. לחולים הסובלים מפרפור פרוזדורי לב אמורים ערכי ה- INR להיות2-3. לחולים בעלי מסתם לב מלאכותי אמורים ערכי ה-INR להיות בתחום של 2.5-3.5.

ערכים גבוהים: INR מעל 3.5 מעיד על סכנת דימומים.

ערכים נמוכים: INR מתחת ל-1 אצל אנשים בריאים ומתחת ל-2 אצל אנשים הסובלים מפרפור פרוזדורים או בעלי מסתם מלאכותי מעלה את הסיכון להיווצרות קרישי דם קטלניים

1/11/2009

חיסונים לשפעת החזירים לחולי CML

 

עקב אי הבהירות והדעות הסותרות לגבי האם מותר לחולי CML לקבל את החיסונים לשפעת רגילה וגם לשפעת חזירים, מצאתי לנכון לפנות לשתי החברות המיצרות את התרופות למחלה ולשאול, ובנוסף לצטט חלק מכתבה שפורסמה לאחרונה עם דר` קורטז מארהב שהוא אחד המומחים בעולם למחלה.

תשובת הרופאה מחב` נוברטיס-

אין שום מניעה לתת חיסון נגד שפעת חזירים למטופלי גליבק או טסיגנה.

 להלן תרגום דבריו של דר קורטז לשאלה: האם חולה CML צריך לקבל חיסון לשפעת החזירים והאם זה בטוח?

זו שאלה חשובה ואקטואלית מאד. אנחנו לצערי יודעים מעט מאד על החיסון לשפעת חזירים מכיוון שחיסון זה מתחיל רק עכשיו להופיע בניסויים קלינים. אנו יודעים מדיווחים קודמים שלאנשים רגילים יש תגובה חיסונית לזריקה. נצטרך עוד לחכות ולראות כמה הגנה יש לתגובה חיסונית זו. אנו יודעים יותר על החיסונים לשפעת רגילה ולכן אשתמש באינפורמציה הזו שבידינו. מהניסיון אנו יודעים שכמחצית מחולי CMLמגיבים טוב לחיסון לשפעת רגילה ללא סימני סיבוכים כלשהם מה שמצביע על הגנה מסוימת של החיסון הזה.

להלן הסיכום של מאיה

מהם סוגי החיסון הקיימים היום כנגד שפעת החזירים A/H1N1 ?

 ראשית אני אתחיל ואומר שאין קשר בין חיסון שפעת רגיל לבין החיסון כנגד שפעת החזירים.

הכנתי סקירה קטנה ממאמרים שנשלחו לצוות הרפואי ומאמרים שמצאתי באינטרנט באתרים רשמיים של ארגוני הבריאות העולמיים.

תכשירי החיסון שעומדים לרשותנו היום בישראל הם :

1.

התכשיר השלישי אינו מכיל אדג`וונטים.

סקירה קצרה של החומרים בחיסון:

תיאומרסל THIOMERSAL :

תימרוסל הוא למעשה סוג של כספית,הוספת חומר משמר זה, המכיל תרכובת של כספית, הינו שנוי במחלוקת מבחינה בריאותית אך אין הוכחות שהוא מהווה סיכון. הוא נפוץ בשימוש בחיסונים רבים ונחקר רבות עי גורמים מדעיים שונים בשאלת בטיחותו. במחקרים השונים לא נמצא נזק מכל סוג שהוא, בקרב תינוקות , ילדים או מבוגרים כתוצאה מימוש בתכשירים המכילים תיאומרסל. התיאומרסל מכיל כספית ברמה מזערית , מתחת לרמה המותרת לצריכה במזון. הכמות נמוכה עשרות מונים מן הסף שנחשב כיום כמסוכן והוא אף נמצא בחיסוני ילדים שונים. בעבר עלתה טענה שחיסון המכיל תימרוסל יכול לגרום למחלה נוירולוגית הגורמת לחולשה אך במחקרים שנעשו ב20 שנים האחרונות הוכח שאין קשר, כנל לגבי האפשרות לאוטיזם בילדים.

משרד הבריאות קיים ישיבת מומחים בנושא תימרוסל בחיסונים, בהשתתפות מומחים בתחומים שונים, הם הגיעו למסכנה כי אין בכמות זו סיכון בריאותי. גישה זו מקובלת במדינות בעולם המערבי המשתמשות בחיסונים דומים לחיסון אוכלוסייתם, כולל: אנגליה, קנדה, שוודיה, צרפת וארהב.

באדג`ובנט ADJUVANT :

האדג`ובנט הינו מרכיב שמתווסף לחיסון על מנת להגביר את התגובה החיסונית של הגוף, ובכך מגביר את יעלות החיסון בהגנה מפני המלה תוך שימוש בכמות אנטיגן קטנה יחסית (הנגיף המומת). החיסון מכיל נגיף מומת בלבד ולא נגיף חי.  מחקרים שונים לאורך השנים הראו שחיסונים המכילים אדג`ובנט יוצרים חסינות טובה יותר אצל ילדים וקשישים , בהשוואה לחיסונים שאינם מכילים אותו.

אדג`וונט ניתן למצוא בחיסונים רבים כגון חיסוני צהבת, חיסונים לדלקת ריאות ואף חיסוני ילדים שונים.

האגוונטים שנכללים בחיסונים השונים לשפעת החזירים ננבדקו קלינית על אלפי מתנדבים בטרם יציאתם לשוק, וחלקם אף נמצאים בתהליך יצור של מספר שני בדיוק למקרים של מגיפה, הכינו בלנק (תערובת אשר אליה ניתן להוסיף את מעטפת הדנא של החיידק) כך שלמעשה הכנת החיסונים תהיה מהירה במקרה של מגיפה.

בחיסון של נוורטיס האגוונט נקרא MF59, ע המידע שמצאתי באינטרנט המחקר עליו החל לפני 12 שנים והוא נמצא בשימוש בארצות שונות באירופה כבר יותר מ5 שנים במינונים שונים בחיסוני שפעת שונים של החברה וניתן כבר ליותר מ45 מליון אנשים ללא תופעות לוואי משמעותיות. נחשב בטוח.

האדג`ובנט בחיסון הפנדרמיקס – מכיל חומר שומני ממקור טבעיSQUALENE  שבטיחותו נבחנה במשך יותר מעשר שנים ונמצאה תקינה. לא הצלחתי למצוא מידע רחב יותר על החומר.

הסיבה שהוחלט שלא לתת חיסונים המכילים אדג`ובנט לנשים הרות ולפעוטות עד גיל 3 נובעת מכך שלא נערכו מחקרים על כך בקבוצות אלה. נוורטיס ביצעו את המקחרים שלהם על נחקרים בני 10 ומעלה, אך לפי אתר החברה הרישמי ניתן לתת אותו לילדים מעל גיל חצי שנה ללא חשש.כמובן שהמינונים בילדים שונים.

האם החיסון בטוח?

חיסונים אלה נבדקו במחקרים רבים על אלפי אנשים ובכל קבוצות הגיל. החיסונים נמצאו יעילים ובטוחים. התכשירים שנרכשו עי מדינת ישראל הינם תכשירים שאושרו ברוב מדינות אירופה, עי ארגון הבריאות האירופי (EMEA ), וכן עי ארגון הבריאות העולמי ( WHO) . באירופה חוסנו כבר למעלה ממיליון בני אדם, ללא תופעות לוואי משמעותיות.

מהן תופעות הלוואי של החיסון ?

לאחר החיסון עלולות להופיע תופעות לוואי מקומיות במקום ההזרקה: אודם, נפיחות, התקשות תת-עורית, שטפי דם או כאבים. כמו-כן, עלולות להופיע תופעות לוואי כלליות: חום, חוסר תיאבון, חולשה, הזעה, צמרמורות, כאבי ראש, כאבי שרירים או כאבי פרקים. תופעות לוואי אלו אמורות לחלוף תוך פרק זמן קצר בן יום או יומיים. 

במקרים נדירים עלולות להופיע תופעות לוואי המחייבות פנייה בהקדם לטיפול רפואי, כדוגמת תחושת נימול, התכווצויות וסימנים של תגובה אלרגית הכוללים נפיחות סביב העיניים והשפתיים, קשיי נשימה או פריחה.

אצלנו בקופה חוסנו כ20 אלף בני אדם, התופעות לוואי היחידות היו כאבים ביד ואודם מקומי, ומקרה אחד של חולשה.    .

קבוצות הסיכון:

אומנם כיום החיסון ניתן לכל האוכלוסיה ללא קשר למחלות רקע אך חשוב לדעת:

נכון להיום מתו מהמחלה כ80 בני אדם בארץ והתמותה גדלה על אף שאינה מדווחת בתקשורת, המחלה מתפתחת מהר לסיבוכים של דלקת ריאות חריפה ומוציאה מחלות כרוניות מאיזון וכאן הסכנה שלה. עפ נתוני משרד הבריאות 30% מהנפטרים היו מבריאי או חולי סרטן על סוגיהם, 30% סבלו מהשמנת יתר, 30% אסטמה וסכרת ו10% בריאים.

מבוגרים וילדים בין הגילאים שלוש ועד גיל 65, הסובלים מאחת או יותר מן המחלות הבאות:

• מחלות ריאה כרוניות, כולל מבוגרים וילדים חולי אסתמה שזקוקים או מקבלים טפול מניעתי.

• מחלות לב וכלי דם כרוניות (לא כולל יתר לחץ דם).

• מחלות חסר חיסוני כולל חולי סרטן, נשאי נגיף האיידס, חולים אחרי השתלה, חולים המקבלים טיפול המדכא את מערכת החיסון, חולים המקבלים טיפול ממושך בסטרואידים.

• סוכרת ומחלות מטבוליות כרוניות.

• מחלות כליה כרוניות.

• מחלות הפוגעות בהמוגלובין (כמו מחלת תלסמיה).

• מחלות נוירולוגיות כרוניות ובהן: ניוון שרירים וטרשתי נפוצה.

• השמנה קיצונית (Morbid obesity)

• ילדים עד גיל 18 המקבלים טיפול ממושך באספירין.

ממתי למעשה מחוסנים?

מניתוח ראשוני של התוצאות מחקר שנערך באוסטרליה ניתן לראות כי החיסון לשפעת חזירים יוצר תגובת נוגדנים ברמה מגינה תוך 21 ימים לאחר מנת החיסון הראשונה שניתנה.

תופעות הלוואי העיקריות מן החיסון כנגד שפעת חזירים היו כאב במקום ההזרקה (הופיע ב-46% מהמחוסנים), ותסמינים סיסטמיים קלים כמו כאב ראש (הופיע ב- 45% מהמחוסנים).

החשיבות הגדולה של התוצאות היא כי כבר לאחר מתן מנה אחת של חיסון לשפעת חזירים  יש הופעת התחסנות!  מחקר דומה בוצע באנגליה. 

ומה היום?

החל מהיום כל אזרח יכול לבחור את סוג החיסון שהוא רוצה להתחסן בו, לגבי הפנאנזה אין מידע רב, לפי הכתוב הוא מורכב מחומרים הדומים לחיסון השפעת הרגילה אך הוא קיבל אישור רק בתחילת נובמבר כך שאין עליו מידע רב.

 

דעתי האישית שחולים שהמחלה שלהם בשליטה טובה ונמצאים בשלב הכרוני ומגיבים טוב לטיפול שלהם והמחלה במצב יציב, יכולים לקחת את החיסון לשפעת חזירים ללא סיכון גדול ובודאי את החיסון לשפעת רגילה. אנו נמשיך לעקוב אחר התוצאות של החיסון לשפעת החזירים. אין לנו שום מידע על תופעות לוואי ארוכות טווח לחיסון אצל חולי CML, ובוודאי נעקוב אחרי זה בצורה קפדנית.

לסיכום בקצרה אומר שככל הנראה אנו נוכל לתת את החיסון לחוליCML שהמחלה שלהם בשליטה ויציבה עם תגובה טובה לטיפולים שהם מקבלים. 

ולסיכום אזכיר שתמיד מומלץ לכל חולה להתיעץ עם הרופא המטפל.

 

                                                                     שיהיה חורף בריא

                                                                            גיורא

סיכום כנס ה-ASH 2009

חלק ב- הרצאות ופוסטרים

Giora Sharf

                                       בשילוב הסיכום של עמיתי Jan Guisler

 

ביום הראשון של הכנס השתתפתי בהרצאה שנקראת המושב החינוכי ל-CML. מושב זה אמור לתת לרופאים ההמטולוגים סקירה על הסטטוס קוו העכשווי לגבי טיפול במחלה. המושב התקיים באולם הראשי עם כ-10,000מקומות ישיבה ו-9 מסכי ענק. פתח והנחה את המושב דר בריאן דרוקר (הרופא שפיתח את תרופת הגליבק), ונשאו בו דברים עוד 3 מומחים בינלאומיים למחלה: דר משה טלפז ממישיגן, פרופ` ג`והן גולדמן מלונדון ודר טים יוז מאוסטרליה.

דר דרוקר פתח בדבריו עם הדגשה שאנו חוגגים עכשיו עשור לתחילת הטיפול בגליבק או כפי שהוא נקרא בזמנו- STI-571. הוא הדגיש את השינוי הדרסטי שחל בטיפול בחולים ובשרידות כתוצאה מהכנסת הגליבק. בעבר, עד להתחלת השתלות מיח עצם ב-CML בשנות ה-80 של המאה שעברה, כל הטיפולים למחלה היו מיועדים בעיקר להקל על הסבל של החולה, עד הסוף הבלתי נמנע. אבל באותה נשימה הוסיף דרוקר, ברור שהגליבק אינה תרופה מושלמת, מכיוון שיש חולים שאינם מגיבים לתרופה או כאלה שמפתחים עמידות. האתגרים שדר` דרוקר עדיין רואה בהקשר למחלה כוללים הבנה טובה יותר של הסיבות של התקדמות המחלה, איך לטפל נכון יותר בחולים שפיתחו עמידות, הניטור והמעקב האופטימליים וחיסול שארית התאים החולים.

בהמשך היו 3 מצגות מעולות של טלפז, גולדמן ויוז. הם דיווחו על המשך היעילות של הטיפולים הקיימים כשגליבק ממשיך להיות אפקטיבי לגבי רוב החולים ולגבי יתר החולים תרופות הדור השני מוכיחות יעילות פרט למקרים המעטים שיש להם את המוטציה T315I שנותרה אתגר עיקרי מכיוון שכל תרופות הדור השני כולל נילוטיניב, דסטיניב ובוסוטיניב אינן פועלות עליה. ההרצאה של דר טלפז היתה המענינת מכולם כי הוא הציג את התרופות החדשות שבדרך שאמורות לפתור את מעט הבעיות שעדיין קימות בטיפול בחלק קטן מהחולים. הוצגו תרופות כמו האומסטקסין (או כפי שהוא נקרא הומוהרינגטונין ), שהוא סוג של תרופה כימותרפית שמופק מעץ סיני, שהראה תגובה יעילה ורמיסיה המטולוגית אצל מספר חולים עם המוטציה T315I. כמון כן הוצגו עוד תרופות שנמצאות בשלבים שונים של מחקר ובינהן MK0457, XL 228,

AP24534, DCC-2036, ודסיפרה. התרופה האחרונה של דסיפרה נשמעת מענינת במיוחד. היא שונה מיתר התרופות שפועלות על ידי הצמדות וחסימה של חלק שנקרא ATP. תרופה זו נצמדת לתא באזור שונה שנקראSWITCHING POKET, (כיס מתחלף), ולכן היא עדיין תרופה חכמה מכוונת ובאותו זמן יכולה לעקוף את אזור הכיס של המוטציה T315I אותו תוקפות ללא הצלחה כל יתר התרופות המאושרות כיום.

היה מאד מעודד לראות כמה מאמצים ומחקר מתבצעים בכל רחבי העולם למצוא פתרונות לאחוז הקטן של חולים שאינם מגיבים היטב לתרופות הקימות.

 

טיפול קו ראשון ב-CML

 

ברירת המחדל של חולה CML חדש בשלב הכרוני, היתה ברורה מאד בשנים האחרונות. אימטיניב (גליבק) היתה תרופת המחדל היחידה כקו ראשון ובדרך כלל במינון של 400 מג ליום. היום, כשתרופות הדור השני החדשות (נילוטיניב ודסטיניב), נלחמות להפוך להיות תרופות קו ראשון, הדבר מעלה מספר אופציות כמו גם שאלות. בכנס השנה הוצגו הנתונים המשווים נילוטיניב עם אימטיניב בחולים חדשים. לראשונה יש הוכחות שקיים טיפול חזק ויעיל יותר לחולים חדשים, שאולי החשוב מכל, מקטין בצורה דרסטית את אחוז החולים שהמחלה מתקדמת אצלהם. מניסוי האיריס שנתוני המעקב אחרי 8שנים שלו, הוצגו השנה רק בצורת פוסטר ולא בהרצאה פרונטלית, אנו לומדים שאין הפתעות רעות בשנה השמינית של מעקב אחרי חולים חדשים שמטופלים באימטיניב כקו ראשון. הרעה במצב החולים או התקדמות של המחלה קורים בעיקר בשנתיים שלוש הראשונות מתחילת הטיפול. הרעה כזו קורה אצל כ- % 6 מהחולים בשלוש השנים הראשונות, ולאחר מכן האחוז יורד לקרוב לאפס. בניסוי החדש שנקרא אנסט (ENEST) שהיו לו 3 זרועות: אימטיניב 400 מג ליום מול נילוטיניב 400 מג פעמיים ביום מול נילוטיניב 300מג פעמיים ביום, הוכח שלא רק שהתגובות מושגות מהר יותר בעזרת נילוטיניב אלא שהחשוב יותר, זו העובדה שהתקדמות המחלה בשנה הראשונה היתה הרבה יותר נמוכה אצל החולים שטופלו בנילוטיניב. מתוך282 חולים בזרוע של הנילוטיניב רק אצל חולה אחד חלה הרעה בשנה הראשונה לעומת 11 חולים מתוך 283 בזרוע של האימטיניב. תדירות הצורך להפסיק טיפול עקב תופעות לוואי היתה דומה אצל החולים בשתי הזרועות. נכון שהנתונים הם רק מהשנה הראשונה ויש צורך במעקב ארוך יותר, אבל הם מעלים לקדמת הבמה את השאלה האם עדיף להתחיל טיפול היום בחולה חדש באימטיניב או נילוטיניב.

ממידע שנמסר לי בצורה לא רשמית יוצגו הנתונים מניסוי מקביל המשווה טיפול בקו ראשון בחולים חדשים של דסטיניב מול אימטיניב בעוד כ-6 חודשים לקראת 2 כנסים גדולים אחרים: האסקו וה- EHA. כשיפורסמו הנתונים הרשמיים, יאפשר הדבר השוואה ישירה של זמן ועומק תגובה, אחוזי הרעה והתקדמות המחלה ופרופיל תופעות לוואי של כל 3 התרופות כקו ראשון. אין ספק שיהיה מעניין והמאבק בין שתי החברות נוברטיס ובריסטול מאיירס יעבוד לטובת החולים בסופו של דבר. נשאר רק לחכות ולראות אם זה יבוא לידי ביטוי גם במחיר התרופות??

אופציה טיפולית של קו ראשון שדווח עליה בכנסים קודמים היתה גליבק במינון גבוה של 800 מג ליום. בכנס השנה איבדה אופציה זו הרבה מהאטרקטיביות שלה. בניסויים שדווח עליהם בעבר, הוכח שהתגובות מושגות מהר יותר באמצעות המינון הגבוה. שני ניסויים שבדקו מינונים שונים אלו של גליבק, הטופ והגיממה הוכיחו שאחרי 18 חודשים אין כמעט הבדל ברמת התגובה של המינון הגבוה והרגיל לעומת תופעות לוואי קשות יותר במינון הגבוה. נראה שאין שום יתרון להתחיל טיפול בחולה כרוני במינון גבוה של 800 מג אימטיניב. מניסויים אחרים שהוצגו על ידי דר קורטז מתברר שרמת התגובה של נילוטיניב ודסטיניב טובות יותר מאשר גליבק 800 מג עם הרבה פחות תופעות לוואי. נראה שגליבק במינון גבוה אינו מהווה יותר אופציה טיפולית כקו ראשון לחולים חדשים בשלב הכרוני. המצב שונה כמובן אצל חולים בשלבים מתקדמים יותר כמו המואץ או הבלסטי.

גישות מענינות נוספות של טיפולי קו ראשון הוצגו על ידי גולדמן, וכללו שילוב של אימטיניב עם תרופות אחרות מוכרות כמו ציטרבין (ARA-C), אינטרפרון, אומסטקסין, וארסניק. רעיון מעניין אחר שלו היה לשלב טיפול בשלושת התרופות מעכבות הטירוזין קינאז המאושרות היום בתחלופה משתנה.

ניסוי שנערך בצרפת ונקרא ספיריט, הוצג על ידי דר מהון, והוכיח שבזרוע של גליבק בשילוב עם אינטרפרון מושגת תגובה מולקולארית אופטימלית (מונח די חדש –   OMRשמשמעותו בדיקת PCR של פחות מ-0.1 ), טובה יותר אצל אחוז גדול יותר מהחולים. אחרי 18 חודש % 36 מהחולים מול % 19 מאלו שטופלו רק באימטיניב. תוצאות דומות הוצגו בפוסטר  על ידי דר סימונסון משבדיה, כש- % 86 מהחולים שטופלו באימטיניב בשילוב אינטרפרון השיגו רמיסיה מולקולארית משמעותית מול % 54 מהחולים שטופלו רק באימטיניב אחרי 12 חודשי טיפול.

 

טיפול בעמידות

 

למרות שרק כ-% 15 מהחולים בשלב הכרוני מפתחים עמידות לגליבק או מגיעים לתגובה שאינה מספקת, בחירת הטיפול המחליף הפכה להיות אחד מהנושאים הראשים בכנס. למרות שהיום כבר זוהו יותר מ-100 סוגי מוטציות, רק בודדות ובעיקר ה- T315I עמידות לתרופות הקו השני- נילוטיניב, דסטיניב ובוסוטיניב. על הרוב המוחלט של המוטציות אפשר להתגבר או בעזרת העלאת מינון של הגליבק או באמצעות אחת מתרופות הדור השלישי. אבל שאלת המפתח היא באיזו אופציה לבחור? כדי לספק כלי עזר להחלטה, הרכיבו המדענים טבלה (שבגלל הצבעים שבה- אדום, ירוק וצהוב, נקראת –רמזור-ראה למעלה), שמודדת את היעילות של 4 התרופות מעכבות הטירוזין קינאז הידועות על סוגי המוטציות השונות בהסתמך על מדד שנקרא IC50והוא בנוי על ניסויים בתאים במעבדה. סימני השאלה הראשונים של יעילות טבלה זו עלו כשהציג דר לנוביל מקנדה נתונים שהתוצאות של המדד בתאים במעבדה שונות מתוצאות בטיפול בחולים בני אדם. המסקנה שלו הייתה שמוטציות מסוימות מתנהגות אחרת בתאי מעבדה ובגוף האדם. יש צורך להמשיך לאסוף נתונים מניסויים אמיתיים על בני אדם כדי להפוך את הטבלה לפרקטית.

מבחינת המוטציה T315I דיווח דר קורטז על תרופת האומסטקסין (הומוהרינגטונין), שהראתה פעילות על חולים עם המוטציה. אצל יותר מחצי מחולים עם המוטציה שטופלו בתרופה זו אובחנה ירידה במספר התאים עם המוטציה, אבל רק אצל % 9 היתה העלמות מוחלטת. % 27 מהחולים השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (MCR), אבל היא לא החזיקה מעמד זמן ארוך- בממוצע 5 חודשים.

שתי תרופות חדשות בניסוי שמראות תוצאות טובות מול המוטציה הקשה, הןDCC-2036 ו-

AP-24534. תרופות אלו עובדות במנגנון שונה משלושת התרופות המאושרות. טלפז דיווח על נתונים ראשונים של התרופה הראשונה ואמר שתוצאות הניסוי יוצגו רק בכנס בשנה הבאה. הוא נשמע מאד אופטימי לגבי תרופה זו. קורטז דיווח על תוצאות ניסוי שלב 1 של התרופה השנייה לפיהן %43 מהחולים עם המוטציה השיגו MCR– מאד מרשים ומעודד. למרות שהוצגו עוד מספר תרופות להתמודד עם המוטציה הקשה, הנתונים עדיין ראשוניים ומוקדמים ולכן כפי שאמר דר ניקוליני, השתלת מיח עצם נשארת אופצית הטיפול המועדפת בחולים עם המוטציה המאיימת הזו, אם יש להם תורם מתאים.

 

הפסקת טיפול בגליבק

 

דר יוז הציג נתונים מניסוי שהוא עורך באוסטרליה. בניסוי השתתפו 32 חולים שהשיגו רמיסיה מולקולארית מלאה (CMR) במשך שנתיים לפחות. 17 מהם טופלו קודם באינטרפרון ואחריו בגליבק, ו-15 טופלו רק בגליבק כקו ראשון. אצל % 50 מהחולים חלה הרעה תוך 18 חודשים מהפסקת הטיפול בגליבק כשאצל רובם ההרעה ארעה בשישה חודשים הראשונים. לא היה הבדל בין החולים שטופלו קודם באינטרפרון לאלו שלא.

דר מהון מצרפת הציג את הנתונים העדכניים על ניסוי ה- (STIM (STOP IMATINIB שלהם. החולים נדרשו להיות ברמיסיה מולקולארית מלאה ( (CMRלפחות שנתיים -PCR שלילי), לפני הצטרפות לניסוי. 69 חולים התחילו את הניסוי כש-34 מתוכם קיבלו אינטרפרון בעבר לפני הגליבק ו-35 רק גליבק. אצל 41 מהחולים (% 59) חלה הרעה תוך 7 חודשים מהפסקת הגליבק. לא היה הבדל בין הקבוצה שקיבלה אינטרפרון לזו שלא. מהון סיכם שלדעתו יש אפשרות להפסיק טיפול בגליבק לחולים ברמיסיה מולקולארית מלאה ומתמשכת אבל המליץ לעשות זאת רק במסגרת של ניסוי קליני מבוקר. דר טלפז שאל אותו לגבי הרגשתם של החולים שמפסיקים טיפול, אם אינם נמצאים במתח וחרדה מתוצאות אפשריות ומהון ענה לו שההפך נכון. החולים שמפסיקים מאושרים מכיוון שתופעות הלוואי לגליבק נעלמות. היו רופאים שחלקו על כך בטענה שמהניסיון שיש רוב תופעות הלוואי לגליבק נעלמות אחרי שנתיים.

דעתי האישית כחולה- באחוזים גבוהים כל כך של הרעה בין % 50-60 לא הייתי כרגע מפסיק טיפול עד שתמצא דרך טובה יותר להפסיק אולי אחרי טיפול באחת מתרופות הדור השני. זאת גם בהתחשב בעובדה שכמעט כל החולים שחלה אצלהם הרעה חזרו לרמיסיה לאחר ששבו לקחת גליבק.

 

שילוב של גליבק ואינטרפרון

 

דר גילו מצרפת מסר נתונים על ניסוי הספיריט שלהם שכלל 4 זרועות: אימטיניב 400 מג, אימטיניב 600 מג, אימטיניב 400 מג+ARA-C, ואימטיניב+אינטרפרון פג. (זריקה אחת ל7-10 ימים עם שחרור מושהה של אינטרפרון-פחות תופעות לוואי). בניסוי השתתפו 695 חולים והנתונים היו אחרי מעקב של שנתיים. הניסוי הראה יתרון ברור לזרוע של הגליבק עם האינטרפרון, כש-% 46 מהחולים הגיעו לרמיסיה מולקולרית אופטימלית לעומת % 26 בזרוע של גליבק 400 מג. % 22 מהחולים בזרוע של גליבק +אינטרפרון השיגו רמיסיה מולקולרית מלאה לעומת % 10 בזרוע של הגליבק לבד. מכיוון ש- % 45 מהחולים בזרוע המשולבת הפסיקו את האינטרפרון, הורד המינון שלו מ-54 ל-45 UG לשבוע. הוכח קשר ישיר בין תקופת החשיפה לאינטרפרון לעומק התגובה המולקולרית, או במילים אחרות עדיף מינון נמוך יותר של אינטרפרון ללא הפסקת טיפול מאשר מינון גבוה שיחייב הפסקה עקב תופעות הלוואי.

בניסוי מדינות סקנדינביות שכמדומני גם ישראל נטלה בו חלק, גויסו 130חולים שהיו בהפוגה המטולוגית מלאה לאחר 3 חודשי טיפול בגליבק. לניסוי היו 2 זרועות: 400 מג גליבק ו- 400 מג גליבק בשילוב עם אינטרפרון פג 2במינון של 30 UG לשבוע עם אפשרות להעלות את המינון ל-50 או להוריד ל-15 תלוי בסבילות. התגובה המולקולרית המשמעותית (MMR) אחרי 52שבועות היתה גבוהה יותר בצורה משמעותית בזרוע של השילוב % 82לעומת % 54 בזרוע של הגליבק לבד.

נתונים סותרים עלו מניסוי רחב שנקרא CML-4 שנערך בגרמניה וכלל 954חולים שחולקו ל-4 זרועות- גליבק 400 מג, גליבק 400 +ARA-C, גליבק400+אינטרפרון וגליבק 800 מג ליום. בניסוי זה שיעורי ה-MMR היו % 61בזרוע של 800 מג גליבק ליום, % 42 גליבק 400 ליום, % 45 בזרוע של גליבק ואינטרפרון. לא היה שום הבדל משמעותי בשיעור השרידות בין החולים בזרועות השונות. משיחה פרטית עם רופאים שהיו מעורבים בניסוי, הועלתה השערה שהנתונים הסותרים בין תוצאות ניסוי ז\ה לתוצאות ניסוי הספיריט הצרפתי והסקנדינבי, נבעו מכך שבניסוי הגרמני השתמשו באינטרפרון רגיל עם הזרקה יומית לעומת אינטרפרון פג בניסויים האחרים, מה שגרם כנראה לתופעות לוואי קשות יותר בניסוי הגרמני והפסקות תכופות יותר באינטרפרון ולכן חשיפת חסר של תאי ה-CML לאינטרפרון.

ואחרון חביב הניסוי האיטלקי גיממה (GIMEMA) שהשווה גליבק 400 מג ליום עם גליבק בשילוב אינטרפרון. למרות שבתחילה אובחן יתרון לזרוע של השילוב, אחרי 24 חודשים היתרון הזה אבד ולא היה הבדל משמעותי בין 2הזרועות. בחינה של הנתונים מגלה שוב הסבר אפשרי בכך שאחוז החולים שהיו עדיין על אינטרפרון אחרי שנה (% 41), ירד ל- % 18 בלבד אחרי שנתיים ול- % 13 אחרי 3 שנים ובסוף השנה הרביעית אף חולה לא לקח יותר אינטרפרון.

 

אינטרפרון כטיפול משמר

 

 דר בורשרט דיווח על ניסוי בגרמניה של אינטרפרון פג כטיפול משמר. למרות שאימטיניב הוכיח את יעילותו ב-CML, הוא לא מצליח להשמיד את תאי האב הפרימיטיביים הלוקימיים ויש אף נתונים שהוא מחליש את מערכת החיסון האנטי לוקימית. מצד שני ידוע שאינטרפרון מעיר תאי טי לימפוציטיים להלחם בתאי CML. בניסוי הגרמני טופלו 20 חולים בשילוב של גליבק ואינטרפרון. 19מהם היו ברמיסיה ציטוגנטית מלאה, 15 ברמיסיה מולקולרית משמעותית ו-2ברמיסיה מולקולרית מלאה. (PCR שלילי). החולים הפסיקו גליבק והמשיכו עם אינטרפרון פג בלבד. אחרי 2.8 שנים, התגובה המשיכה להשתפר אצל 4מהחולים, 9 נשארו יציבים ללא שינוי, ואצל 5 חולים חלה הרעה. המסקנה של החוקרים מגרמניה לניסוי היא שהשגת CMR אינה תנאי הכרחי להפסקת גליבק וטיפול משמר על ידי אינטרפרון.

 

CML בילדים

 

אחת ההפתעות הנעימות של הכנס הייתה מצגת על נתונים של טיפול בילדים חולי CML באימטיניב. CML בילדים היא מחלה נדירה מאד ומהווה רק % 2ממקרי הלוקימיה אצל ילדים, כך שהידע אינו גדול. פרופ` סוטורפ מדרזדן בגרמניה הציג נתונים ממחקר עם 51 ילדים שגילם הממוצע היה 11 שנה וטווח הגילאים היה בין 1-20 שנה. 48 מתוכם היו בשלב הכרוני, 1 בשלב המואץ ו-3 בשלב הבלסטי. 6 הפסיקו את הטיפול בגליבק עקב חוסר תגובה מספיקה. 4 קיבלו תרופות דור שני, ו-2 בחרו לעבור השתלת מיח עצם. 49מהילדים חיים היום. החוקרים הבחינו בהשפעה שיש לגליבק על המטבוליזם של העצמות שגרם לירידה בהתפתחות העצמות.

בסיכום המחקר אמר פרופ` סוטורפ שאימטיניב הביא לרמיסיות טובות ותופעות הלוואי היו סבילות. עקב כך השתלת מיח עצם הפכה לטיפול קו שני גם בילדים. הפגיעה בהתפתחות העצמות והגדילה היא בעיה בילדים שלא מימשו את פוטנציאל ההתפתחות שלהם.

 

צייתנות להוראות נטילת גליבק

 

הבעייה של נאמנות או צייתנות לטיפול ממשיכה להיות אתגר בתרופות מעכבות טירוזין קינאז.

(TKI). פרןפ` גולדמן הציג נתונים ממחקר מעניין שהם ערכו בבית החולים המרסמיט בלונדון בנושא זה. במסגרת הניסוי הם נתנו לחולים גליבק בתוך קופסא עם מכסה אלקטרוני שרשם כל פתיחה שלה והתייחס לכל פתיחה כנטילת תרופה. בצורה זו הם איבחנו כי כרבע מהחולים נטלו פחות מ-% 90מהמינון שהיו צריכים לקחת וכשביעית מהחולים נטלו פחות מ-% 80 מהמינון המומלץ. במחקר נמצאה קורלציה חזקה בין רמת התגובה לטיפול ובין הצייתנות לנטילת התרופה. הסיכוי להשיג MMR אחרי 6 שנים בקרב החולים הצייתנים היה % 95 לעומת רק % 28 של החולים שנטלו פחות מ-% 90מהמינון המומלץ. אותו דבר קורה גם לגבי רמיסיה מולקולרית מלאה- % 44בקרב הציתנים לומת % 0 בקרב הלא. עובדה מעניינת אחרת היא שאם בודקים את התוצאה של הצייתנות שמתקבלת מהקריאה האלקטרונית של הבקבוק עם מה שהחולים עצמם אמרו לגבי הצייתנות שלהם, מתברר שהחולים תמיד אמרו שהם יותר צייתנים ממה שהאמת הראתה.

 

 

 

 

סיכום

 

אם היו שואלים אותי בסיום הכנס מה הנושאים החשובים שלמדתי ממנו הייתי מסכם אותם כדלקמן:

1. ההתמקדות  בגיידליין החדש של ה-ELN שהופך להיות האורים והתומים של הרופאים וכמובן גם החולים במעקב אחרי הצלחה, כישלון או כישלון חלקי של הטיפול הסטנדרטי של גליבק בחולים חדשים.

2.  הדחיפה קדימה של רופאים מובילים וכמובן חברות התרופות להפוך את תרופות הקו השני הקיימות היום ובעיקר טסיגנה כעת, לתרופות הקו הראשון העתידיות.

3.  המאמץ הבלתי נלאה של רופאים וחוקרים ברחבי כל העולם, שלמרות השיפור הדרסטי שחל בטיפול ב-CML בעשור האחרון, למצוא פתרונות לבעיות שעדיין נותרו כמו עמידות ואי סבילות לאימטיניב ומציאת תרופה למכשול העיקרי שעדיין נותר והוא המוטציה T315I. באותה נשימה חייבים להזכיר גם את ההתקדמות במציאת פתרונות בחיסול שארית המחלה והבנת המנגנונים לתגובה בלתי מספקת. נושא אחר שנבחן ודווח עליו למרות שלא נכנסתי אליו, הוא מציאת המנגנונים הביולוגיים שיאפשרו לחזות מראש אילו חולים יגיבו טוב לטיפול בתרופה מסוימת ואילו חולים לא. היו בכנס מספר הרצאות שהתמקדו בביולוגיה והגנטיקה של CML אבל אני מוכרח להודות שהן היו קשות מאד להבנה עבורי, למרות שמנגנון כמו OCT1 שאחראילהובלת התרופה לתוך התא נשמע מאד מעניין ומבטיח.

אין ספק שהמאמץ למצוא ריפוי מוחלט למחלה נמצא בעיצומו ומתרבים הסימנים שהוא יוכתר בסופו של דבר בהצלחה.

4. האופטימיות לגבי הצלחת הטיפולים הקיימים והעתידיים נמשכת. סימן מאד מעודד אפשר לראות בעובדה שאפילו אצל ילדים חולי CML, שהציפיה היא למצוא להם תרופה שתאפשר להם לחיות עשרות שנים, השתלת מיח עצם הפכה לאופציה טיפול של קו שני וגליבק לקו ראשון. הדבר כנראה מסמן את הביטחון של הרופאים שגליבק ויתר תרופות ה-TKI יאפשרו לילדים וגם למבוגרים חולי CML לחיות הרבה מאד שנים עם המחלה בשליטה עד מציאת הריפוי. המסרים האופטימיים הללו הם הכח שדוחף אותי להמשיך וליסוע לכנסים ולשתף אותכם בידע הנרכש ובחוויות.                                

 

השקף המעניין של טים יוז על ניטור ב-CML                 

דר לורי ליטבק מנוברטיס, דר` סגליו, טים יוז וקנטרג`אן במסיבת        

העיתונאים של נוברטיסהמלצה לעבור לטסיגנה כטיפול קו ראשון ב-CML

CML – מה שכל חולה חדש צריך לדעת – שיחה ועידה עם ד"ר יורג` קורטז באמצאות ארגון הלויקמיה ולימפומה מה-15 בספטמבר 2009.

 

לא תורגמו דברי ההקדמה והברכה אלא רק דבריו של ד"ר קורטז ושאלות ותשובות לאחר הרצאתו.

 

ד"ר קורטז.

תודה רבה ויום טוב לכולם.  אני שמח להצטרף לתוכנית זו, שבעיני חשובה מאד מאחר ומידע עדכני יחד עם הטיפולים החדשניים היוצאי דופן הקיימים הם הכלים החשובים ביותר להשגת תוצאות טובות ויתכן אף להובלת ריפוי המחלה.

 

נעבור בקצרה על מידע חיוני לכל חולה ומשפחתו ולאחר מכן נפתח בשאלות.

 

דבר חשוב לדעת היום הוא התוצאה לגבי החולים.  בהלך העשור שתחילתו ב- 1960, כאשר גילו את קרומוזום פילדלפיה,  בערך 50% מהחולים המאובחנים במחלה נפטרו תוך 4-5 שנים.  כיום אנו ברי מזל כאשר יותר מ-90% מהמאובחנים עדיין שורדים לאחר תקופה מקבילה. ברור אם כן שחל שינוי גדול בתוצאה לגבי חולים וזה דבר שלא רואים ברוב המחלות האחרות.

 

כאשר מאובחן חולה חשוב להכיר באיזה שלב במחלה הוא נמצא.  כולם יודעים שלמחלה 3 שלבים.  השלב הכרוני, שבו נמצאים רוב המאובחנים החדשים, השלב המואץ שהוא שלב ביניים לפני השלב הבלסטי השלישי,  שנקרא גם השלב האקוטי או לויקימיה אקוטית.

 

בכדי לדעת באיזה שלב נמצאת המחלה אצל החולה, חייבים לבצע שאיבת מוח עצם, חייבים גם לעשות  בדיקות דם בכדי לראות את אחוז הבלסטים והבזופילים וכיו"ב.  כאשר חולה נמצא בשלב הכרוני אנו בוחנים באיזה סיכון נמצא החולה ע"י בדיקת הנקראת סווג סוקאל.  סווג סוקאל זה, שבודק דברים פשוטים כגון גיל בזמן האבחון, גודל הטחול, ואחוזי הבזופילים והבלסטים עוזר לנו לקבוע עד כמה טוב יגיב החולה לטיפול, ולכן הוא כלי נוסף להבנת התוצאות הפוטנציליות.

 

כמו כן, חשוב מאד לזכור שאבחנת המחלה נעשית ע"י קיום כרומוזום פילדלפיה, שמראה על שחלוף בין כרומוזומים 9 ו-22 שהם מחליפים מקטע  דנא.  לכל חולה יהיה כרומוזום פילדלפיה למרות שבמספר קטן של חולים לא ניתן למצוא כרומוזום זה בבדיקת כרומוזומים רגילה, אך ניתן יהיה למצוא בבדיקה מולוקולארית רגישה,  בדיקת ה-PCR   .

 

במספר קטן של חולים, 5% -10%, קיים שיחלוף אחר.  במקום שיחלוף של שני הכרומוזומים 9 ו-22 קיים שלישי או אפילו רביעי ואז רואים שחלוף בין כרומוזומים 3,9 ו- 22.  למעשה כל כרומוזום אחר יכול להיות מעורב בתהליך שחלוף.

 

כיום שחלוף אחר אינו מצביע על תוצאה גרועה יותר, למרות שבעבר שחלופים אחרים הצביעו על פרוגנוזה גרועה יותר.

 

כרומוזום פילדלפיה חשוב מאד מאחר וישנם שלשה דברים חשובים שאנו למדים מכרומוזום זה. דבר ראשון, הוא גורם למחלה.  עשינו ניסויים שבהם הכנסנו כרומוזום זה לתאים שלאחר מכן הושתלו בעכברים במעבדה, והעכברים חלו במחלה.  לכן הוא גורם למחלה. דבר שני, הוא גם הסמן למחלה.  בזמן האבחנה, כרומוזום פילדלפיה לא נמצא בהכרח בכל תא במח העצם, זה נראה כאילו כן אך רק משום שלתאים אלו יש יתרון שהם גדלים מהר ובכמות גדולה יותר.  אך יש גם תאים נורמליים.  בזמן הטיפול יש חשיבות רבה לכך שמתפטרים מכל התאים עם כרומוזום פילדלפיה. לכן חשוב, אך לא די בכך, שספירות הדם תקינות, אלא חשוב באמת לבדוק באם אנחנו רואים תאים תקינים ללא כרומוזום פילדלפיה.  הסיבה השלישית לחשיבות כרומוזום זה, נאוצה בכך שהתאים הופכים תלויים בתפקוד כרומוזום לא תקין זה, דבר הניתן לנצל למציאת טיפולים שחוסמים פעולת הכרומוזום.  ללא פעולת כרומוזום זה, תאים אלו מתים ולכן אנו רואים היום את התגובות היוצאות דופן עקב הטיפול.

אנו חייבים לזכור שיש עוד מחלות שנראות דומות.   כאשר אין כרומוזום פילדלפיה באף בדיקה (כולל PCR )  אז לא מדובר באותה מחלה.  אנו קוראים למחלה זו פילדפיה שלילי CML .  הטיפולים שנשוחח אליהם בהמשך לא עוזרים לחולים אלו והם בד"כ מקבלים טיפול כימותרפי סטנדרטי. יש מחלה נוספת, CMML , לויקמיה מילומונוסיטית כרונית שהיא מחלה שונה עם טיפול שונה לחלוטין אך לא נוכל להתרכז במחלות אלו בשיחה היום.

 

לגבי הטיפול בCML, כפי שהזכרתי קודם אנו שינינו את ההיסטוריה של המחלה, ועברו 8 שנים של מעקב מאז החולה הראשון קיבל אימטיניב או גליבק כטיפול ראשוני למחלה, ואנו יודעים מה המצב לאחר תקופה ארוכה זו.  התוצאות, למרבה המזל, ממשיכות להיות טובות מאד. אנו יודעים שכ-82% מהחולים ישיגו תגובה ציטוגנטית מלאה, זאת אומרת שמתוך 20 תאי מח עצם כולם יהיו ללא כרומוזום פילדלפיה. ואנו יודעים, עוד לפני תקופת הגליבק שהשתמשנו באינטרפרון, שיש מתאם חיובי בין תגובה ציטוגנטית מלאה ושרידות לאורך זמן.  ואכן ראינו שזה קורה עם אימטיניב כאשר מספר רב של חולים משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה וכמעט 90% עדיין חיים לאחר 7-8 שנים. ואם בוחנים רק לפי מוות הקשור ל  CML- אזי כמעט 95% עדיין בחיים. כמו כן, למרבה המזל, קצב איבוד התגובה לגליבק יורד במהלך השנים ואלו חדשות באמת טובות.  כ-3-5% מהחולים מאבדים תגובה המהלך השנתיים שלש הראשונות, ואחוז זה יורד משמעותית במהלך השנים הבאות לכ- 1% או פחות לשנה.  התגובות נראות יציבות מאד, לפחות בתקופה שאנו עוקבים אחר חולים אלו.  זה מאד חשוב מאחר ולעיתים קרובות אני שומע חולים, ששמעו מחולים או מקורות אחרים, אומרים "אני יודע שלאחר כ-5 שנים הטיפול יפסיק להיות יעיל".  למזלינו אנו רואים שהתגובות ממשיכות להחזיק, הרבה מעבר ל-5 שנים.  וזאת לאחר 8 שנות מעקב.

 

אנו יודעים שיש מספר קטן של חולים שאינם מגיבים כפי שאנו מצפים ויש גם מספר קטן של חולים המאבדים את התגובה.  חולים אלו זקוקים לטיפול אחר ולכן יש ענין רב בשיפור הטיפול ההתחלתי כך שלאחר 7-8 שנים במקום 70% חולים המגיבים בצורה טובה נגיע ל-100% חולים. אנו נדבר על גישות חדשות שמטרתם לשפר את התוצאות הללו.

 

לפני שאדבר על זה, אדגיש שיש קצת מחלוקת לגבי חשיבות מהירות התגובה. אני חושב שיש ראיות שחולים המשיגים תגובה מהירה שומרים על תגובה זו לאורך זמן.  בנוסף, ברגע שהושגה תגובה טובה, הסיכויים להתקדמות המחלה פוחתים.  לגבי חולים שלא השיגו תגובה מהירה, למרות שהתגובה יכולה להשתפר, אנו דואגים לגבי התקדמות המחלה. לכן כיום אנו מעונינים לגרום לכך שיותר ויותר חולים יגיבו במהרה.

 

ישנן כמה המלצות לגבי דרוג התגובות, באם התגובות הן אופטימליות או תת אופטימליות, באם התגובות מספקת מבחינתנו, והדבר לא רק תלוי באיך אנו מגיבים אלא גם תוך כמה זמן מתחילת הטיפול.   ל-18 החודשים הראשונים בטיפול חשיבות רבה, כי אנו יודעים לאיזה תגובות אנו מצפים ואיזה אחוז פילדלפיה חיובי מטא-פאזות מקובל בנקודות זמן שונות. 

הזכרתי קודם שאנו רוצים לשפר את תוצאות הטיפול,  וגישה ראשונית היתה להגדיל את מינון הגליבק מ-400 מ"ג התחלתי ל-800 או לפחות 600 מ"ג. ישנם הרבה מחקרים המצביעים על כך שהתגובה מהירה יותר בגישה זו.  יש גם מספר מחקרים הבודקים מנון גבוהה יותר לעומת מינון סטנדרטי.  אנחנו ממתינים בקוצר רוח לתוצאות ארוכות הטווח של מחקרים אלו, ומקווים שיתורגמו ליותר חולים חיים לאחר תקופת זמן, אך ייקח עוד קצת זמן עד שנקבל אישור לכך.

 

אנו בודקים דברים נוספים בתקופה האחרונה.  כפי שאתם יודעים, ישנן תרופות חדשות מהדור השני שאושרו לחולים שנכשלו עם גליבק.   האחת, נילוטיניב או טסיגנה, והשניה דסיטיניב או ספריסל.  תרופות אלו, שנדבר אליהם בהמשך, מצליחות להשיג תגובה כאשר גליבק נכשל.  התחלנו גם להשתמש בהן כטיפול ראשוני על מנת לראות עם אפשר לשפר עוד יותר את התוצאה מזמן האבחון. התוצאות מרשימות מאד.

 

לדוגמא, לאחר 6 חודשי טיפול עם מינון סטנדרטי של גליבק, 50% מהחולים היו ללא כרומוזום פילדלפיה, לעומת 90% מהחולים עם התרופות החדשות.  לכן אנו מקווים שתוצאות מרשימות אלו יחד עם פרופיל תופעות לווי חיובי יובילו לתוצאות ארוכות טווח משופרות.

 

ההשגחה על החולים הינה דבר חשוב בטיפולים ואנו למדים יותר ויותר וכמובן משנים את השיגרה ככל שאנו משיגים יותר מידע.  הזכרתי שבזמן האבחנה על כל חולה לבצע בדיקת מח עצם, בדיקות דם, ניתוח כרומוסומי וכנראה גם בדיקת PCR.  כאשר נמצאים בהתחילת הטיפול, ההשגחה על דם פריפרלי חשובה מאד.  הספירות, ספירת תאים לבנים, ספירת טסיות, רמת ההמוגלובין יכולים לרדת לרמות נמוכות מדי.  לכן בהתחלה אנו בודקים אותם לעיתים קרובות יותר.  בסופו של הדבר, רוב החולים מגיעים לספירות יציבות ואז תדירות הבדיקות יורדת.

 

רצוי שחולים יעשו שאיבת מח עצם כל 6 חודשים עד להשגת תגובה ציטוגנטית מלאה -שאין יותר כרומוזום פילדלפיה.  לאחר מכן אפשר להפחית תדירות לכל 12 חודשים.  בחולים  שמחלתם יציבה מאד אנו מבצעים בדיקת מח עצם פחות ופחות.  אך זה מאד חשוב שאנו נבצע בדיקה מולוקלרית כל 3-6 חודשים לוודא שהמחלה בשליטה מלאה.

 

ניתן לבצע בדיקת FISH  יחד או כתחליף לבדיקת הכרומוזומים.  כמובן שאת הפיש ניתן לבצע מדם פריפרלי וזה נוח יותר ממח עצם.  לבדיקה זו יש כמה מגבלות שאין כאן זמן לפרט ולכן לא מקבלים את כל המידע שמקבלים בבדיקה הכרומוזומית.  הבדיקה גם לא רבת עוצמה כמו ה-PCR ולכן אינה יכולה להחליף את ה-PCR אבל יחד עם בדיקות נוספות, היא בדיקה נוספת יעילה למעקב.

 

דבר חשוב לזכור שמדברים על בדיקות מולוקולאריות, וחולים רבים מתענינים בכך, זה מצב שנקרא PCRU , זאת אומרת שהמחלה לא ניתנת לגילוי בבדיקת PCR.  וכמובן שבכל מחלה, בכל סרטן, אנו רוצים לראות כמה שפחות מחלה ועדיף ללא מחלה בכל סוגי הבדיקות שאנו עורכים.  כמובן שכאשר החולים שלך מגיעים למצב זה ההרגשה טובה מאד.

 

חשוב לזכור שחולים שלהם תגובה ציטוגנטית מלאה, זאת אומרת לא נמצא כרומוזום פילדלפיה בבדיקת כרמוזומים ממח העצם, נמצאים במצב טוב מאד.  כאשר הבדיקה המולוקאלרית נמוכה מאד הדבר יכול להצביע על תוצאות קצת יותר טובות, כך שיש בכך תועלת קטנה נוספת.  אך יש חולים שלא מגיעים למצב של PCRU .   הם עדיין יכולים להגיע לתוצאה ארוכת טווח טובה, ורוב החולים, הרוב המכריע, עדיין מגיעים לתוצאות אלו.  ולכן אני חושב, כפי שאני מסביר לחולים שלי, שאני רואה בתגובה המולוקאלרית מדד להצלחה.  נכון, אני רוצה להגיע לערכים הנמוכים ביותר בבדיקות אלו ואף להגיע ל-PCRU , אך איני מחשיב אי הגעה כמדד לכשלון.  זאת אומרת שחולה שלא נמצאו בבדיקות שלו כרומוזום פילדלפיה ושהשיג תגובה טובה מאד, ואני משגיח אליהם מקרוב, לא נחשב ככשלון בטיפול.  אני חושב שרוב חולים אלו ימשיכו להצליח, למרות שחייבים לעקוב ולהשגיח כפי שאנו עושים בכל חולה אחר.

 

דבר שיכול להוות חשיבות לגבי השגת PCRU זה האם ניתן יהיה להפסיק טיפול בחולים שהשיגו תגובה מולוקולארית מלאה, דבר הנמצא בדיון.  ישנם מספר מחקרים, אחד בצרפת ואחד באוסטרליה, שבוחנים אנשים שהשיגו ושמרו על תגובה מולוקולארית מלאה במשך שנתיים והפסיקו את התרופה.  במחקרים אלו אנו רואים שהמחלה חזרה ב-50% מהחולים.  בדרך כלל מצאו שכאשר חוזרת המחלה חידוש הטיפול בגליבק מחזיר את התגובה.   

העניין הינו בגדר ניסוי ואיננו ממליצים על זה אלא בניסוי קליני.  כרגע אנו רואים שהטיפול יימשך ללא הגבלת זמן.

דבר נוסף שחשוב מאד לזכור שבניסוי כזה,  חולה חייב להיות יציב ב-PCRU לפחות במשך שנתיים בבדיקות PCR  שהן אמינות מאד, באיכות טובה ורבת עוצמה.   

 

לאחרונה פותח כלי מעקב נוסף – בדיקת רמות אימטיניב בדם. ואת זה עושים במעבדה.  זה אומר שאנו בודקים כמה גליבק נמצא בדם של החולה.  ישנם מחקרים שמצביעים על כך שככל שרמת הגליבק בדם גבוה יותר כך גם התגובה טובה יותר.

 

כלי זה משלים את הבדיקות האחרות שיש לנו.  אך אנו חייבים לוודא שרוב ההחלטות שלנו לגבי טיפול בחולה נשענות על המעקב הסטנדרטי, על ידי מדידת התגובה ועל תשומת לב רבה לגבי רעילויות אפשריות, ואת זה ניתן לעשות גם ללא בדיקת רמות גליבק בדם.  יתכן ויש מקרים בודדים בהם בדיקת רמות גליבק בדם יכולה להועיל, אך כללית אני לעיתים רחוקות משתמש ברמות גליבק בדם. אנו צריכים לעמוד בפיתוי להשתמש בבדיקות אלה כמטרה של הטיפול, במקום המטרה האמיתית שהינה חיסול המחלה.

 

דבר אחד שכן למדנו מרמות גליבק בדם זה שמינון אופטימלי חשוב מאד.  למדנו שהחולים שמתמידים עם התרופה הם החולים שהתוצאות שלהם הטובות ביותר.  למדנו שהפסקות בטיפול שכיחות יותר ממה שחשבנו, ויש הרבה מקרים שחולים מפסיקים טיפול מסיבה זו או אחרת.  למדנו גם שהפסקות טיפול אלו תורמות לתוצאות שליליות.  לכן חשוב מאד להפחית כמה שניתן את הפסקות בטיפול כך שנשפר את התוצאות ארוכות הטווח.

 

זה מוביל אותנו לשאלה של רעילות.  אנו יודעים שגליבק, למרבה המזל, הינה תרופה סבילה מאד.  חשוב לזכור שרוב החולים עומדים בטיפול בצורה טובה.  יש חולים שלהם תופעות לוואי אך ברוב המקרים תופעות אלו  נשלטות.

 

למזלינו, תופעות לוואי ברמה 3 או 4, שהן התופעות  הקשות ביותר, נדירות יחסית.  ניתן לומר שיש הרבה חולים שיש להם תופעות לוואי כרוניות אך לא קשות.  יש עייפות, יש קצת נפיחות ויש שקצת התכווציות שרירים.  לרוב ניתן להשתלט על תופעות אלו.  לגבי אחרים, כמו עייפות, אנו כרגע עורכים ניסויים לנסות להבין ולנהל אותם טוב יותר כך שנוכל לשפר לא רק את אורך החיים אלא גם את איכות החיים.  כמובן שאיכות החיים לא רעה כפי שהיתה בזמנים בהם התמשנו באינטרפרון, אך אנו רוצים לראות חולים המרגישים טוב במשך כל חייהם.

 

קשה לומר מתי להחליף תרופה לחולה הסובל מתופעות לוואי מאחר וחלק מתופעות לוואי ברמות הנמוכות יכולות להופיע בשימוש בתרופות החדשות, שהם גם טובות ובטוחות. לכן אני חושב שהדבר החשוב ביותר זה תקשורת טובה עם הרופא המטפל, לוודא שכל נסיון לנהל את תופעות הלוואי נעשה לפני ששוקלים להחליף טיפול עקב תופעות.

 

וזה מוביל אותי לנושא הכשלון.  כפי שהזכרנו קודם, ולמרבה הצער, חלק מהחולים לא מגיבים לגליבק כפי שהיינו רוצים ומספר חולים קטן מאבדים את התגובה שהשיגו, דבר שהוביל לעניין במציאת דרכים חדשות לטיפול.

 

הדבר הראשון שעשינו, לפני שהיו התרופות החדשות למחלה , היה הגדלת מינון הגליבק, ואנו יודעים שחלק מהחולים הגיבו להגדלת המינון, במיוחד חולים אשר להם היתה תגובה כרומוזומית בשלב זה או אחר. אלו חולים שעשויים להגיב למינון גבוה יותר של גליבק.

ואז הגיעו התרופות החדשות שהזכרתי קודם.  אחד נקרא ספריסל או דסטיניב והשני נקרא טסיגנה או נילוטיניב.  ותרופות אלו, למרבה המזל, טובות מאד מאד.  אנו יודעים לגבי ספריסל, כדוגמא, שחולים שנכשלו עם הגליבק, וכשלון ייחשב לחולה שלא הגיב, איבד תגובה או סבל מאי סבילות לתרופה , כ-50% מהחולים משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה, שהם שלילי לכרומוזום פילדלפיה.  ותגובות אלו מאד יציבות.  מדובר בשלב הכרוני,  והתרופה למעשה עובדת טוב ומאושרת לכל שלבי המחלה, השלב המואץ והשלב הבלסטי וגם למחלה קשורה הנקראת לויקימיה לימפובלסטית עם כרומוזום פילדלפיה.  כפי שניתן להבין, התגובה יציבה יותר ככל שהשלב מוקדם יותר.  בשלבים היותר מתקדמים במחלה אנו מוסיפים לתרופות אלא גם כימותרפיה וגורמים אחרים.

אנחנו גם יודעים ממספר מחקרים שכאשר משווים הגדלת מינון הגליבק להחלפת תרופה, כדוגמת דסטיניב, הסיכויים לתגובה טובה יותר יהיו בשינוי תרופה, ולכן שחולה באמת נכשל עם גליבק, אנו שוקלים להחליף לו תרופה.  כאשר אנו רואים תגובה לא מספקת, הגדלת מינון הגליבק נלקח בחשבון.

 

לגבי ספריסל, תחילה אושרה התרופה במינון של 70 מ"ג פעמיים ביום. אך מינון סטנדרטי זה שונה ל-100 מ"ג פעם ביום.  כי למדנו ששינוי זה, פעם ביום, מפחית את תופעות הלוואי ושומר על תגובה זהה למינון שאושר תחילה.

 

ספריסל סבילה מאד.  חלק מתופעות הלוואי שאנו רואים הם ספירת שיורדות קצת יותר מדי, התאים הלבנים והטסיות, כמו עם גליבק.  דבר אחד ראוי לתשומת לב, התרופה יכולה לגרום לצבירת נוזלים בראות, וזה קורא לחלק מהחולים, כ-20-25% , ולמרבה המזל ברוב החולים זה מתון.  רק מספר קטן של חולים צריכים שאיבת המים עם מחט או לא יכולים להמשיך עם התרופה.

 

אעבור לתרופה השניה, טסיגנה או נילוטיניב.  ושוב בדומה לספריסל, משתמשים בתרופה זו לאחר כשלון עם גליבק ושוב אנו רואים תגובה ציטוגנטית מלאה בכמעט 45% מהחולים, ותגובות אלו הן יציבות. חשוב לזכור שתרופה זו צריך לקחת פעמים ביום, על קיבה ריקה. אם מנצלים את זמן השינה הדבר מקל על רוב החולים.  נניח לוקחים בבוקר שקמים על קיבה ריקה.  עד שמתכוננים, מתקלחים ומתלבשים עוברת שעה וניתן לאכול ארוחת בוקר.  בלילה, אוכלים ארוחת ערב, מחכים שעתיים לפחות, ואז ניתן ליטול את הכדור וללכת לישון, זה בדרך כלל מקל.

 

התגובות טובות מאד. דבר חשוב, על פי נתונים בידינו לגבי טסיגנה, אבל זה נכון לגבי כל התרופות האלו, שרמת התגובה והסבילות טובים הן בחולים צעירים והן במבוגרים.  אני מסביר את זה מאחר והיום אין שום סיבה שחולה, חולה מבוגר, לא יקבל טיפול עם תרופות אלו.

 

תרופה זו משפיעה לא רק בשלב הכרוני אלא גם בשלב המואץ ואף בשלב הבלסטי, למרות שעדיין לא מאושרת עבור השלב הבלסטי שלCML .

 

נילוטיניב סבילה מאד.  שוב הספירות יכולות לרדת קצת, לפעמים יש עליה בערכי הבילירובין, עליה באנזים של הלבלב שנקרא ליפאז, אך לרוב אלו חריגות ביוכימיות שלא גורמות לבעיות רציניות.

 

חשוב לדעת שתרופות אלו, במיוחד דסטיניב ונלוטיניב, יכולות להשפיע על קצב הלב וחשוב שנעקוב אחר הפוטסיום והמגנסיום וכנראה רצוי שנעשה אלקטרוקרדיוגרמה לפני שמתחילים בטיפול ואולי שבוע לאחר התחלת הטיפול. עם מעקב מינימלי אחר האלקטרוליטים לרוב החולים לא תהיה בעיה עם תרופות אלו.

 

יש תרופה שלישית שעדייין לא אושרה, בוסוטיניב או SKI-606 , גם תרופה זו עובדת בחולים שנכשלו עם גליבק וגם נבדקת כתרופת קו ראשון.

 

לגבי חולים שנכשלו עם גליבק, צריך לזכור שחשוב לשנות טיפול ברגע שמודעים לכשלון.  זה שחולה אינו PCRU  איננו מצביע על כשלון.  אם הכרומוזום עדיין נמצא לאחר טיפול ארוך מספיק, נניח שנה שנה וחצי , ואין תגובה כרומוזומית מלאה, עדיף לשנות טיפול מאשר לחכות שהספירות ייעשו חריגות, כי סיכויי ההצלחה טובים יותר ככל שמחליפים מוקדם יותר.  כאשר גליבק נכשל, חשוב לבצע בדיקת מוטציות ואז ניתן להשתמש בתוצאות לבחירת תרופה שתהיה מועילה יותר.

 

צריך גם לזכור שכאשר נכשלים עם גליבק, השיקול לגבי השתלת מח עצם נעשה חשוב, במיוחד כאשר מדובר בחולים צעירים אשר סיכוייהם לטווח ארוך טובים יותר בהליך זה.

 

לחולים שנכשלו עם שניים או יותר מהתרופות, או לחולים שיש להם מוטציה בשם T315I שאף אחת מן התרופות שהזכרתי לעיל אינן יעילות, יש למרבה המזל עוד הרבה תרופות בפיתוח, כולם בניסויים קליניים, שמראים תוצאות חיוביות. דוגמאות הן ה-AP24534  או

ה- CDD-2036, יש גם תרופה ותיקה בשם הומורינגטונין או אומסטקסין ואנו רואים תוצאות מבטיחות עם התרופות הללו, אז אני מעודד את כל מי שנמצא במצב המצער הזה להיות פעיל ולשתתף במחקרים הקליניים מאחר ויש תרופות שיתכן ויעזרו לכם.  כמובן שבמצב כזה, נושא השתלת מח עצם נעשה חשוב.

 

לסיכום, שאלה חשובה שאני שומע לעיתים קרובות הינה האם ניתן לרפא את המחלה עם תרופות אלו ואיך אדע אם אני נרפא?  וזה קשה לענות כי אנו לא יודעים להגדיר ריפוי.  לדוגמא, אם אתה חייב ליטול תרופה במשך כל החיים האם זה נקרא ריפוי?  ואני חושב שאם מנצחים את הסרטן ע"י נטילת כדור כל יום במהלך החיים והמחלה לא חוזרת זה נחשב לריפוי או קרוב לריפוי.

 

ואם נגיע לשלב בו נוכל להפסיק טיפול והמחלה לא תחזור יותר? הדבר נמצא במחקרים פעילים.  ומשתמשים בהרבה דברים, מוסיפים קצת אינטרפרון או חיסונים ודברים נוספים.   ואנו נגיע לנקודה זו בקרוב, למרות שייקח כנראה עוד מספר שנים.

 

וזה מוביל אותי לנושא האחרון, שהשתתפות במחקרים קליניים נהיה מאד מאד חשוב. חולים המשתתפים במחקרים אלו מקבלים את הטיפול הטוב ןהעדכני ביותר, לדוגמא:  תרופות חדשות כתרופת קו ראשון, תרופה למוטציה T359  .  ככל שיותר חולים ישתתפו במחקרים קליניים כך נתקרב לזמן בו נוכל לענות על שאלות אלו ולהציע ריפוי.

 

לא תורגם קטע המסביר על ה-LLS, כלים והתהליך לגבי הצגת שאלות לרופא.  דבר אחד חשוב לנו בישראל זה כתובת האינטרנט של קרןMAX .  קרן זו עוזרת לחולים בכל העולם.  חולים ומשפחותיהם שזקוקים לעזרה יכולים ליצור קשר עם נציגי הקרן בכתובת האינטרנטwww.themaxfoundation.org

 

מושב שאלות ותשובות:

 

לינדה מדלוור שואלת:- 

שלום ד"ר קורטז.  יש לי שאלה לגבי תופעת לוואי של טסיגנה.  לא הזכרת שתופעה אפשרית נוספת הינה רמת ליפז מאד מאד גבוהה. רציתי לדעת האם רמת ליפז גבוהה פי שניים מהערך העליון  הינה שכיחה והאם זה מאד מסוכן?  לחולה בו אני מטפלת יש לויקימיה כבר 10 שנים, מגיב יחסית טוב לטסיגנה  אך קיימת אצלו תופעה זו. התגובה הציטוגנטית באמצעות הפיש טובה, וגם תגובה הימטולוגית מלאה, אך אנו מודאגים מתופעת לוואי זו.

ד" קורטז:

תודה, כן זה אנזים של הלבלב שהזכרתי.  הליפז הינו אנזים המיוצר בללב.  ואנו רואים את העליה המשמעותית ברמת הליפז לעיתים קרובות, כ-10-15% מהחולים.  זה קורה פחות עם התרופות האחרות אך קיים גם איתם.

כאן זה מאד חשוב, ולמרבה המזל רוב הזמן אין סימנים לדלקת הלבלב, ולכן יש לנו רמה גבוהה ללא סימפטומים .  חייבים לעקוב בקרוב יחד עם הרופא על תופעה זו בכדי לוודא שאין סימפטומים אחרים.  ורוב הזמן אנו מנהלים את זה ע"י הפסקה זמנית במתן התרופה או שינוי במינון, אולי הפחתת המינון, בכדי לצמצם את הסימפטומים.  במקרים רבים יש תגובה והחולים יכולים להמשיך בטיפול.

במקרים בהם הרמה אינה מאד גבוהה, חלק מהחולים ממשיכים טיפול כרגיל.  כמובן שזה תלוי גם במאפיינים אחרים של החולה וכמה גבוהה הרמה.  זה דבר שמחייב שיחה עם הרופא המטפל לוודא שהטיפול יכול להמשך בביטחה.

 

פאמלה שואלת:

האם רצוי שחולי CML יתחסנו נגד שפעת חזירים והאם זה בטוח?

ד"ר קורטז

זו שאלה חשובה ועדכנית מאד.  אנחנו, כמובן, יודעים מעט מאד לגבי חיסון שפעת החזירים.  זה חיסון שרק עכשיו מופיע במחקרים קליניים. ואנו יודעים מדווחים חדשים שקיימת תגובה חיסונית אצל אנשים רגילים. נצטרך לחכות ולראות כמה הגנה מספק החיסון.

אנו יודעים קצת יותר על החיסון הרגיל ולכן אשתמש במידע זה.  אנו יודעים שחצי מחולי CML מראים תגובה חיסונית לחיסון השפעת הרגיל ללא בעיות. ולכן סביר להניח שתהיה הגנה מסוימת.

רק כחצי מהחולים שנחקרו הראו תגובה חיסונית טובה.

אני עדיין חושב שכנראה, במיוחד אצל חולים להם מחלה נשלטת היטב, הנמצאים בשלב הכרוני של המחלה, זה כנראה בטוח לקבל את החיסון.  בוודאי החיסון הרגיל.  לגבי חיסון שפעת החזירים אנחנו נמשיך לעקוב אחר המידע, והקווים המנחים כנראה ישארו זהים לשפעת הרגילה.  ואנו לא יודעים מה הם התופעות ארוכות הטווח לחולי CML או לאנשים רגילים ולכן נצטרך לעקוב בזהירות רבה.  אבל זה דבר שמצריך מעקב עם הרופא המטפל.  בקיצור, נראה שנוכל לתת את החיסון לחולי CML שאצלם המחלה בשליטה טובה ולהם תגובה טובה.

איזבלה מאינדיאנה שואלת:

ד"ר קורטז, הרופא שלי מאינדיאנפוליס שלח לך דאר אלקטרוני לפני זמן מה,  אך דברים מתקדמים ואני מאד מודאגת.  יש לי אי סבילות גבוהה הן לגליבק והן לטסיגנה ועכשיו ניסיתי ספריסל והטסיות שלי מאד ירדו, אז אני מחכה שהן יעלו.  לא היתה לי בעיה עם תופעות לוואי עם ספריסל מלבד חסימה, אי יכולת להתרוקן, וזה לא דבר גדול, אני יכולה להתמודד עם זה. בקיצור, אני, וזו לא המילה הנכונה, נמצאת ברמה נמוכה של CML.  נטלתי גליבק במשך 4 שבועות וחזרתי לגמרי למצב נורמלי, רק 15% CML .  אז לא נטלתי את התרופה במשך 2-3 חודשים והרופא יצא לחופשה.  למרות זאת ירד ה-CML ל5% .  וכל רמות בבדיקות הדם היו טובות כולל הספירות.  השאלה שלי, מאחר ויש לי התכווציות שרירים ליליות ובעיות עיכול ענקיות, בעיות נשימתיות עקב מחלת כבד וגם סכרת , לא יכולתי יותר לסבול את התכווציות השרירים הליליות הקשות כך שנאלצתי להפסיק את הגליבק והטסיגנה, לא יכולתי להמשיך דקה יותר, זה כאב מדי.  רציתי לדעת באם כדאי לי לקחת חלק מניסוי קליני עם תרופה אחרת ואולי להגיע לראות אותך.  כי אני מרגישה שעדיין אוכל להשיג רמיסיה.  והרופא אומר, שככל שאחכה יורדים הסיכויים להשגת רמיסיה.  הגעתי לרמיסיה המטולוגית אבל זה לא מספק אותי.

 

ד"ר קורטז:

ישנם חולים, למזלינו רק אחוז קטן של חולים, הנמצאים במצב בו הם לא סובלים או לא מגיבים לשלשת התרופות.  קשה לי לענות למקרה הספציפי, אבל כללית לחולים שיש תופעות לוואי קיימות שתי אפשרויות טיפול.  אחת, הניהול הטוב ביותר האפשרי של תופעות הלוואי.  חלק מהחולים מגיבים, למשל התכווצויות שרירים מגיבים למי טוניק וכינין, דברים כאלה.  ושתיים, לעיתים אנחנו יכולים לשחק עם המינון. במחלה שהיא מגיבה טוב, אנו יכולים להפחית קצת מהמינון ועדין לקבל תגובה טובה, ואז זה כלי נוסף שאנו יכולים לנסות בכדי להבטיח שהחולה נשאר עם הטיפול.  חייבים לדבר עם הרופא המטפל על כל הדברים האלה בכדי לבדוק את האופציות.

 

אם דרכים אלו לא פועלות, יש היום את התרופות החדשות שדיברנו אליהם שלמרבה המזל פועלים על חלק מהחולים שלא הגיבו או לא יכלו לסבול את התרופות הקיימות וזו גם אפשרות שניתן לשקול.  תלוי במקרה הספציפי, כל האופציות האלו קיימות.

 

פאמלה שואלת:

מה התרופות הטובות ביותר, אחת עבור חומציות בכיבה והשניה עבור חרדה לחולי CML, כאלה שמתאימים ביותר עם גליבק?

 

ד"ר קורטז

זה תלוי במאפיינים אחרים של החולה וזה צריך להיות אישי לכל חולה. עבור חומציות בכיבה, במידה וזו בעיה משמעותית, רצוי להתייעץ עם רופא גסטרולוג לראות באם יש דרכי פעולה אחרות.  לפעמים זה זהום הנגרם ע"י טפיל שאנו מכנים הליקובקטר פילורי, אשר מגיב טוב מאד לאנטיביוטיקה, ואם זה המקרה צריך לטפל וזה פותר את הבעיות אצל רוב החולים.  ולכן הטיפול הטוב ביותר תלוי במצב.

 

אנו יודעים שנטילת נוגדי חומצה, במיוחד כאלה שמפחיתים את החומצה בכיבה, יכולים להפריע לספיגת התרופות ולכן השימוש צריך להיות זהיר וכנראה ליטול את נוגדי החומצה בזמן אחר מאשר נטילת הגליבק או התרופות האחרות.

 

אותו דבר לגבי חרדה.  יש כל כך הרבה סיבות לחרדה ויש הרבה דרכי ניהול.  ולכן הטיפול צריך להיות אישי למצב הספציפי.

 

פראן מניו יורק שואלת:

שלום ד"ר קורטז וכולם.  תהיתי אם תוכל לומר מספר מילים לגבי השימוש/שימוש יתר בארנספ בחולי CML בכדי להעלות את רמת ההמוגלובין, ומה נחשבת רמה בטוחה?

 

ד"ר קורטז:

ודאי, כן זה נושא חשוב כי להרבה חולים יכולה להיות רמה זו או אחרת של אנמיה בשימוש של כל אחת מהתרופות הללו:  גליבק, טסיגנה, ספריסל כולם יכולים לגרום לאנמיה.  ודבר ראשון, לא בכל אנמיה, במיוחד שמדובר באנמיה קלה, חייבים להתערב.  בחולים שיש להם אנמיה חריפה יותר או אנמיה  שבבירור גורמת לתופעות, משתמשים בתרופות אלו.  ואת הזכרת את הארנספ וזה נכון גם לגבי הפרוקריט. ותרופות אלו בשימוש ואנו יודעים שהן עובדות.  הן יכולות לשפר את האנמיה בחולים רבים.  יש דאגה מאחר ובחולים הנוטלים את התרופה עם הטיפול הכימוטרפי יתכנו תוצאות גרועות יותר, שהסרטן חוזר או חוזר מוקדם יותר.  דבר זה גרם לדאגה רבה לגבי שימוש בתרופות אלו לחולי סרטן.

כמו כן, במחלות מיואליודיות ו- CML (לויקימיה מיאוליודית כרונית) יש דאגה, לפחות במעבדה  תרופות אלו ממריצות את צמיחת הלויקימיה.

לכן אני חושב שחייבים להיות מאד זהירים בשימוש של תרופות אלו.  אנו משתמשים בהם בחלק מהחולים ואין כרגע שום ממצא של תוצאות פחות טובות בחולים שהשתמשו בתרופות הללו, ושוב בתנאי שיש להם אנמיה.  אבל זה משהו שיש בו סיכונים אפשריים, לפחות מנתונים שיש לנו מסרטנים אחרים, והדבר מחייב שיחה מאד זהירה עם הרופא המטפל כך שכל חולה יבין מה הסיכונים והיתרונות.

 

ג`יין שואלת:

תוכל לדבר מעט על תרופת ספריסל והצלחתה כאופציה שניה אחרי גליבק?

 

ד"ר קורטז:

כמובן.  הזכרנו בקצרה, ולמרבה המזל,  זו תרופה טובה מאד מאד לחולים שנכשלו עם גליבק, כחצי מהחולים ישיגו תגובה כרומוזומלית מלאה ותגובות אלו נראות יציבות, נראות מאחר והתרופה יחסית חדשה ויש לנו רק שנתיים שלש של מעקב.  אך רוב החולים שהגיבו שמרו על התגובה במהלך כל התקופה הזו. 

ולכן זו תרופה מצויינת.  כללית היא סבילה מאד.  יש כמה תופעות לוואי שחלקם סקרנו במצגת.  אך רוב החולים עומדים יפה מאד בתופעות. ולכן לחולים שנכשלו עם גליבק, זאת אחת מהאופציות, טסיגנה היא השניה.  וזה בעל ערך רב ולכן אנו מתחילים להשתמש בניסויים קליניים, גם כטיפול ראשוני, בכדי לשפר את התוצאות ארוכות הטווח.

 

בריאן מיוטה שואל:

תהיתי אם תוכל לדבר בקצרה על העלות הגבוהה של גליבק והאם אתה צופה הקלה בעתיד?   

 

ד"ר קורטז:

וואו הכנסת אותי לוויכוח בבית הנבחרים. זה ברור שזה נושא מרכזי מכוון שאנו מקבלים, לא רק למחלה זו,  אלא להרבה מחלות אחרות, סרטנים ואחרים, גורמים יותר ויותר טובים, אך למרבה הצער העלות היא גם גבוהה מאד.

אנחנו יודעים שיש תוכניות עזרה שיכולות לעזור לחלק מהאנשים.  חלק ממומנות ע"י חברות התרופות עצמן וחלק ע"י ארגונים.  הזכרנו את התוכנית המצוינת של קרן מקס.  כמובן כולנו מעוניינים לראות תרופה נגישה יותר לכולם, במיוחד לאלה שאין להם ביטוח.

זה מסובך מאחר ויש סיבות רבות לעלות הגבוהה, ואני חושב שזה קשה לפתור אותם ע"י פעולה אחת.  אך טוב לדעת שיש הרבה יוזמות והרבה התעניינות לפתור בעיה זו ואנו מקווים לראות תזוזה העתיד הקרוב.

 

ארין שואלת:

כמה זמן יצטרך בעלי להפסיק את הגליבק לפני שניתן יהיה לאסןף ולשמור את הזרע שלו ו/או להכנס להריון.  מה ידוע על ההשפעה של גליבק על הזרע והתפתחות הזרע?

 

ד"ר קורטז:

זו שאלה טובה הנשאלת לעיתים קרובות.  והמידע לגבי חולים זכרים הנמצאים במצב זה מצביע שיש מקרים של עקרות, וזאת מניסויים בחיות, שאנו חייבים להתייחס אליהם, אנו יודעים מה קורה לחיות זכרים אשר נחשפים לגליבק, במיוחד בריכוזים גדולים.  אבל זה לא משפיע יתר על המידה על איכות הזרע אלא על הספירה  (הכמות).  אם מצליחים להביא תינוקות לעולם אז לא נראה שלתינוקות יש בעיות.  ע"פ מספר דווחים, תינוקות שנולדו לאבות הנוטלים גליבק (וגם יש אינפורמציה התחלתית לגבי ספריסל) בזמן ההתעברות, לא נראה שיש בעיות.  ולכן אין התווית נגד מוצקה לגבי זה.

אני עדיין חושב ששימור זרע הוא רעיון טוב,  להגברת הבטחון.  אין עדיין קווים מנחים ברורים וקיימים עדיין דיונים.  אבל הייתי אומר שמספר שבועות זה כנראה מספיק לוודא שאין בעיה עם הזרע.  אבל שוב אין התווית נגד לאב להביא ילדים.

כמובן שחייבים להיות מודעים לסכנות ולעקוב אחר ההריון בזהירות בכדי לוודא שהתינוק מתפתח כראוי.

 

פרנסיס מקרולינה הצפונית שואלת:

תודה ד"ר קורטז, מצגת נהדרת.  כפי שידוע לך, מספר רב של מעבדות משנות את שיטת דווח ה-PCR לסקלה הבינלאומית.  אני מגלה שקשה לפענח אותם ואני לא חושבת שהמעבדות מציגות את התוצאות בצורה ברורה.  תהיתי אם תוכל להמליץ על ספרות, בשפה פשוטה, שתעזור לי בפיענוח הנכון של התוצאות.  במיוחד שחלק מהמעבדות עברו שיטה לאחרונה ומספר רב של חולים קיבלו תוצאות הPCR  הראשון שלהם לפני שהונהגה השיטה הבינלאומית.  תודה רבה.

 

ד"ר קורטז:

תודה, זו נקודה חשובה.  ההמרה לשיטה הבינלאומית שימושית מאד מאחר והיא מאפשרת לפענח תוצאות המגיעות ממעבדות שונות בצורה טובה יותר.  כאשר מודדים המוגלובין במעבדות שונות, התוצאה המושגת במעבדה אחת תואמות לתוצאה במעבדה האחרת.  כולנו מבטאים את הערכים בדרך דומה וכולנו משתמשים באותו סולם.  אך זה עדיין לא המקרה בבדיקות מולוקולריות, ולכן הסולם הבינלאומי מנסה לקבוע גורם המרה כך שכולנו נתייחס למכנה משותף.  ואם מקבלים את התשובה, למשל מב"ח אמ.די. אנדרסון, אפשר להמיר למכנה המשותף הזה ובפעם הבאה בבדיקות ממקום אחר ניתן גם להמיר למכנה המשותף הזה.  למרבה הצער, לא כל המעבדות ניסו להמיר לסולם הבינלאומי וגם אם ניסו, לא תמיד דווחו על כך.  ולכן הדבר הראשון שצריך לעשות הוא לבדוק עם הרופא המטפל באם התוצאות שמקבלים מדווחות בסולם הבינלאומי או לא.  מכיוון שזה רצוי ביותר.  ולפעמים לא מקבלים את המידע בדווח, אך ניתן לקבל את זה על ידי שאלה/בקשה בלבד.

כאשר מגיעים בסולם הבינלאומי לפחות מ-0.1 לזה אנו קוראים תגובה מולוקולרית מז`ורית.  ואז קל לעקוב.

לגבי ספרות בשפה פשוטה, לאגודת הלויקימיה והלימפומה יש כלים חינוכיים טובים מאד לגבי זה והבטים אחרים שניתן להעזר בהם.  אני בטוח שתמצאו אותם מאד יעילים.

 

מישהוא מהקהל שואל:

השאלה לגבי CML בילדים.  האם אתה ממליץ על השתלת מח עצם או להמשיך טיפול בגליבק אם זה עובד?

 

ד"ר קורטז:

נקודה חשובה, ואני חושב שאם החולה כבר התחיל טיפול בגליבק והתגובה טובה זה שווה לשקול.  אנו יודעים שכנראה ילדים חולים מושפעים – גליבק יכול להשפיע על הגדילה במידת מה, והגדילה יכולה להיות איטית יותר.  אך לא יודעים שיש בעיות ארוכות טווח עם גליבק. ולכן אם החולה מגיב טוב, אני הייתי ממשיך עם גליבק.  אבל בטוח לגבי חולים צעירים, צעירים מאד, שיש להם תורם טוב, הייתי מאד לא סובלני לגבי כל פיגור בקצב התגובה. ולכן זה קריטי לעקוב אחרי חולה כזה מאד מקרוב, במיוחד בשנה הראשונה, לוודא שהתגובה בהתאם למצופה.  אם זה המקרה,  אז זה מושלם.  ואם לא  צריך לשקול במהירות השתלת מח עצם. ולכן אני חושב שהתשובה תלויה במידה רבה בתגובה המושגת.

 

נאמרו מילות תודה לד"ר קורטז וניתן מספר טלפון של מרכז המידע של אגודת הלויקימיה והלימפומה בארה"ב

1-800-955-4572

הכנס הבינלאומי השמיני עבור ארגונים המייצגים אנשים עםCML או GIST

הכנס השנתי השמיני של אופקים חדשים בטיפול ב-CML  ו-GIST  עבור ארגונים המייצגים אנשים עם CML או GISTנערך השנה בוינה, אוסטריה, מ 18-20 יוני, 2010, במימונה המלא של חברת נוברטיס, הוועידה סיפקה למנהלי קבוצות תמיכה ופעילים בעמותות חולים מכל העולם, הזדמנות להשתתף ב- 3 ימים של למידה, מפגשים חברתיים והזדמנות לחלוק חוויות מעבר לגבולות בינלאומיים. הכנס השנה נערך על רקע חגיגי במיוחד, כי הוא ציין את יום השנה ה -10 של תרופת הגליבק וההשפעה המהפכנית על הטיפול של CML ו GIST.
תנופת הגידול של הכנס נמשכה גם השנה, ובכנס נכחו יותר מ -220 משתתפים ושיא של 144 מנהלי קבוצות תמיכה לחולים מ -56 מדינות שונות באירופה, צפון אמריקה, אסיה, אפריקה, המזרח התיכון ואמריקה הלטינית. גיורא זכה להשתתף בכל 8 הכנסים הקודמים, יאיר היה בחציים והשנה לראשונה השתתפה נציגה נוספת של העמותה שלנו, תמי. התוכנית כללה 30 שעות של מצגות רפואיות שונות מצוות מקצועי, מסור ונלהב של מומחים. בתחום הפעילות למען חולים יש התקדמות משמעותית מאז הכנס הראשון שנערך בשוויץ בשנת 2003. הוועידה הוכיחה מה קבוצות שתדלנות של חולים יכולות להשיג ב 8 שנים של שיתוף פעולה. נציגים רבים העירו כי הכנס השנה, ניו הוריזונס 2010 ,היה "הטוב ביותר אי פעם." להלן סקירה וסיכום של הנושאים העיקריים שעלו בכנס.
השתתפות חולים במחקרים קליניים.
ההרצאה הראשונה בכנס התמקדה בהשפעה של השתתפות המטופלים במחקרים של CML ו GIST. מעורבות המטופל יכולה לעשות הבדל אמיתי במחקר קליני, ולמשתתפים הוצגו דוגמאות קונקרטיות מתחומי מחלות אחרות. דוגמאות אלו הוכיחו כי הידע של החולים יכול לעזור ביצירת מחקר משמעותי יותר, למצוא פתרונות מקובלים בהקשר לבעיות אתיות בניסויים, להגביר את המודעות לקיומם של הניסויים, לעזור בגיוס משתתפים, ואף לשפר את איכות הנתונים הסופיים באמצעות מחקר ישיר כמו סקרים של המטופלים. המשתתפים הן מתחום CML והן GISTהיו מאוחדים בקריאתם לקבוצות תמיכה לחולים להיות פעילים יותר בתחום זה.
זהו האתגר החדש של שתדלני קבוצות חולים, והבעיות הניצבות בפני קבוצות תמיכה הן רבות. שני המכשולים העיקריים איתם צריכות קבוצות התמיכה להתמודד בתחום זה,הן איך לשכנע את החוקרים בתרומה ובערך המוסף של ניסיון החולים למחקר, ובנוסף כיצד להעצים את רצון המטופלים לתרום. לחולים יש נקודת מבט ייחודית על טיפולים רפואיים. הניסיון שלהם הופך את המחקר לרלוונטי ושימושי. אם המחקר יהיה טוב יותר, החולים יצטרפו לניסויים בקצב מהיר יותר. מעורבות החולים תסייע במניעת בזבוז כספים על מחקרים שלא יצליחו. 
גיוס מתנדבים לפעולות קבוצות התמיכה.
אתגר נוסף של קבוצות תמיכה לחולים הוא גיוס וניהול מתנדבים. בעיה זו הוצגה בקבוצת עבודה בה הודגש כי לנושא שתי פנים: הסוגיה המעשית של איך לגייס את המתנדבים והאתגרים הרגשיים אתם צריכים מתנדבים להתמודד כשהם עוזרים לחולים. אתגרים אלו הדגישו את הצורך בהכשרה יסודית וקביעת תוכניות עבודה מדויקות, כמו גם את החשיבות של מוטיבציה ותקשורת טובה בהגדרת התפקידים של המתנדבים. המתנדבים הם נציגי הארגון והם צריכים לדעת מה מצופה מהם. במובנים רבים, יועץ לחולים חייב להיות מומחה למחלה, עם שילוב של ניסיון וכישורים, אבל באותה עת הוא חייב להיות מודע היטב למגבלות של התמיכה שהוא אמור לתת לחולה.
שיתוף ידע ושיטות עבודה בין הקבוצות השונות מרחבי העולם.
שיתוף חוויות וסיפורי פעילויות מוצלחות של קבוצות חולים מארצות רבות, נשאר אבן היסוד של  הכנס "אופקים חדשים". מנהלי קבוצות חולים קיבלו שוב את ההזדמנות להציג יוזמות הסברה ופעילות שלהם במהלך סדנת עבודה אינטראקטיבית. סיפורים אישיים אלו סיפקו מקור רב ערך של רעיונות והוכיחו מה הקבוצות יכולות להשיג לאורך זמן. לדוגמה, הראתה קבוצת תמיכה בינלאומית ל- GIST ששורשי פעילותה בנויים על מתנדבים, עם משאבים כספיים מעטים, שאפשר בפועל לבצע פעילות תמיכה אינטרנטית ענפה ויעילה בעזרת אתר פעיל ויעיל. קבוצת התמיכה בארה"ב ל-CML הוכיחה את חשיבותם של שיתוף הפעולה והתייעצות עם ארגוני חולים מתחום מחלות אחרות, ואיך שת"פ כזה יכול לשפר את האפקטיביות של הקבוצה. היו גם טיפים מעשיים, וקבוצת הגיסט סרקומה מקנדה הוכיחה עד כמה כלי אינטרנטי פשוט כמו סקייפ יכול לאפשר לחברי ההנהלה לתקשר על פני מרחקים גדולים ולקיים שיחות ועידה בוידיאו. אגודת הלוקמיה והלימפומה הקרואטית הדגימה את התועלת של מדיה חברתית אינטרנטית עם מצגת של הפרופיל שלהם בפייסבוק המשמש לחיבור חולים וקבוצות אינטרס משותף. הפרס לפוסטר הטוב ביותר שהוצג בכנס ניתן השנה לסטייסי מקאולי, הנציגה הצעירה ביותר בכנס, כאות הוקרה על המאמצים הדינמים שלה לגיוס תרומות מטעם עמותתGIST לילדים.
חוויית פעילות אינטראקטיבית
חידוש מעניין השנה היה שוק דינמי של קבוצות עבודה בנושאים פרקטיים שונים הקשורים בניהול קבוצות חולים. בשוק הוצגו בעיות מעשיות כמו הפעלה של קבוצות תמיכה וניתנה למשתתפים הזדמנות לאינטראקציה קרובה פעילה עם מומחים בתחום. המשתתפים יכלו להשתתף בארבע פגישות לפי הבחירה שלהם ולהתמקצע בנושאים כגון גיוס כספים, מדיה חברתית באינטרנט, עבודה עם תעשיית התרופות ושמירה על עצמאות הארגון, שיתוף פעולה עם רופאים. כל חצי שעה נשמע צלצול גונג והמשתתפים עברו לסדנא הבאה אליה נרשמו מראש. גיורא העביר את הסדנא בנושא סיוע לחולים למצוא את הניסוי הקליני המתאים להם בשעת הצורך. מכיוון שכל קבוצה כזו הייתה קטנה, ניתנה לכל משתתף אפשרות לדון בנושאים אלה ישירות עם המרצים שהיו חברי הוועדה המארגנת של הכנס, כמו גם עם החברים האחרים בסדנא. בסקר שנערך בקרב משתתפי הכנס הובעה שביעות רצון של רובם מהסדנאות האינטראקטיביות.

מידע רפואי עדכני ב CML ו GIST
במהלך הכנס, הדגישו המשתתפים את החשיבות של להישאר מעודכן במידע  רפואי על המחלה. מפגשי העדכון רפואי היו הזדמנות עבור החולים להקשיב למומחים מציגים את החדשות האחרונות שהוצגו בכנס גדול של איגוד ההמטולוגים האירופאים שנערך מספר ימים קודם, ולדון בסוגיות המעסיקות אותם. המצגות נבנו על ידי המומחים ונבדקו על ידי חברי הוועדה המארגנת כך שיתאימו הן לנציגים מנוסים והן לנציגים חדשים. בנוסף היתה הרצאת מבוא ל-CML  שניתנה על ידי גיורא וסנדי מאנגליה בפיקוחו של דר רוסטי מאיטליה, שאיפשרה למשתתפים חדשים ופחות מנוסים לקבל פרטים בסייסים על המחלה, טיפולים ומעקב, ולהבין טוב יותר את הרצאות המומחים מאוחר יותר.

 טיפול ב- CML התפתח בקצב בלתי מוכר במחלות סרטן והפך למודל עבור סוגי סרטן אחרים. עם זאת, מחקר ה- IRIS בעדכון של  8 שנים הראה כי שליש מהחולים עדיין צריכים להפסיק טיפול בגליבק אחרי 5 השנים הראשונות עקב פיתוח עמידות או חוסר סבילות (תופעות לוואי קשות), ומספר חולים עדיין מפסידים בקרב נגד CML. זה מדגיש את הצורך בשיפורים נוספים בטיפול והחיפוש למציאת ריפוי למחלה נמשך. בכנס הציגו 3 רופאים מומחים ל-CML  פרופ הוכהאוס מגרמניה, דר קורטז מיוסטון בארה"ב ודר רוסטי מאיטליה. שלושת רופאים אלו הם מהמובילים בעולם במחקר וטיפול במחלה וכולם מעורבים בכל המחקרים הקליניים בתרופות רבות וחדשות. הרופאים הראו מצגות על התפתחויות חדשות בטיפול בקו הראשון של תרופות הדור השני נילוטיניב ודסטיניב לעומת היתרונות של העלאת מינון של גליבק, וכן תוצאות של מחקרים על טיפולים משולבים כגון גליבק עם אינטרפרון פג. אינטרפרון במינון נמוך הוצע גם כטיפול אחזקה לטווח ארוך בניסויים מבוקרים של הפסקת טיפול בגליבק. רוב המטופלים מגיבים טוב לטיפול ראשוני במעכבי טירוזין קינאז כמו הגליבק, והוכח בניסויים כי  תגובה מוקדמת טובה מפחיתה את הסיכון לפתח עמידות והתקדמות של המחלה. נתונים על 2 תרופות  הדור השני בטיפול קו ראשון הוצגו גם, באמצעות המחקרים והנתונים שהוצגו לציבור לאחרונה בכנס האסקו 2010 בארה"ב על המחקר ENEST על נילוטיניב  ו DASISION על דסטיניב.
פיתוח עמידות לגליבק הוא הנושא הקשה ביותר עימו מתמודדים חולי ה- GIST היום. עמידות ראשונית ומשנית לגליבק נשארו האירועים מסכני החיים לחולי GIST. אסטרטגיות חדשות לטיפול צריכות לחקור איך ניתן להתגבר על העמידות עם תוצאות לאורך זמן. 
צייתנות של נטילת תרופות היא בעייה רצינית
צייתנות לטיפול תרופתי בכדורים של מעכבי טירוזין קינאז מהווה עדיין בעיה גם אצל חולי CML ו GIST. חוסר צייתנות יכול להיות בעל השפעה ניכרת על התגובה לטיפול וגם לשחק תפקיד משמעותי בפיתוח עמידות . מתן מידע אודות ניהול תופעות לוואי לתרופות היא אחת הדרכים שבהן קבוצות חולים יכולות לפעול לשיפור ההצמדות להוראות הטיפול. אחת ההרצאות בכנס יוחדה לנושא של התמודדות עם תופעות הלוואי. קרולין בליזדל, האחות המתאמת הראשית של דר דרוקר ממציא הגליבק, ואחות נוספת שמטפלת בחולי גיסט, הציגו את תופעות הלוואי הנפוצות ביותר לטיפול בתרופות מעכבות טירוזין קינאז, ונתנו עצות פרקטיות רבות על הדרכים להתמודדות. השימוש בטיפולים משלימים ואלטרנטיביים נבדק גם הוא. הרפואה המשלימה מאפשרת למטופלים לקחת חלק פעיל בטיפול שלהם, ולשמש כאמצעי תומך, וזה יכול דווקא לחזק את הצייתנות של המטופל להיצמד לטיפול. עם זאת, האחיות הזהירו מפני הסיכונים של השפעות בין תרופתיות והדגישו את הצורך לעדכן את הרופאים המטפלים בנוגע לכל טיפול או תרופה משלימה שהחולה משתמש. תמי שלנו, סיכמה את שתי ההרצאות ותעביר אותן במפגש הנוכחי.

חגיגת 10 שנים לגליבק.

כמה מהרגעים המרגשים ביותר של הוועידה אירעו במהלך דיון מיוחד שהוקדש לציון השנה ה -10 של הישרדות חולים הודות לתרופה המהפכנית, גליבק. גליבק חולל מהפכה בטיפולים ממוקדים מולקולרים והפך את מחלות ה- CML וה- GISTלמחלות שניתנות לשליטה וניהול, תוך מתן תקווה לחולים ושינוי ההגדרה של מה זה אומר לשרוד סרטן. השימוש של גליבק בטיפול CML היה אב טיפוס לטיפול ממוקד מולקולרי, בעוד בGIST, הוא הוביל לטיפול והבנה טובים יותר של המחלה. אצל רוב המשתתפים בכנס הגליבק גרם לשינוי דרסטי בתוחלת ואיכות החיים, והדיון הפך לחגיגה של החיים כאשר הצירים קיבלו את ההזדמנות לחלוק את הסיפורים האישיים שלהם ולשתף את כולם במשמעות של תוספת השנים של הישרדות שהתרופה העניקה להם. במסגרת הדיון הוקרן סרט קצר שגיורא היה אחראי על הפקתו וכלל ראיונות עם ממציא התרופה ומנכל חברת נוברטיס וחולים מכל העולם שסיפרו מנקודת המבט שלהם את סיפורה המדהים של תרופת הגליבק כפי שהוא מסופר בספר הכדור המוזהב. הסרט נמצא כעת בתרגום לעברית ואנו נקרין אותו במסגרת ערב חגיגי שנקיים כנראה בחודש דצמבר לחגוג 10 שנים של טיפול בגליבק בישראל.

 לאורך כל הכנס המדהים שררה אווירה של חגיגה מתמשכת, ומשהתקרב מועד סיום הכנס, נותרו המשתתפים עם זיכרונות מתוקים של הזמן האיכותי ששהו עם עמיתים וחברים מסביב לכל העולם. תודות מגיעות לכל מי שתרם בעבודה קשה ובלתי נלאית להצלחתו האדירה של הכנס. נתראה בשנה הבאה באופקים חדשים 2011! "
ועדת ההיגוי: GIST+ CML
סנדי קריין CMLאנגליה,

אנה קוסטטו, איטליה GIST 
יאן גייסלר, גרמניה CML

ברברה דור, ארה"ב GIST
קרסון ג `ייקובי, ארה"ב CML,

אסטל לקונט, צרפת, GIST, 
מריה איזבל גומז, ונצואלה, CML

נורמן שרצר, ארה"ב GIST
יאנה פלושובה, צ`כיה, CML

 מרקוס, וואטנברג, גרמניה, GIST
גיורא שרף, ישראל, CML

 וילסון רוג `ר, אנגליה, GIST
אימקה ודיויד, נוברטיס

 

כנס אש 2010 – ASH 2010

Jan Guisller, Sharf Giora

כמו בכל שנה, כ – 30.000 רופאים, חוקרים ונציגי התעשייה מכל רחבי העולם נפגשו בארצות הברית כדי לדון על החדשות המשמעותיות בלוקמיה ומחלות המטולוגיות אחרות. בעוד כנס האש נועד להיות כנס עבור אנשי מקצוע בלבד, כ -30 נציגי חולים המייצגים חולים עם מחלות כדוגמאת  CML, מיאלומה ולימפומה הגיעו בכדי לעקוב, לדבר ולהפיץ את החדשות לחברי ארגוני החולים שלהם.

בהיותינו חולי CML ונציגי חולים בעצמנו, יאן חברי מגרמניה ואני, התמקדנו בסוגיות שהוצגו ב- נושאי CML. למרבה המזל, אינטרנט אלחוטי חינם הוצע בכל המתחמים העיקריים של מרכז הכנסים באורלנדו, כך שאפשר היה לעקוב אחרי הנעשה במושבים מקבילים. השנה ב-כנס האש הבנתי בפעם הראשונה כמה המדיה החברתית הפכה את הדרך בה חדשות מופצות. לא משנה אם המדיה החברתית היא בעיקר פרסום רעשני  או תקווה – זה הפך להיות כלי מאוד שימושי ויעיל לעבודת ההסברה של ארגוני חולים ושימוש בכלים כמו טוויטר מאפשרים תקשורת קלה ומהירה.

אין נתוני IRIS – והמירוץ של נילוטיניב ודסטיניב לתרופות קו ראשון.

2010 היא השנה הראשונה מאז אושרה אימטיניב(גליבק)  שבו אין עדכון של ניסוי ה-IRIS (שהוביל לאישור של גליבק בשנת ,2002 ואשר היה מתעדכן מדי שנה) . לי, זאת היתה הפתעה, בייחוד מכיוון שאני משתתף בניסוי בעצמי עד עצם היום הזה. בשנים האחרונות, קהילת החולים תמיד חיכתה בקוצר רוח לעדכוני ה-   IRIS, מחשש כי לטווח הארוך  פתאום תתגלה הישנות המחלה או סרטן מישני לאנשים המגיבים טוב לתרופה לטווח ארוך, או תופעות לוואי ארוכות טווח בלתי צפויות. במובן זה, הנתונים מה- IRIS נתנו תמיד ביטחון שהדברים ממשיכים להתקדם בצורה טובה. עם זאת אני מודה כי מנקודת מבט של החוקר, הצגת נתונים לא מתחדשים אינה אטריקטיבית ב-כנס אש . IRIS נעלם עכשיו מסדר היום של כנס ה-אש. במובן מסוים אין מה לדווח מאחר ורוב המשתתפים ב-IRIS   עדיין מצליחים לשמור על תגובה וטובה וזה כמובן טוב גם לנו. למעשה היום בתחילת ינואר למדתי מחברים דרך האינטרנט שחברת נוברטיס עומדת לסגור את ניסוי האיריס באפריל השנה.

 לגביCML  , בכנס האש השנה שלט נושא השימוש בתרופות הדור השני, נילוטיניב ודסטיניב, כקו ראשון בחולים שאובחנו לאחרונה (טיפול קו ראשון). שתי התרופות אושרו לאחרונה על ידי ה-FDA לטיפול קו ראשון בחולי .CML  למרות שתרופות אלו כבר בשימוש מספר שנים בחולים שנכשלו או הפסיקו נטילת גליבק עקב אי סבילות,  ישנם מספר מחקרים לגבי השימוש בתרופות אלו כטיפול קו ראשון. המטרה היתה לגלות, בהשוואה לאימטיניב, אם תרופות חזקות יותר אלו, יצליחו גם ליצור תגובה מהירה  ועמוקה יותר וגם להראות יתרונות הישרדות לטווח ארוך וללא הגברת תופעות לוואי עיקריות.  נוברטיס ו-BMS יזמו ניסויים קליניים שלב III המשווים את התרופות שלהם עם האימטיניב.  בכנס אש הוצגו נתוני הדסטיניב לאחר 18 חודשים  (ניסוי DASISION, תקציר אש 206) ונתוני הנילוטיניב לאחר 24 חודש (ניסוי ENESTnd, תקציר אש 207).

למרות שלא ניתן להשוות את שני הניסויים אחד לאחד, שיעורי התגובה דומים מאוד – ושתי התרופות הללו פועלות על CML בצורה טובה יותר מאשר אימטיניב. שתיהן נראות יעילות ובטוחות בחולי CML שאובחנו לאחרונה. שתיהן יוצרות תגובות משמעותית מהר יותר ועמוק יותר (כשני שלישים מהחולים משיגים תגובה מולקולרית משמעותית עם תרופות הדור השני, לעומת כשליש מהחולים עם אימטיניב, בתקופת הניסויים). תגובות לא מספקות וכשל בטיפול הם נדירים יותר, ושיעורי התקדמות המחלה נמוכים משמעותית מאשר עם אימטיניב. לשתי התרופות יתרונות וחסרונות מבחינת פרופיל תופעות הלוואי שלהם. ישנם חששות לגבי תפליט פלוראלי הנגרם עי דסטיניב במספר קטן של חולים, ובנוסף עיכוב של ה- SRC שהוא חלבון ממשפחה אחרת, מוסיף קצת חוסר ודאות. היו יותר מקרי מוות הקשורים ל- CML בזרוע הדסטיניב מאשר בזרוע האימטיניב. בשימוש בנילוטיניב נצפות רמות מוגברות של  lipase, אנזימי כבד וגלוקוז והדבר יוצר חוסר ודאות לגבי הרעילות ארוכת הטווח. הצורך ליטול את התרופה פעמיים ביום בצום מעלה כמה שאלות לגבי השפעתה על איכות החיים והיענות והצמדות לנטילת התרופה עי המטופלים.

דאגות קודמות לגבי פרופיל בטיחות הלב בשימוש בנילוטיניב לא התממשו. תת מחקר בניסוי ENESTnd חקר את ההשפעה המצטברת על הלב בחשיפה לנילוטיניב. המחקר גילה כי לנילוטיניב, בשני המינונים, היה פרופיל בטיחות לב חיובי ודומה לזה של אימטיניב בחולי CMLשאובחנו לאחרונה בשלב הכרוני (ASH-תקציר 2291).

בהתבסס על נתוני קו ראשון שהוצגו בכנס אש, נילוטיניב ודסטיניבהומלצו על ידי קבוצות הניסויים כטיפול קו ראשון ב-CML, שתיהן  יעילות בהרבה מאימטיניב. מנקודת המבט של המטופלים, זה נותן תקווה, כלומר בקרוב חולים יוכלו לבחור בין שלוש אפשרויות יעילות – בתנאי שהטיפול ממומן על ידי מערכות הבריאות המקומיות. (אצלנו בארת תרופות אלו לא נכנסו לסל הבריאות לשנת 2011). יש אפילו תקווה כי רמיסיה עמוקה יותר תביא לריפוי במספר חולים  –  תוצאות ניסוי ה-STIMהצרפתי מראה שיתכן כי כ-40% מחולי CML, כמחצית מאותם חולים אשר השיגו תגובה מולקולרית מלאה, יוכלו להפסיק את נטילצת האימטיניב בביטחה ללא הישנות המחלה.

נכון להיום, אף אחד לא יכול לומר אם אימטיניב המוכח או שני החדשים דסטיניב ונילוטיניב  הם הבחירה הטובה ביותר עבור המטופלים שאובחנו לאחרונה – כאשר מדברים עם מספר מומחים בכנס אש, נראה שיש חילוקי דעות בנושא. הסיכון הנמוך יותר להתקדמות מול הסיכון המוגבר לתפליט פלאורלי (דסטיניב) או רעילות פוטנציאלית של הכבד, הלבלב, כמו גם איכות החיים מבחינת נטילת הכדור בצום (נילוטיניב).  מצד שני, ניסיון בסוגי סרטן אחרים מצביע על כך שרצוי להשתמש תחילה בנשק החזק ביותר נגד המחלה וזאת על מנת למנוע התקדמות פוטנציאלית – טענה אשר נתמכת גם על ידי כמה מומחים מובילים CML, ואין ספק שדסטיניב ונילוטיניב הן נשק חזק יותר מאימטיניב.

הצורך בירידה מהירה בעומס התאים הלוקימיים לאחר אבחון של CMLנתמך על ידי ניתוח של 949 מטופלים בזרוע האימטיניב של המחקר הגרמני 4 CML: חוסר תגובה מולקולרית לאחר שלושת החודשים הראשונים בטיפול עם אומטיניב, ניבאו סיכון מוגבר לכישלון והתקדמות המחלה. חולה שאינו מגיע לציון דרך של  ABL BCR 10% לאחר שלושה חודשי טיפול באימטיניב מוגדר בקבוצת סיכון עם סיכון של 21% להכשל בטיפול וסיכון של 8% להתקדמות המחלה לאחר 18 חודשים. החוקרים הגיעו למסקנה כי הערכה מוקדמת של התגובה המולקולרית אחרי 3 חודשים של טיפול באימטיניב עשויה  לאפשר זיהוי של החולים עם סיכון מוגבר – סיכון הדורש טיפולים  אחרים. כמו כן, ניתוח של תגובת מולקולרית לאחר  12 חודשים סיפק חיזוי: ללא קשר עם הגישה הטיפולית, קבוצות של חולים שהשיגו יחס BCR-ABL מתחת ל- 1% בפרק זמן זה הראו הישרדות ללא התקדמות המחלה גבוהה משמעותית בהשוואה לקבוצה עם יחס הגבוהה מ-1%.

נתוני שלב III בוסוטיניב,  מעכב  BCR-ABL מענין שלישי,  הוצגו באש. במבט ראשון, נתוני הניסוי נראים מאכזבים למדי בשל פרופיל תופעות הלוואי, מאחר והתרופה גרמה לגירוי מערכת העיכול (בעיקר, שלשול, בחילה והקאות) בשיעור משמעותי של חולים. עם זאת, רופאי הניסוי דווחו כי תופעות לוואי אלו נעלמו ברוב החולים תוך 3-4 שבועות לאחר תחילת הטיפול. בהתחשב בעובדה שהבוסוטיניב הרבה יותר ממוקד עלBCR-ABL ואינו מעכב בעוצמה חלבוני קינאז אחרים מחוץ ליעד כמוPDGFR כפי שעושות שלושת התרופות שאושרו , התרופה יכולה להיות מועמדת מעניינת בטווח הארוך. חברת פייזר מחויבת להביא את הבוסוטיניב לאישור כטיפול קו ראשון ב- CML באירופה בשנת 2011 או 2012. לסיכום, כאשר מדברים עם מומחי CML, הדעות על עתיד השימוש בבוסוטיניב  מגוונות במידה רבה.

 

כישלון בטיפול קו ראשון עם נילוטיניב או דסטיניב הוא נדיר, ורוב המטופלים מגיבים למעכבי טירוזין קינאז אחרים

למרות שפחות חולים צפויים לחוות כשלון טיפולי בשימוש עם תרופות דור 2 אלו , עדיין לא ברור מה יהיה ניהול המחלה והתוצאה לגבי חולים אשר נכשלו טיפול בתרופות אלו כקו ראשון. תגובת החולים למעכבי טירוזין קינאז אחרים לאחר שימוש בדסטיניב או נילוטיניב כקו ראשון, נותחה על ידי צוות ב MD Anderson Cancer Center ביוסטון בארהב. לסיכום, כישלון אחרי טיפול בנילוטיניב ודסטיניב בקו ראשון הוא אירוע נדיר, וקשור לעתים קרובות עם רעילות או העדפת המטופל. רוב חולים אלה מגיבים היטב למעכבים חלופיים, דבר שאמור להקל על הפחד מפני חוסר טיפול יעיל וזמין למטופלים שאינם מגיבים לתרופות דור 2 בטיפול קו ראשון.

פונטיניב  (AP24534)נותן תקווה לחולים עם המוטציה T315I

המצגת על פונטיניב (לשעבר AP24534) הייתה גולת הכותרת של כנס אש 2010 . בעוד שאימטיניב, דסטיניב ונילוטיניב עובדים היטב לגבי כ-95% מהחולים, כמה מהחולים מפתחים מוטציות כמו T315I או F317Lאשר עמידות לכל התרופות האלה. בכנס האש הוצגו נתוני ניסוי שלב Iמעודדים לגבי פונטיניב, מעכב BCR-ABL, אשר תוכנן במיוחד כדי להתגבר על מוטציות אלו. במסגרת המחקר נבדקו 60 מטופלים , 32 עם CML  בשלב הכרוני. החולים עם מוטציה T315I הפגינו לפחות תגובה ציטוגנטית משמעותית. גם חולים עם לוקמיה חריפה או CMLבמשבר בלסטי הגיבו לטיפול. מחקר שלב II (מחקר פייס) החל בספטמבר בארצות הברית, והוא צפוי להתרחב לכ-60 מרכזים ברחבי העולם, כולל אירופה ואסיה. המרכזים הראשונים מחוץ לארהב צפויים להחל רשום בחודש ינואר. כאשר מדברים עם המומחים בכנס אש, כמה מהם מתרשמים מאד מתוצאות שלב I,  וחושבים שיתכן ותרופה זו תוכל לשחק תפקיד גדול יותר בטיפול ב-CML בעתיד, מעבר לטיפול במוטציות אלו בלבד. מכיוון שהתרופה מפותחת על ידי חברה קטנה אמריקאית בשם ארייד, היו שמועות על כך שהיא תרכש בקרוב על ידי חברת תרופות גדולה יותר. יאן ואני נפגשנו עם סמנכל החברה ולבקשתו הצטרפנו לוועדת מומחים שהם מקימים שתעקוב אחר התפתחות התרופה.

הסיבה העיקרית לאובדן תגובה וכישלון עם אימטיניב – חוסר ציתנות בנטילת התרופה

מספר מחקרים קודמים גילו כי חוסר היענות בנטילת האימטיניב הינו הגורם החשוב ביותר בקביעת מידת התגובה המולקולרית המושגת על ידי חולי CML. מחקר חדש שהוצג בכנס ASH חשף כי חוסר היענות בנטילת אימטיניב הוא גם הגורם העיקרי לאיבוד התגובה הציטוגנטית ולכישלון הטיפול בחולים בטיפול טווח ארוך.

במחקר מדדו את ההעינות לנטילת אימטיניב ב- 87 חולי CML בשלב כרוני, באמצעות מכשירי ניטור מיקרואלקטרוניים. החולים היו במעקב של כ- 15 חודשים. בניתוח רב משתנים, שיעור ההיענות היה הגורם העצמאי המנבא היחיד לאובדן תגובה ציטוגנטית ולהפסקת טיפול באימטיניב. כאשר החוקרים סווגו את שיעור ההיענות לפחות מ-90%  או יותר מ- 90% היענות, הם מצאו כי לאחר 18 חודשים, ל-23 החולים עם שיעור היענות של פחות מ-90% היה סיכוי גבוה לאבד את התגובה הציטוגנית (26.8% לעומת 1.5%) והסתברות נמוכה להמשיך עם אימטיניב (64.5% לעומת 90.6%) מאשר 64 החולים עם שיעור היענות> 90%.

אינטרפרון מסוגל לרפא CML בקבוצה קטנה של חולים למרות נוכחותם של תאי גזע לוקימיים

לפני עידן אימטיניב,בנוסף להשתלת מח עצם, אינטרפרון אלפא (IFN) היתה אופציה טיפולית אלטרנטיבית לטיפול ב- CML. במקרים נדירים מאוד, חלק מהחולים השיגו רמיסיה מולקולרית מלאה. בכנס אש חוקרים צרפתים עידכנו את התוצאות של חולי CML בהפוגה  ציטוגנטית לאחר הפסקת אינטרפרון  לפני יותר מ-8 שנים, והעלו את השאלה באם נוכחותם של תאים לוקימיים העלתה את הסיכון להישנות המחלה. החוקרים הגיעו למסקנה כי המצאותם של התאים הלוקימיים ברמה נמוכה לאחר הפסקת הטיפול באינטרפרון אינה מובילה אוטומטית להישנות ה-CML. מעקב ארוך טווח זה לאחר הפסקת האינטרפרון עשוי לעורר את שאלת הצורך של מיגור מוחלט של התאים הלוקימיים לצורך ריפוי המחלה.

השפעה ברורה של אימטיניב על הגדילה בילדים עם CML, ושימוש בדסטיניב בילדים לאחר כישלון באימטיניב.

אימטיניב משמש כיום באופן נרחב לטיפול ב-CML בשלב הכרוני בילדים כמו גם במבוגרים, ותופעות לוואי לטווח הארוך של הטיפול במעכבי טירוזין קינאז בילדים עם CML זוכים כעת לתשומת לב. אחת ההשפעות השליליות על אימטיניב הינה ההשפעה על הגדילה בילדים. מחקר יפני נועד להבהיר את השכיחות או האפשרות של פגיעה בצמיחה כתוצאה מהטיפול באימטיניב ב-48 ילדים. ליקוי צמיחה בלט אצל ילדים שהיו לפני גיל הבגרות המינית בתחילתו של הטיפול באימטיניב, בעוד קלה בלבד או ללא פגיעה בצמיחה ברוב החולים שהגיעו כבר להתבגרות מינית בתחילתו של הטיפול באימטיניב. המחברים רואים חשיבות בהגברת המודעות לגבי האטה בצמיחה אצל ילדים, בעיקר אצל ילדים צעירים שהחלו טיפול באימטיניב לפני גיל ההתבגרות,  ויהיו בהכרח חשופים לתרופה לתקופה ממושכת.

הישנות ה- CML או מחלה עיקשת בילדים מצביע על פרוגנוזה גרועה. כדי לחקור את השימוש בדסטיניב בילדים לאחר כישלון באימטיניב, ניסויCA180018 שואף לשפר את התוצאות בלוקמיה בילדים. ניסוי שלב 1זה מתבצע באמצעות קונסורציום ITCC ב -15 מרכזים ב -7 מדינות. בנתונים שהוצגו ב-ASH, החוקרים הדגימו את הבטיחות והיעילות של דסטיניב בילדים עם לוקימיה וכרומוזום פילדלפיה חיובי. הניסוי תומך בכדאיות של הערכת גורמים חדשים לילדים עם מחלות ממאירות נדירות באמצעות מאמצי קבוצות שיתופיות. ניסוי שלב 2 מתנהל כעת כדי לקדם ולהעריך שימוש בדסטיניב אצל ילדים / מתבגרים עם Ph + לוקמיה, כולל מאובחנים חדשים.

iCMLf וקרן מקס משיקות   תוכנית חינוך וירטואלית לרופאים המטפלים בחולי CML במדינות  המתעוררות.

ביום 4 דצמבר 2010 השיקה הקרן הבינלאומית ללוקימיה מיאלואידית כרונית (iCMLf) בשותפות עם קרן מקס את התוכנית לחינוך וירטואלי של ה- iCMLf  עבור רופאים מארצות מתעוררות. בפורמט חדשני זה, המטולוגים מובילים מספקים הדרכות e-learning על שיטות העבודה המומלצות וניהול של חולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML), תוך התחשבות באתגרים הספציפיים באזורים אלו. תוכנית החינוך הווירטואלית הוצגה במהלך כנס האש בפגישה נטוורקינג (פיתוח קשרים) של iCMLf  עבור קלינאים מאזורים מתעוררים.  היתה נוכחות יפה של יותר מ -150 משתתפים, בעיקר המטולוגים מדרום אמריקה, אסיה ואפריקה, ודיון תוסס על האתגרים הספציפיים באזורים הללו. לצפייה בסרטונים אלו באנגלית אפשר להכנס לאתר הרשום מטה.

http://www.cml-foundation.org/vep

יאן גייזלר, גיורא שרף

15 בדצמבר 2010

כנס ה- "אש" 2011 ASH: חדשות עקריות בנושא CML מנוקדת מבט של המטופלים.

כתבו שרף גיורא SHARF GIORA  

יאן גייסלר JAN GEISSLER  

 

יום א`, 18 בדצמבר 2011

כמו בכל שנה בחודש דצמבר, כ-21,000 המטולוגים וסגל אנשי בריאות מקצועיים (כמו גם קבוצה קטנה של שדולת חולים) התכנסו למפגש השנתי של האיגוד האמריקאי להמטולוגיה ("אש") להאזין לחדשות האחרונות של מחקר בסוגי לויקמיה, לימפומה וכן מחלות דם אחרות.

השתתפנו במפגשים המקצועיים של CML בכנס "אש" 2011 ואנחנו מסכמים כאן את החומרים והמצגות החשובות ביותר, גם מנקודת המבט של המטופלים. דו"ח זה מכסה מצגות חשובות אודות נילוטיניב, דסטיניב, בוסוטיניב, פונטיניב, DCC-2036, שילוב אימטיניב-אינטרפרון, מחקר STOP וכמו כן מחקרים אודות CML וסכרת ועייפות.

נקודת המבט של המטופלים אודות כנס "אש" 2011

"האם אנו יכולים לכוון לריפוי CML ?"  זאת כנראה הייתה השאלה המובילה לאורך הרבה מהמצגות שהוצגו בכנס "אש" השנה. השאלה הועלתה תחילה על ידי ג`וניה מלו (אדלאייד) במפגש המרכזי על CML אך גם בהרבה מצגות אחרות ופוסטרים שדנו בריפוי "תפעולי" מול ריפוי "אמיתי", אופטימיזציה של שיטות ריפוי להגברת קצב תגובה מולקולארית מלאה, מחקרים של הפסקת נטילת תרופות, מנגנונים חדשים המתמקדים בתאי גזע ושיפור האבחון לגילוי שאריות מחלה ברמה מולקולארית נמוכה מאד.

לצד ההתקדמות המתמשכת של ביצועים מול ציר הזמן של טיפולי ה- CML המאושרים, הוצג מידע חדש ומלהיב אודות פונטיניב (AP24534) ומידע ראשוני על DCC-2036. לשתי תרופות אלו יכולת התמקדות על T315I, שמהווה את "המכשול העיקרי" בטיפול בשלב הכרוני של  CML.

עם תרופות כמו אימטיניב, דסטיניב, ונילוטיניב כשיטות טיפול מאושרות, בוסוטיניב הממתינה לאישור שיווק, פונטיניב המציגה מידע משכנע מעבר לטיפול ב- T315I, אנו נעים למצב שלא חלמנו עליו לפני 10 שנים – כאשר חוליCML יהיו בסיכון שווה למות מ-CML כמו מכל גורם אחר, ועם סדרת תרופות זמינות ויעילות מאד הנלחמות כנגד מוטציות קשות – אם המחלה מאובחנת מבעוד מועד. הוצגו ממצאי מחקר חשובים אודות מידע על איכות חיים, מידע על מחלות כמו סכרת והאתגרים המיוחדים של מטופלים זקנים  – מידע חשוב למטופלים המתמודדים עם טיפול במחלה כרונית לכל החיים.

לרוע המזל, ההתקדמות לגבי השלב המתקדם והבלסטי של ה-  CMLקטנה ביותר. באומדן גס, כ- 90% מהמצגות שהוצגו טיפלו בעיקר בנושא של השלב הכרוני של CML, כאשר מידע על איך לטפל בשלב המתקדם של מחלת ה- CML מעבר לביצוע השתלה בסיכון גבוה היה מועט. השתלת תאי גזע נותרה האופציה המעשית היחידה, אך התוצאות נראות לא טוב אפילו עבור האנשים החזקים ביותר. ג`וניה מלו העלתה שאלה לגבי החלמתם האמיתית של חולים שכביכול החלימו לאחר השתלה, אף ששרדו אותה והגיעו לרמיסיה מולקולארית מלאה של  CML.

עם תחזית של זמינות אימטיניב גנרי בשווקים רבים בשנים 2015 ו- 2016, במספר מצגות ניתן היה להבין שייווצרו דינאמיקות חדשות בשוקי התרופות.  בשיחות הרבות עם המומחים ישנה הרגשה שאימטיניב תאושר לראשונה או תישאר כקו הטיפול הראשון בארצות לא מפותחות לזמן מה. ממצאים עכשוויים לגבי אומדן של תגובה מוקדמת לאימניטיניב ומעבר מוקדם לתרופות חזקות יותר בקו השני במקרה של אי השגת  PCR נמוך יותר מ-% 10 אחרי 3 חודשים, יהפכו ליותר רלבנטים.

אנו, נציגי החולים, היינו מאד מרוצים שהמצגת של אנדריאס הוכהאוס לגבי התפקיד המיוחד שיש לנציגים של חולי ה-   ,CML משכה תשומת לב רבה. אנדריאס הוכהאוס אמר: "קהילת ה – CML  היא דוגמה מצוינת של נציגות עולמית של חולים שלא רואים לצערנו במחלות סרטן אחרות". עוד הוסיף "שנציגי החולים הפכו להיות גוף עצמאי וחזק, שותף אמין, יועץ לאנשי רפואה בתחום, מבצע מחקרים וגוף בעל קול פוליטי חזק".

אנו נמשיך לתמוך בחולי CML בכל העולם – עד ש- CML תהפך למחלה שכל חולה בה יוכל לחיות חיים נורמאלים כמו אדם בריא. אנו רוצים להודות לכל הרופאים ואנשי המחקר בתחום זה על מאמציהם הרבים והמתמשכים להשגת ריפוי מלא וסופי של CML, ולארגון הרופאים הבינלאומי של CML  (ICMLF) על המפגש החשוב הזה ב"אש" לרופאים ממדינות מתפתחות.

בכל מקרה, להלן הסיכומים המפורטים של המצגות הנבחרות של כנס "אש" של שנת 2011 שמצאנו הכי רלבנטיות:

 

עדכונים לגבי תרופת נילוטיניב

ג`יוספה סגליו הציג מחקר של שלוש שנות מעקב בניסוי  ENESTnd שהשווה בין נילוטיניב ואימטיניב כתרופות טיפול קו-ראשון. 846 חולים נרשמו ב-217 מרכזים ב-35 מדינות. 95% מהחולים המשתתפים נמצאים עדיין במעקב. בהשוואה למידע שנאסף ב-24 חודשים והוצג בכנס "ASH" הקודם, לא היו שום הפתעות. אלה הן חדשות טובות עבור החולים: לא נרשם גידול באירועי כבד, לא הופסק מתן התרופה לשום חולה עקב רמות סוכר גבוהות ולא אובחנו שום אירועי לב. 73% מתוך החולים שנוטלים נילוטיניב במינון של 2x300mg, בהשוואה לרק 53% מחולים הנוטלים אימטיניב, השיגו תגובה מולקולארית משמעותית (MMR).

הפרש של 24% בין שתי הקבוצות אובחן במונחים של ירידת 4 לוגים (pcr <0,01%). רק3.2% מהחולים הנוטלים את תרופת נילוטיניב במינון של 2x300mg הגיעו לשלבים המתקדמים של המחלה, בהשוואה ל- 6.7% של החולים שנטלו אימטיניב. אבל, שיעור ההישרדות הכולל אחרי שלוש שנים הינו דומה (95% מול 94%), כאשר אלה שהגיעו לשלבים המתקדמים תוך כדי קבלת טיפול ב-2 התרופות שרדו בממוצע רק 10.5 חודשים.
לסיכום, המחקר שעקב שלוש השנים במטופלים הוכיח שתרופת הנילוטיניב השיגה ביצועים טובים יותר מתרופת האימטיניב עבור חולים חדשים שאובחנו כחולי CML, השיגה תגובות מהירות ועמוקות יותר בחולים בעלי קבוצות סיכון שונות, והציגה סיכון נמוך יותר של התקדמות המחלה ופועל יוצא מכך – סיכון נמוך יותר של מקרי מוות.

כדי להעריך האם הגדלת המינון של נילוטיניב ל- 2x400mg או האם מעבר מאימטיניב לנילוטיניב 2x400mg היא אופציה אפשרית לאותם חולים שהגיבו ברמה תת-אופטימלית או נכשלו בטיפול בניסוי ה- ENESTnd , הציג אנדראס הוכהאוס את מחקר ה-ENESTnd המורחב. במחקר זה, מטופלים שנרשמו ל- ENESTnd יכלו לקבל נילוטיניב במינון של 2x400mg, ולהמשיך להיות תחת מעקב בניסוי. שני הפרמטרים – יעילות ובטיחות של נילוטיניב במינון של 2x400mg תאמו לאלה שהיו במחקר קודם שנערך עבור נילוטיניב בטיפול הקו השני, עם מעט אירועים קשים במינון הגבוה יותר. 
המעבר למינון של 2x400mg היה מועיל לרוב המטופלים: 58% מהחולים השיגו תגובה ציטוגנית מלאה ו- 34% השיגו תגובה מולקולארית משמעותית. 
לסיכום, התאמת המינון בצורה מיטבית הוכיחה עצמה בטוחה והגדילה את שיעור התגובות החיוביות בחולים.

על מנת להעריך האם המעבר למינון 2x400mg של נילוטיניב הינו יעיל לאותם חולים שהשיגו תגובה מולקולארית משמעותית, אך לא תוצאת  PCR שלילית בטיפול ארוך עם איטיניב, הציג טים יוז את מחקר ה– ENESTcmr.
לסיכום, אותם חולים שעברו מאימטיניב לנילוטיניב למרות תגובה מולקולארית משמעותית בשימוש באימטיניב, עדיין השיגו תגובה מולקולארית מהירה ועמוקה יותר, אשר יכולה להגדיל את התאמתם למחקר הפסקת נטילת מעכבי טירוזין קינאז.

בטיחות תרופת נילוטיניב :ארועים לבביים וסכרת

חששות שהיו בעבר לגבי פרופיל הבטיחות של תרופת נילוטיניב נעלמו. מחקר משני של ניסוי ENESTnd שלל את ההשפעה הפוטנציאלית הגדלה והולכת של חשיפה לנילוטיניב על בטיחות לבבית עוד בשנת 2010, והיא לא היתה שונה בהרבה לגבי אימטיניב. גם לגבי סכרת המחקר הראה שאפשר לטפל בחולים עם סכרת ללא צורך בהפסקת הטיפול בנילוטיניב. (למרות זאת ועקב ניסיון של מספר חולים, גיורא ממליץ לכל חולה שסובל מסכרת ועובר לטיפול בנילוטיניב לבצע מעקב צמוד אחר רמות הסוכר).

עדכון לגבי דסטיניב

לצערנו, בכנס ה"ASH" לא הוצגו שום עדכוני 30 חודש ממחקר דסיסיון שבו היתה צריכה להתבצע השוואה בין דסטיניב ואימטיניב כתרופות קו הראשון (לעומת זאת, במפגש EHAב-2011, הוצג מידע שהצטבר במשך 24 חודשים אודות נילוטיניב ודסטיניב שהשוואה בין 2 התרופות הדור השני).

בכנס "ASH" 2011, תוצאות בודדות בלבד של מחקר דסיסיון הוצגו על פוסטר. לפי הכתוב בפוסטר, דסטיניב המשיכה להראות תגובות מולקולאריות עמוקות ומהירות, עם כמות יחסית גבוהה של חולים שהשיגו רמת BCR-ABL מתחת ל- 10% תוך שימוש בדסטיניב (84% מול 64%). דבר זה היה קשור לאפשרות הגדלה והולכת של השגת תגובה ציטוגנטית מלאה ותגובה מולקולארית משמעותית תוך 12 ו- 24 חודשים בהתאמה, שיעורי התקדמות פחותים ורמת הישרדות כוללת גבוהה של חולים המקבלים דסטיניב.
פוסטר נוסף הציג את השפעת הורדות מינון והפסקות על שיעורי תגובה וציין את המסקנה ששיעורי  MMR ו- CCyR עם דסטיניב נשארו גבוהים מאימטיניב ללא תלות בהורדת מינון התרופה והפסקות, אך שיעורי התגובה נשארו גבוהים ביותר כאשר היה אפשר לשמור על מינון יומי של יותר מ- 80 מ"ג דסטיניב. (ASH– פוסטר 2768).

עדכון לגבי הטיפול של הצירוף אימטיניב -אינטרפרון

ג`ונסון-אנסח הציגה את נושא מחקר  SPIRIT הצרפתי. במחקר הצרפתי, הושוו אימטיניב 400 מיליגרם ליום, אימטיניב 600 מיליגרם ליום, אימטיניב + AraC ו- אימטיניב + אינטרפרון פג PegIFN(90µg dose) בחלוקה אקראית. בניתוח ביניים ראשוני אחרי 12 חודשים, הוכח שמינון90µg  גבוה מדי, כאשר 54% אחוז מהחולים סבלו מספירות דם נמוכות מדי.
בשלב השני, מינון ה-Peg-IFN  הורד לרמה של 45µg. התוצאה הייתה שהסבילות השתפרה בהרבה, כאשר משך הטיפול עם אינטרפרון עלה, וכתוצאה מכך עלו שיעורי התגובות. 
לסיכום, שיעורי ה- MMR במשך 12 חודשים היו 60% על צירוף האימניטיב ו- אינטרפרון פג ורק 38% על אימטניב בלבד. ירידה של 4 לוגים הושגה על ידי 28% מהחולים שנטלו את צירוף ורק 10% שנטלו אימטיניב בלבד. המחקר מצביע באופן ברור שצירוף  התרופות אימטיניב ו- אינטרפרון פג הוא באופן מוחלט טוב יותר מאימטיניב בלבד.

עדכון לגבי מחקרי הפסקת טיפול

פרואנסה זבייר מהון הציג עדכון אודות מחקר "סטים" (STIM=STOP IMATINIB) להפסקת נטילת תרופת אימטיניב. 100 החולים שנרשמו למחקר היו צריכים להיות PCRשלילי לפחות למשך 24 חודשים לפני הפסקת הטיפול. 61% מהם איבדו את התגובה המולקולארית שלהם, כאשר ל- 58% חזרה המחלה אחרי 7 חודשים ולשלושה מהם חזרה המחלה אחרי 19, 20 ו-22 חודשים. 10 מתוך 61 החולים לא חזרו ל- PCR שלילי וחמישה מהם נשארו ברמת BCR-ABL של 19% משום שלא חזרו לקבלת טיפול מיד אחרי חזרת המחלה. גורמי פרוגנוזה שנועדו לקביעת צפי של הישנות המחלה היו תוצאות סוקל שמגדירות מראש קבוצת סיכון גבוהה יותר לפי מספר פרמטרים, ומשך הטיפול.
דוקטור מהון ציין בצורה ברורה שהוא ממליץ על הפסקת טיפול רק בניסוי קליני עם פיקוח מולקולארי צמוד.
בהתחשב במספר החודשים ללא טיפול במחקר, דוקטור מהון הוסיף שהחיסכון שהתקבל בניסוי "סטים" עבור מערכת הבריאות הצרפתית היה כ-4 מליון אירו.

דלפין ריאה  הציגה מחקר על הפסקת נטילת התרופות דסטיניב ונילוטיניב. העקרון של מחקר זה היה לבדוק האם התרופות של הדור השני עם שיעורי התגובה המולקולארית הגבוהים שלהם בהשוואה לאימטיניב יתנו סיכויים טובים יותר להפסקת טיפול. כמו במחקרSTIM, חולים היו צריכים להיות בעלי PCR שלילי למשך לפחות 24 חודשים. אבל נקודת הסיום של מחקר זה היה שמירה על MMR (PCR<0,1%),, כך שחולים יוכלו לאבדPCR שלילי אך לא נכשלו במטרה של מחקר זה ולא היו חייבים להמשיך בטיפול ה- TKIכל עוד ה- BCR-ABL היה מתחת ל-% 0.1 (לפי הסקאלה הבינלאומית). ספירת דם ו-PCR נעשו פעם אחת בכל חודש אחרי הפסקת הטיפול. 
מתוך 33 החולים שנטלו חלק במחקר,  8 חולים (27% ) איבדו תגובה מולקולארית משמעותית בתוך 6 חודשים, עם הופעה חוזרת של המחלה במהירות רבה (החציון היה חודשיים לאחר הפסקת נטילת התרופה). 25 חולים  (73%)  עדיין ללא כל טיפול, לאחר תקופת מעקב חציונית של 11 חודשים. לא ניתן לזהות שום גורם מנבא לזיהוי חולים שהתגובה המולקולארית המשמעותית תישאר יציבה ללא טיפול, בתקופה כל כך קצרה.

מחקרי STOP נוספים שהוצגו בפוסטרים:
המחקר  DISCONTI הקוריאני שכפל את מחקר ה-STIM הצרפתי, בהערכת 20 חוליםשהיו לפחות      MR4.5    (BCR-ABL/ABL <0,0032%)  במשך 24 חודשים עד להפסקת האימטיניב – אך משך הזמן החיצוני בהם היו החולים בתגובה מולקולארית מלאה לפני הפסקת התרופה היה למעשה ארוך יותר ( DISCONTI הקוריאני: 60חודשים, STIM הצרפתי:  35 חודשים), תקופת המעקב של דו"ח זה קצרה בהרבה (חציון10 חודש). מתוך 20 החולים שהשתתפו, המחלה חזרה רק ל-3 חולים. עם זאת, צריךלציין כי תקופת הניסוי עדיין קצרה למדי (ASH-תקציר 3765).

קבוצת מחקר יפנית שכפלה גם את מחקר הSTIM-.  ב-30 חולים שהיו בתגובהמולקולארית מלאה על אימטיניב במשך תקופה חציונית של 55 חודשים הופסק הטיפול.ל-14 חזרה המחלה בתוך 6 חודשים והם החלו את הטיפול מחדש. כל החולים הללוהגיבו לטיפול (אימטיניב או דסטיניב) שוב. משך זמן התצפית על פי דווח הפוסטר היה רק​​8 חודשים (ASH-תקציר 3759).

חשיבות פרוגנוסטית לתגובה מוקדמת לטיפול במעכבי טירוזין קינאז

בטיחות השימוש באימטיניב לטווח הארוך מוכחת כבר עשור שלם, בעוד תרופות הדור השני כמו דסטיניב ונילוטיניב טובות בהרבה מבחינת שיעורי תגובה גבוהים יותר ושיעורי התקדמות נמוכים יותר. השאלה אם תרופות הדור השני צריכות  להיות מוצעות כטיפול קו ראשון, או שמא להתחיל עם אימטיניב ולעבור מהר לטיפולים אחרים במקרה של תגובה איטית נותרה עדיין ללא מענה.
שני מחקרים שהוצגו ב- "ASH" 2011 העריכו באם רמת התגובה לאחר 3 חודשים מתחילת הטיפול באימטיניב / דסטיניב יכולה לנבא הישרדות לטווח ארוך, והאם צריך לשנות טיפול בחולים שלא הגיעו לציון דרך של PCR נמוך מ-10% לאחר 3 חודשי טיפול.

על פי ממצאי מחקר  CML-IVהגרמני שהציג בנימין הנפשטיין, השגת 10% BCR-ABL/ABL לאחר 3 חודשי טיפול באימטיניב מנבא הישרדות לטווח ארוך. רמת BCR-ABL גבוהה מ -10% לאחר 3 חודשים מראה הישרדות של 87% לאחר 5 שנים בעוד רמת BCR-ABL של פחות מ-1% מראה הישרדות כוללת של 97%. לא נצפה הבדל משמעותי בין קבוצות 1% ו- 1-10%   BCR-ABL.  לסיכום, אי השגת 10% BCR-ABLלאחר 3 חודשים מנבא תוצאה נחותה לטווח ארוך ומצביע על צורך בשינוי מוקדם בטיפול לאלה המגיבים לאט (ASH-תקציר 783).

סטיב או `בראיין (בריטניה) הציג נתונים של זרוע הדסטיניב במחקר ה- . SPIRIT2 צוין כיתוצאות בדיקת ה-PCR ב- 3 חודשים יאפשרו לזהות את אותם חולים העשויים לקבלתגובה ציטוגנטית מלאה, תגובה מולקולארית משמעותית או תגובה מולקולארית מלאה.BCR-ABL/ABL של 10% נחשב לרף משמעותי לאחר 3 חודשי טיפול, גם עבורדסטיניב (ASH-תקציר 785).
ממצאים דומים הושגו  במחקר  TIDEL-II האוסטרלי, שחקר שימוש באימטיניב כקו ראשון, ומעבר לאימטיניב במינון גבוה או לנילוטיניב במידה ואבני הדרך בטיפול לא הושגו, למשל 10% BCR-ABL לאחר 3 חודשים. שיעורי התקדמות המחלה היו קרוביםלשיעורים במחקרי קו ראשון  ENESTnd ו DASISION,  והתגובה המולקולארית לאחר 3חודשים  ניבאה בבירור את התוצאות ארוכות הטווח.
כ – 25% מהחולים שטופלו עם אימטיניב כקו ראשון ו 8.5% מהחולים שטופלו עם דסטיניב כקו ראשון לא הגיעו ליעד BCR-ABL/ABL 10% לאחר 3 חודשים. בעקבות ממצאים אלו, מומחים מציעים על הערכת רמת התגובה לאחר 3 חודשי טיפול, מאחר והחלפת הטיפול באי השגת יעדי ה-3 חודשים אלו עשוי להיות חשובה. חולים אשר נמצאים באזור     1-10% יכולים להירגע כי לא נראה שיש יתרון פרוגנוסטי גדול לתגובה מהירה מ10% באותה תקופה.

חדשות על Bosutinib (בוסוטיניב)
חורחה קורטז הציג נתוני מעקב 24 חודשים במחקר BELA לגבי הבוסוטיניב. בוסוטיניב הינו מעכב טירוזין קינאז מהדור השני והוא סלקטיבי מאוד ל- BCR, ופעיל לגבי מוטציות העמידות לדסטיניב (F317L) ומוטציות העמידות לנילוטיניב (Y253H, E255K / V,F359C / V), אך לא נגד T315I ו V299L. לאחר 24 חודשים, 63% מכלל החולים המטופלים בבוסוטיניב עדיין נמצאים בטיפול. 37% נאלצו להפסיק את הטיפול, 24% בשל תופעות לוואי. תופעות הלוואי העיקריות היו שלשולים (70% מהחולים), הקאות (32%), בחילות (32% ), פריחה ( 24%),  חום (18%), כאבי בטן (14%), ALT מוגבר (23%). אירועי העיכול ורעילות כבד היו ניתנים לטיפול ונעלמו זמן קצר לאחר תחילת הטיפול. בעוד שיעורי השגת תגובות ציטוגנטיות מלאות לא היו שונים בין בוסוטיניב ואימטיניב, שיעורי תגובות מולקולאריות משמעותיות  היו עדיפים באופן משמעותי (67% לעומת 52%), התקדמות לשלבים מתקדמים היו פחותים, כשלים בטיפול פחותים, פחות מקרי מוות הקשורים ל CML נצפו. כישלון הטיפול היה נמוך משמעותית עם בוסוטיניב (4%, לעומת 13% ב אימטיניב).
לסיכום, בוסוטיניב עשוי להציע אופציה טיפולית חדשה עבור חולי CML שאובחנו רק לאחרונה, והיא הוגשה לאישור שיווק באירופה (טיפול קו 1), ארה"ב (טיפול קו 2). אם התרופה תקבל אישור רגולטורי זו עדיין שאלה שנותר לראות – חוות הדעת של הרופאים שאיתם דיברנו מגוונות, בהתחשב בזה כי התרופה לא הראתה עליונות על אימטיניב לגבי תגובה ציטוגנטית מלאה (CCyR) – אולם נתוני ה- MMR משכנעים. מנקודת המבט של החולים, התרופה עשויה להוות אופציה לא רק במקרה של התנגדות, אלא אולי גם במונחים של חוסר סיבולת לתרופות הקיימות ורעילות ברמה נמוכה פוטנציאלית  בטיפול במעכבי טירוזין קינאז לטווח ארוך.

 

פונטיניב (Ponatinib)

פונטיניב (AP24534) הינה תרופה אוראלית עם פעילות חזקה נגד קינאזות BCR-ABLואחרות. המולקולה של התרופה תוכננה כדי לעקוף את השינויים המולקולאריים הנגרמים לBCR-ABL על ידי המוטציה T315I.

השלב השני בניסוי ה-PACE (and CML Evaluation (PACE = Ponatinib Ph + ALLיחקור את היעילות של פונטיניב בחולי CML או Ph + ALL אשר עמידים או יש להם אי סבילות לדסטיניב או נילוטיניב, עם או בלי המוטציה T315I. הניסוי מלא עם 449 חולים רשומים. ב"ASH" דווח על נתוני יעילות לגבי 392 חולים בשש קבוצות בשימוש של 45 מ"ג / יום. החולים חולקו לקבוצות לפי שלב המחלה שלהם (שלב הכרוני, שלב מואץ או שלב בלסטי,   ומצב מוטציית ה-T315I (עם או בלי המוטציה). 94% מהחולים בניסוי קיבלו לפחות שני מעכבי טירוזין קינאז לפני גיוסם לניסוי, 59% קיבלו שלוש או יותר. מסך החולים, שניתן להעריכם, בשלב הכרוני בניסוי, 39% השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה. מתוך 57 חולי CML בשלב הכרוני עם מוטציה I315T 58% השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה ( (CCyR ו -33% השיגו תגובה מולקולארית משמעותית (MMR). נראה שפונטיניב נסבל היטב. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות לפונטיניב כוללות פריחה (ב 38% מהחולים), טרומבוציטופניה (מספר טסיות נמוך) (37%), עור יבש (29%), כאבי בטן (22%), כאבי ראש (20%), עייפות (17%) , כאבי שרירים (15%), כאבי מפרקים ((16% ליפאז גבוה (16%) עצירות (15%) ובחילה (10%). תופעות אלה היו בדרגה 1 או 2 בעיקר והיו נסבלות היטב על ידי החולים במחקר. מקרי דלקת לבלב היו 6%, אך הטיפול לא הופסק בשל תופעת לוואי זו. ארבעה חולים מתו בזמן המחקר בשל מצבים רפואיים מורכבים, כולל דלקת ריאות, דלקת ריאות פטרייתי, דימום קיבה ומדום לב. לא היו כל ראיות שלתרופת  הפונטיניב היה קשר למקרי מוות אלו.
לסיכום, לפונטיניב פעילות אנטי לויקמית משמעותית באוכלוסייה זו שטופלה בעבר במעכבי טירוזין קינאז. לתרופה פרופיל תופעות לוואי חיובי. תגובות חיוביות נצפו בכל הקבוצות וקיים שיפור בתגובות לאורך זמן. יתכן ופונטיניב תהפוך לאופציית טיפול חדשה עבור חולים עםCML שלא מגיבים לתרופות הקיימות, לא רק לחולים עם T315I.

 

DCC-2036

חורחה קורטז מבית החולים אם.די. אנדרסון ביוסטון, הציג גם את הנתונים של המחקר ב-2036 –DCC, המעכב מוטציות BCR-ABL כולל T315I. מעכב SFK ו- FLT3, אך לאc-KIT. הנתונים המוצגים הם ממחקר שלב 1 (הגברת המינון) בחולים עם T315I או כישלון / חוסר סיבולת ל- 2 מעכבי טירוזין קינאז לפחות. 30 חולים נרשמו למחקר, 3ממשיכים לקבל  DCC-2036  היום. 27 מתוך 30 הפסיקו: עקב התקדמות (9 חולים),חוסר תגובה (8), תופעות לוואי (6), מוות (1), איבוד מעקב (1), ביטול הסכמה (2).לסיכום, התרופה נסבלת היטב במינון 150מ"ג  x 2 ליום.  15 חולים נוספים יירשמו.

 

עייפות בטיפול ב TKI
הוצג פוסטר המתייחס לנושא העייפות שחשים חולים המטופלים במעכבי טירוזין קינאז, הדבר פוגם באיכות החיים ומחייב הפחתת מינון או הפסקות במתן התרופה. מחקר של חולים ב – MD Anderson Cancer Center מסכם כי עייפות היא סימפטום שכיח בטיפולTKI ב-CML, לא הייתה קורלציה בין מצב המחלה והתרופה למידת העייפות. לעייפות  היה קשר הדוק עם חומרת הסימפטומים האחרים. מצב משפחתי ועבודה היו המשתנים החברתיים-דמוגרפיים היחידים שהשפיעו על רמות העייפות. מחקרים נוספים על השפעות פוטנציאליות נוספות על עייפות נדרשים ("ASH"-פוסטר3785).

 

ASH 2011: סיכום של מושבי לימוד

באופן מסורתי, ביום הראשון של קונגרס ה-"ASH" מקיימים מושבי לימוד. מושבים אלו מספקיםלהמטולוגים תמונה כוללת של מחלות ספציפיות כולל ביולוגית המחלה, הטיפול, אתגרים טיפוליים נוכחיים, תוצאות הניסויים האחרונים וציפיות לעתיד. השנה פרופ` ניל שאה (ארה"ב), אנדראס הוכהאוס (גרמניה) וג`וניה מלו (אוסטרליה) הציגו את המצב לגבי הטיפול ב-CML . להלן סיכומינו כחולים של מושב זה:

פרופ ` ניל שאה (ארה"ב):
"הטיפול המיטבי עבור חולים העמידים ל-מעכבי טירוזין קינאז מקו ראשון".

הצלחה גדולה – אך לא עבור כל החולים: פרופ ` שאה הגיש 8 שנות תוצאות ממחקרIRIS, בהם רק 7% מחולי CML מתו מ- CML כאשר טופלו באימטיניב כטיפול קו ראשון. תופעות לוואי חמורות היו נדירות וירדו בשכיחות במהלך השנתיים הראשונות. עם זאת, הוא תיאר כי 37% מהחולים נדרשו לטיפולי CML חילופיים בשל עמידות או חוסר סיבולת, עם אירועי התקדמות המחלה המתרחשים בעיקר ב 3-4 שנים הראשונות לטיפול.

אבני דרך בטיפול: שאה הדגיש את המלצות ה- ELN לטיפול, המתווה אבני דרך במונחים של כישלון או תגובה בלתי מספקת. כישלון בהשגת תגובה אופטימאלית, נכון לגבי כמחצית חולי CML בשלב הכרוני במהלך ה-18 החודשים הראשונים לטיפול, מעיד שההסתברות לשרוד 5 שנים לאחר האבחון יורדת מ 96% ל -74%. הודגש כי הפחתתBCR-ABL לפחות מ-10% ב -3 החודשים הראשונים לטיפול מוביל לתוצאות משופרות.

 

שיפור תגובות: מחקר ה-ספיריט הצרפתי הראה שיפור בתגובות על ידי הוספת אינטרפרון פג, ואילו מחקר  CML-IV  הגרמני לא הראה תועלת בהוספת אינטרפרון רגיל (לא פג). כאשר מסתכלים על תרופות הדור השני (דסטיניב, נילוטיניב) בטיפול קו ראשון, ברור כי שיעורי התקדמות המחלה היו נמוכים בהרבה מול האימטיניב, בעוד הסבילות לתרופות הייתה דומה.

 

האם מעכבי טירוזין קינאז החדשים הינם בעלי ביצועים טובים יותר מאימטיניב? שאלת מיליארד הדולר עדיין נותרה ללא מענה. בעוד שברור שיעילותן  טובה בהרבה, תופעות הלוואי (כמו הארכת QT, ואירועים עורקיים בשימוש בנילוטיניב, וכן יתר לחץ דם בשימוש בדסטיניב), וכן הבעיה הכלכלית ( שתי תרופות אלו יקרות משמעותית מאימטיניב) דורשות הערכה נוספת.

 

תרופות הדור השני יקרות יותר.  אולם קיים פוטנציאל חיסכון בעלויות.  חסכון זה מתבטא בפחות התקדמות לשלב המואץ היקר, בפחות צורך באבחונים עקב תגובות ציטוגנטיות מלאות מהירות, ואפשרות רבה יותר להפסקת הטיפול בתגובה מולקולארית מלאה.
עם זאת, האם התגובות המהירות יגרמו להישרדות טובה יותר,האם השימוש בדסטיניב ונילוטיניב כקו ראשון טוב יותר מהחלפה מהירה של תרופות בתגובה לא מספקת לאימטיניב,  עדיין צריך להיחקר. כדי להבהיר סוגיות אלה, ניסויים עתידיים יחקרו:

• החלפת טיפול מהיר לחולים עם  10% <BCR-ABL לאחר 3 חודשי טיפול,
• התחלת טיפול עם נילוטיניב ודסטיניב והחלפת הטיפול לאימטיניב בהמשך 
• הפסקת הטיפול ב-מעכבי טירוזין קינאז בחולים שהשיגו רמיסיה מולקולארית מלאה.

לסיכום, בעשור הבא  נהיה עדים לאסטרטגיות מרפא חדשות, אבל כדי להגיע לשם, השתתפות של חולים בניסויים קליניים מאוד חשובה.

אנדריאס הוכהאוס (גרמניה): "ניהול CML כמחלה כרונית".

אנדריאס הוכהאוס הדגיש את ההתקדמות הגדולה שהושגה בטיפול ב-CML.  הודות לתוחלת חיים כמעט נורמאלית,  250.000 אירופים שיש או היה להם CML יהיו בחיים עד שנת 2050. הוא ציין שהמושגים של שלב כרוני, מואץ ובלסטי יוחלפו במודל של התפתחות מחלה ליניארי ובו חוסר יציבותהולך וגובר. כדי להדגיש, הציג הוכהאוס ממצאים אחרונים ממחקר על ההשפעה על הישרדות ב-CML  של סוגים שונים של שינויים כרומוזומליים. הוא התווה תוצאות מחקר IV  –CML הגרמני שהראהחיסרון מנבא משמעותי אם BCR-ABL <10%   לא מושג תוך 3 חודשים של טיפול

בדיקות מעקב : הוכהאוס הדגיש כי בדיקות ציטוגנטית ממח העצם ייעשו רק עד להשגת תגובה ציטוגנטית מלאה,       ו-PCR RT כל 3-6 חודשים לאחר מכן. בדיקת מוטציה תעשה רק במקרה של כשל בטיפול באימטיניב, או במקרה של עלייה של פי 5 ב-,BCR-ABL וזאת רק אם התגובההמולקולארית המז`ורית  (0.1%) אבדה.

תופעות לוואי: מעכבי הטירוזין קינאז הנוכחיים עובדים  גם על מנגנונים אחרים מחוץ ל-BCR-ABL. ואלה גורמים לתופעות הלוואי השכיחות המדווחים ב-CML:
השתלות ב-CML: CML מהווה רק 3% מכלל השתלות היום, וזו הוכחה להצלחה שלהטיפולים העכשוויים. עם זאת, הסביר ד"ר הוכהאוס כי ההשתלות בחולי CML בסיכון גבוה נעשות היום בשלב מאוחר מדי. הוא העלה רעיון כי במדינות בעלות הכנסות נמוכות, עלויות ההשתלות עשוית להיות נמוכות יותר מאשר טיפול ארוך שנים במעכבי טירוזן קינאז.

צייתנות בנטילת התרופה: קיימים מספר גורמים לחוסר צייתנות בנטילת התרופה.  ד"ר הוכהאוס הציג את תוצאות מחקר הצייתנות של רשת קבוצות תמיכה CML, בראשותו של גיורא שרף, שבוכחמישית מחולי CML הודו שהם מפספסים מנות, ו -7 מתוך 8 ציינו ששכיחה היא הסיבה העיקרית לאי נטילה לא מכוונת. לגבי כלים לשיפור הצייתנות,  הוא הדגיש כי חולים לא רוצים לקבל תזכורת כל יום שיש להם .CML

הריון: נתונים של 180 הריונות אצל נשים בטיפול באימטיניב דווחו. 63 הולידו תינוק בריא, 35 בחרובסיום הריון מרצון עצמי, 12 הראו פגם בעובר, ו 18 הריונות הסתיימו באופן ספונטני. מתוך 60 הריונותבהם הגבר היה חולה CML  לא נצפתה שום בעיה לגבי ההריון, הלידה או פגם מולד, למעט מקרה אחד של משפחה אחת שבה שני בנים הושפעו מחריגות דומה.
עבור נשים המבקשות להרות, הוצע כי האישה תשיג תגובה מולקולארית משמעותית לפחות 24חודשים לפני הכניסה להריון. המעקב צריך להיעשות על ידי ה-PCR. אין צורך בטיפול בעוד התגובה המולקולארית נשמרת, אינטרפרון אלפא יכול להיות מיושם בטרימסטר השני במקרה של PCR עולה.הנקה אינה מומלצת.

קבוצות שדולת חולים: ד"ר הוכהאוס הדגיש כי קהילת ה CML הינה דוגמה יוצאת דופן של שדולת חולים שאין כדוגמתה במחלות סרטן אחרות. נציגי קבוצות חולי CML הפכו לשותפים אמינים של קלינאים בתעשייה, כמו גם קול פוליטי עצמאי לגבי הגישה לאבחון, טיפול, החזר הוצאות ומידע לחולים.

מבט לעתיד בניהול :CML  ד"ר הוכהאוס סיכם כי בעתיד אסטרטגיות הטיפול ב-CML עשויה להציגגישה תלת שלבית:
• טיפול התחלתי עם מעכב  BCR-ABLהפעיל ביותר או שילובים עד להשגת תגובה מולקולאריתעמוקה ( 4 או 4.5 לוגים) לתקופה ארוכה משנתיים.
• שמירה על התגובה במשך שנתיים נוספות תוך מיקוד על שארית המחלה עם פרופיל רעילות סביר,

• הפסקת טיפול במעכבי טירוזין קינאז, ללא טיפול או תחזוקה עם אינטרפרון

ג`וניה וי. מלו (אוסטרליה): "שארית מחלה מינימאלית והפסקת טיפול: האם אנחנו יכוליםלרפא?".
במצגת שלה, הדגישה  מלו שלמרות המצב הטוב של טיפול במחלה היום, כאשר CML תחת שליטהבעת טיפול מתמשך, זו לאמיתו של דבר רק הצלחה חלקית. הסיבות:
• רעילות כרונית, המשפיעה על איכות החיים,
• רעילות מאוחרת העלולה להופיע לאחר טיפול ארוך טווח
• עלות פיננסית,
• "שארית מחלה מינימאלית "מתמשכת.

איכות חיים: לגבי סוגיית הרעילות, הדגישה ד"ר מלו את מחקר איכות החיים האחרון של קבוצת המחקר האיטלקי, בו חולי CML דיווחו על סבל מתופעות לוואי (לפי הקשים ביותר) של עייפות,התכווצויות שרירים, כאבי שרירים שלדיים, בצקת, בעיות עור, שלשולים, כאבי ראש, בחילות, חוסר נוחות בבטן.
השפעה על עלויות: העלות הכספית של "רפוי פרקטי " משמעותית – ניסוי ה- STIMהצרפתילהפסקת הטיפול העריך חיסכון בעלויות התרופות של 4 מיליון יורו לגבי משתתפי הניסוי בלבד.

האם השתלות תאי גזע מרפאות באמת? כאשר בוחנים השתלת תאי גזע מתורם זר, ד"ר מלוציינה כי בשל שיעורי תמותה של 30-50% במהלך 5-10 שנים, בשל העובדה שמחלת השתל נגד המארח כרונית הינה "מחיר כבד לשלם", ובשל קיום BCR-ABL ברמה נמוכה פוסט השתלה בשלישמהחולים, עולה השאלה האם החולים באמת נרפאים מההשתלה.

האם מעכבי טירוזין קינאז יכולים לרפא באמת? מלו התוותה את תוצאותיו של מחקר ה- STIMהצרפתי להפסקת הטיפול שבו 59%  ממטופלי אימטיניב איבדו את התגובה המולקולרית המלאה תוך18 חודשים, ובמחקר הפסקת טיפול אחר 36%  איבדו תגובה מולקולארית משמעותית על מעכבי טירוזין קינאז מהדור השני. הישנות המחלה נקשר למשך זמן הטיפול לפני הפסקת התרופה וכן לציון סיכון על פי לוח סוקל. בנוסף, מחקר שנערך לאחרונה גילה כי כמעט כל "חולי PCR שלילי" עדייןנמצאים חיוביים  באמצעות  PCR מבוסס  DNA רגיש יותר, ומעלה סברה ש"תגובה מולקולריתמלאה"  הינה לא מציאותית.
כדי להעריך זאת,  הסבירה מלו לגבי המודלים האחרונים בדינאמיקת התגובה למעכבי טירוזין קימאז. התגובות יהיו בשלשה שלבים,תחילה ירידה חדה בתאי  CMLמפותחים, לאחר מכן מיגור של תאי האב של הCML, ואחריו דילול איטי של שאריות תאי גזע אצל תת-קבוצה של המטופלים.  בטיפולארוך טווח עם מעכבי טירוזין קינאז הדבר עשוי להביא להכחדת תאי גזע ה-CML. עם זאת, הסיבותלשונות בתצפיות אינן ידועות ויתכן והן נגרמות בשל חוסר עקביות בעמידת תנאי המעקב, ברמתהתנגדות נמוכה או חוסר אחידות במאפייני המחלה.

תאי גזע על הכוונת: החוקרים בודקים היום ארבעה אסטרטגיות חדשות לגבי תרופות חדשות:

• עיכוב חידוש עצמי של תאי גזע
• תרדמת הפוכה, כדי להפוך אותם רגישים לטיפול במעכבי טירוזין קינאז
• לגרום להתמיינות תאי גזע, להפוך אותם לפעילים
• לגרום לתמותת תאי הגזע

לסיכום, ד"ר מלו מציינת כי הפסקת הטיפולים עשויה להיות אופציה עבור מיעוט של חולי CML -למרות שעדיין לא ברור כמה זמן יידרש להיות בתגובה מולקולארית מלאה עד להפסקת הטיפול. עבור כל המטופלים האחרים תרופות חדשות או גישות אימונולוגיות חדשות נדרשות בכדי לפעול נגד תאי הגזע הלוקימיים, כמו גם אמצעי אבחון חדשים כדי לעקוב אחר השפעות טיפולים אלה.

סיכום החדשות על CML כפי שהוצגו בכנס ה- ASH  2012  מנקודת המבט של החולים

נכתב על ידי שרף גיורא ויאן גייסלר

Geissler Jan and Sharf Giora  Written by:

בכנס השנתי ה-54 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (אש  2012), הוצגו 159 תוצאות מחקרים קליניים העוסקים ישירות ב-CML:  36 הוצגו בעל-פה ו- 123 הוצגו בפוסטרים. באופן אישי בחרנו מבחר מתוכם על מנת לסכם את החדשות החשובות ביותר,  למשל עדכון נתונים ותרופות חדשות בטיפול ב- CML , אבן דרך חדשה במעקב שמטרתו להשיג 10%> BCR-ABL-אחרי 3 חודשי טיפול, "רמיסיה מולקולרית עמוקה" כתנאי להפסקה אפשרית בטיפול, ומחקרים לגבי שילוב של אינטרפרון עם תרופות אחרות.

אלה הנושאים שנתייחס אליהם בסיכום זה:

1.     טיפולים קיימים וחדשים ב-CML .

2.     הערכה בתום שלושת החודשים הראשונים לטיפול קו ראשון: כלל ה-PCR הכמותי קטן או שווה ל-10%

3.     המרוץ ל- "רמיסיה מולקולרית עמוקה"

4.     להפסיק או לא להפסיק טיפול?

5.     אינטרפרון-היסטוריה או הדובדבן שבקצפת?

6.     אפיקים חדשים ומאמרים מעניינים אחרים.

7.     למה זה כנראה לא היה ביקורנו האחרון ב-"אש".

 

טיפולים קיימים וחדשים ב- CML

 

לפני כמה שנים הטיפול ב-CML בשלב הכרוני היה ברור יחסית: אימטיניב  אושרה לטיפול ב-CML ב- 2001/2002, אם לא הוחלט על השתלה. בשנת 2006, דסטיניב  אושרה לשימוש כקו טיפול שני עבור מי נכשל ב-אימטיניב או לא סבל את הטיפול וב- 2007 אושרה נילוטיניב, גם היא כקו טיפול שני.  בשנת 2010 שתי התרופות הללו אושרו גם כתרופות קו ראשון. אחרי כ-7 שנות שימוש, כל שלושת התרופות הפכו לתרופות "מוכרות" וידועות. תרופות הפונטיניב והבוסוטיניב אושרו זה עתה בארה"ב   כקו טיפול שני או שלישי. מצגת אחת ב"ASH" הפתיעה את הקהל עם תרופה לא ידועה עד כה -ראדוטיניב Radotinib(IY5511), מעכב טירוזין קינאז נוסף עבור חולי  CML שמיוצר על ידי איל-יאנג פארמה בקוריאה. בשנת 2016 יפוג פטנט האימטיניב במערב אירופה ובאזורים אחרים ויצרני הגנריקה כבר עובדים קשה על הגליבק הגנרי.  מחקרים רבים נמצאים כעת בעיצומם או בשלבי תכנון ומטרתם שיפור תגובה תת אופטימלית, חיזוי הצלחה טיפולית לפי מאפייני החולה, על הפסקת טיפול ברמיסיה טובה ועל ההבנה כיצד להתמודד עם שארית תאי אב ב-CML. נראה כי רק מומחי לוקמיה מיאלואידית כרונית (או חולים המטופלים על-ידי מומחה)  יכולים לבחור את הטיפול הרלבנטי מתוך המבחר ההולך וגדל של אופציות. רבים מהמומחים האלה היו בכנס ה"ASH" כדי להציג תוצאות חדשות ולדון באפשרויות הטיפול.

 

ב- "ASH" 2012, היו עדכונים על תרופות ה-דסטיניב (תקציר # 1675, מחקר DASISION), והנילוטיניב (מצגת ENESTnd, #167,פוסטר #1676)

ובוסוטיניב (מצגת בלה 69#, פוסטרים 3779 , 3785, 2793, 2798), כשכולם במסר "באין חדשות רעות החדשות הן טובות", וכולם מציגים שיעורי תגובות מצוינים וללא הפתעות  רעות. הדור השני של התרופות ממשיך  להראות יתרונות על-פני ה-אימטיניב: אחוז חולים שהשיגוBCR-ABL)  MMR_ < 0.1%), MR4 (< 0.01%) או MR4.5 (< 0.0032%) גבוה באופן משמעותי עם התרופות החדשות יותר.  לגבי הנילוטיניב,  פרופסור אנדריאס הוכהאוס הציג ב-"ASH" מחקר הכולל ארבע שנים של נתונים ממחקר ENESTnd לגבי שימוש בנילוטיניב בקו ראשון.  846 חולי CML שאובחנו רק לאחרונה ב-35 מדינות השתתפו. לאחר 4 שנים, 56% מהחולים אשר נטלו נילוטיניב  x300mg 2 השיגוMR4, לעומת 32% עם אימטיניב. השיפור בהישגים של נילוטיניב לעומת אימטיניב גדל עוד יותר בשנה הרביעית  בהשוואה לנתוני השנה הראשונה (מ- 14% ל- 24%). במחקר של תרופת הדסטיניב DASISION, עם שלוש שנות נתונים בלבד, 35% מחולי דסטיניב ו-22% מחולי אימטיניב הגיעו ל- MR4.

(MMR– ירידה של 3 לוג, MR4– ירידה של 4 לוג, MR4.5– ירידה של 4.5 לוג)

אם נתבונן על " הישרדות בלבד", אז עבור כל המטופלים אשר הגיעו ל-BCR-ABL בבדיקת PCR  כמותי מתחת    ל- 10% לאחר 3 חודשים ולאחר מכן הגיעו לרמיסיה מולקולרית טובה, ההישרדות לטווח ארוך קרובה לזו של האוכלוסייה הרגילה – בין אם הם השיגו את התגובה בעזרת אימטיניב, נילוטיניב או דסטיניב.  ב- 4 שנים, רק 4 חולי CMLמתוך 281 נפטרו בטיפול עם נילוטיניב ו- 13 מתוך 283 נפטרו עם טיפול באימטיניב.

למרבה הצער, עם זאת, ישנם חולים אשר אינם משיגים אבן דרך זו של 10%, או מפתחים עמידות , או אי סבילות לתרופות.  אפילו עם תרופות חזקות כדוגמת הפונטיניב,  שיעורי ההישרדות כאשר מגיעים למשבר הבלסטי עדיין נמוכים מאד (מצגת "אש" #915). זו הסיבה שהמומחים מתמקדים במניעת התקדמות המחלה לשלב זה.

התקדמות לשלבים מואצים של המחלה בשימוש ב-דסטיניב, נילוטיניב ובוסוטיניב נמוכה באופן משמעותי בהשוואה לאימטיניב. תרופות הדור השני "מגוננות" על כ- 3% מחולי CML חדשים מפני התקדמות המחלה בשלבים המוקדמים לאחר אבחון. לכן, מומחים ממליצים התחלת שימוש בתרופות הדור השני כמו נילוטיניב או דסטיניב לטיפול כקו ראשון או החלפה מוקדמת לתרופות אלו במקרה של "אותות אזהרה", כגון אי השגת תגובה אופטימליות לאחר 3 חודשים. הנתונים שהוצגו בכנס "ASH" שוב הראו את החשיבות של טיפול ממוקד על ידי מומחי CML, אשר מכירים  את נתוני המחקר האחרונים, ויכולים לזהות אותות אזהרה וגורמי סיכון.

הבחירה בין נילוטיניב או דסטיניב (או אפילו אימטיניב) כטיפול קו ראשון תלויה פחות ביעילות הסטטיסטית של התרופה (שהיא כמעט שווה עבור נילוטיניב ודסטיניב), אלא בגורמים המיוחדים של כל מטופל. דר` דויד מרין הזכיר ב"ASH" מהן היתרונות והחסרונות של התרופות שאושרו:

אימטיניב – הזולה במקצת, מוכרת היטב במשך 10 שנים, נטילת תרופה בדרך כלל רק פעם אחת ביום, אך חולים מגיבים לה לאט יותר בהשוואה לתרופות הדור השני.

נילוטיניב – תרופה חזקה יותר וסבילה קצת יותר מאימטיניב אך היא דורשת תשומת לב מיוחדת כאשר מדובר בחולים עם סכרת (תקציר "אש" #3756) או בחולים עם מספר גורמי סיכון בו- זמנית (עישון, לחץ דם גבוה, סוכרת, השמנת יתר, הפרעה מטבולית, מצגת "אש" #914). חלק מהחולים מתקשים בטיפול עם נילוטיניב או מתקשים לחזור לחיים נורמליים, עקב הצורך ליטול את הנילוטיניב פעמיים ביום, בשילוב עם 3 שעות צום כל פעם. לעומת זאת, נטילת דסטיניב אינה מושפעת על ידי צריכת המזון, ומאחר והתרופה הינה החזקה ביותר שאושרה עד היום, היא גם הבחירה הראשונה לחולי  CML בשלבים מתקדמים של המחלה.  עם זאת, התרופה גורמת להצטברות מוגברת של נוזלים בריאות ובין הצלעות (תפליט פלאורלי, פוסטר "אש" #3770), ויתכן שגם ללחץ דם גבוה בעורקים הריאתיים.

התרופה בוסוטיניב, שאושרה לאחרונה בארה"ב, אך טרם באירופה, גם יעילה מאוד, אך גורמת לשלשול בחולים רבים מיד עם תחילת הטיפול (את השילשולים ניתן לנהל בקלות יחסית).

חולים רבים המאובחנים כחוליCML שייכים לקבוצת גיל שבה קיימות מחלות רקע נוספות. בחירת טיפול צריכה לשקף את המצב הנתון של המטופל-לא רק את העובדה שיש לו CML. כל המאפיינים הבודדים של כל מטופל, יחד עם מצב ה-CML, מחלות משניות, גורמים פסיכולוגיים, חייבים להישקל על ידי רופא מנוסה בצורה פרטנית.  אין אפשרות לעבוד לפי הכלל- "מידה אחת מתאימה לכולם".

יתר על כן, אף אחת מהתרופות שהוזכרו לעיל אינה יעילה בנוכחות המוטציה T315I. על פי המצגת של ד"ר ניל שאה בסימפוזיון ה-CML , כ- 2% מחולי CML בשלב הכרוני יפתחו מוטציה T315I בטיפול באימטיניב, ואחוז זה גבוה אף יותר במחלה מתקדמת. פונטיניב (בעבר AP24534), אשר אושרה בארה"ב ב-14 בדצמבר 2012 לשימוש בקו טיפול שני ב-CML, הינה התרופה היחידה המסוגלת להתגבר על מוטציה זו. תוצאות 12 חודשים ממחקר ה"פייס" , שהוצגו ב"ASH", בו השתתפו 449 חולים שנכשלו בטיפול ב-נילוטיניב ודסטיניב נותנות תקווה גדולה: למרות שנכשלו בשניים או שלושה TKIs אחרים, 34% מהחולים הגיעו  לרמת טרנסקריפט BCR-ABL   של פחות מ 0.1% MMR))  ,ו-9 מתוך 10 חולים שמרו על תגובה זו לטווח הארוך. שיעור ההישרדות הכללית לאחר 12 חודשים הוא מרשים – 94% . מתוך 64 החולים בהם הייתה קיימת מוטצייתT315I    עמידה, 70% השיגו תגובה טובה במיח העצם (רמיסיה ציטוגנטית טובה). מצגות ופוסטרים שונים ב"ASH" תיארו את שיעורי התגובה ותופעות הלוואי של פונטיניב (מצגות "אש" #163 ו- #915, פוסטר #3763). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של פונטיניב הן פריחות בעור, עור יבש, תרומבוציטופניה, כאבי בטן, תשישות, כאבי ראש,  כאבי גפיים, בחילות, לעיתים גם יתר לחץ דם ועליה בתפקודי הכבד. ה-FDA (מנהל התרופות האמריקנית) אישר את התרופה אך הורה על רישום אזהרה לגבי חששות בטיחות לגבי תרומבוזות עורקיות (המתרחשות ב- 11% מהחולים, בעיקר עם בעיות לב וכלי דם קיימות), ורעילות  לכבד וללבלב (כ- 41% מהחולים הגיעו לרמות ליפאז גבוהות הקשורות לטיפול).

במקרים בהם פונטיניב אינו זמין, קיימת תרופה נוספת בשם אומסטקסין (תקציר "אש"  2787), אשר אושרה לאחרונה על-ידי ה- FDA (מיוצרת על ידי חברת טבע). התרופה מעכבת סינתזה חלבון עם פעילות חלקית בחולי CML עם מוטציה T315I.

אופציה מעניינת לטיפול בחולי CML שאינם סובלים או עמידים לאימטיניב במדינות בהם תרופות הדור השני (נילוטיניב או דסטיניב) אינן זמינות, הוצגה על-ידי קבוצה ממכסיקו. (תקציר "אש" #1689). זוהי הידיעה הראשונה על שימוש בתלידומיד יחד עם אימטיניב. התוצאות מבטיחות ועשויות להוות חלופה טיפולית ב-CML  בחולים עם עמידות לאימטיניב ללא גישה לטיפולים אחרים.

שלושת החודשים הראשונים המכריעים לטיפול קו ראשון: כלל 10%

 

ההגדרה של אבני דרך במהלך טיפול בסרטן חיונית לקבלת החלטות רפואיות. אבני דרך עוזרות להחליט אם להמשיך בטיפול הנוכחי או אולי לשנות את הכיוון. מאז 2009, המלצות מומחים על פי LeukemiaNet האירופי (ELN) מגדירות מטרות טיפול ב-CML  לפי תקופות – בחודשים ה-3, ה-6, ה-12 וה-18 לאחר תחילת הטיפול.

עם זאת, לפני שנה, על בסיס מחקר IV – CML, קבוצת מחקר גרמנית הציעה שהשגת  10% BCR-ABL   על פי סטנדרטים בינלאומיים לאחר שלושה חודשים יכולה להיות אבן דרך פרוגנוסטית מכריעה. הנושא הפך דומיננטי בקונגרס ה"ASH" השנה: חצי תריסר מצגות הוקדשו לטיפולים השונים ולמחקרים השונים בנושא "תגובה מוקדמת". במחקרי קו ראשון  ENESTnd ו DASISION,  9 מכל 10 חולים אשר נטלו נילוטיניב ודסטיניב השיגו את אבן הדרך של 10%  BCR-ABLכעבור 3 חודשים , אך רק כשני שליש מהחולים אשר נוטלים אימטיניב הגיעו לתוצאה דומה (מצגת "אש" #167, פוסטר #1675).

המומחים הסכימו פה אחד: אי השגת ירידה ל- 10% (PCR נמוך מ- % 10)לאחר שלושה חודשים מצביעה על ירידה משמעותית בסיכויו לתגובה מולקולרית טובהול- PCR שלילי בהמשך הטיפול. הדבר נכון לגבי אימטיניב ונכון גם לגבי דסטיניב (פוסטר "אש" #1675) ונילוטיניב (פוסטר "אש" #2797) כטיפול קו ראשון. יתר על כן, ד"ר נילקנטן מהמרסמית הוכיח גם כי אבן דרך של 1% לאחר 6 חודשים כבר לא מהווה ערך אינפורמטיבי – לעומת 10% לאחר 3 חודשים שנשאר הגורם המכריע.

במחקר  ENESTnd, לנילוטיניב כקו ראשון עולה בבירור כי בעוד שרק 1 מכל 10 מטופלי נילוטיניב  אינו משיג את סמן ה- 10% לאחר שלושה חודשים, 1 מכל 3 מטופלי אימטיניב אינו משיג מטרה זו(מצגת "אש" #167, פוסטר #1676). נתוני מחקר DASISION עבור דסטיניב מצביעים על תוצאות דומות מאוד (16% דסטיניב ו- 36% אימטיניב). האם שינוי טיפול בחולה שלא השיג את סמן ה- 10% לאחר שלושה חודשים יוביל לתגובה הרצויה? במחקר TIDEL האוסטרלי, הוצג בהקשר זה שגם שינוי מוקדם מאימטיניב לתרופות חזקות יותר לא מנע התקדמות אצל חלק מהחולים לפני סוף החודש ה- 3. עניין זה תומך בהתחלת טיפול בתרופות הדור השני (נילוטיניב או דסטיניב) מיד לאחר האבחון, כדי למזער עד כמה שניתן את אפשרות להתקדמות ולהגיע ל"חוף המבטחים" של MMR 

 (BCR-ABL<0.1%), עם השגת תגובה מולקולארית זו של MMR, המטופל הוא "מעשית כמעט בטוח" מהחשש להתקדמות המחלה – ללא קשר לסוג מעכב טירוזין קינאז שהוא נוטל.

עדיין לא ברור, עם זאת, אם למעבר מהיר לטיפול אחר בכשל סמן ה- 10%  לאחר 3 חודשים  יש יתרונות אמיתיים. לחולים עם תגובה איטית, ללא תלות בתרופות שהם נוטלים,  ייתכן  CML עמיד יותר לטיפול והפרוגנוזה הגרועה לא תשתנה על-ידי החלפת תרופות מוקדם. עם זאת, השערה זו עדיין לא מוכחת.

 

המירוץ אחר "רמיסיה מולקולרית עמוקה"

 

נושא דומיננטי נוסף במהלך הכנס היה "-רמיסיה מולקולרית עמוקה" שהתעורר בעקבות  הדיונים האינטנסיביים סביב מחקר ה-STOP-הפסקת טיפול.  תנאי המחקר קובעים שחולים יכולים להצרף בתנאי שהשיגו רמיסיה יציבה וארוכת טווח של MR4  )< 0.01%) או MR4.5 – ירידה של 4.5 לוגים (< 0.0032%) . הדיון נסוב סביב האפשרות להרחיב אופציה זו לחולים רבים ככל האפשר.

ד"ר טים יוז הציג ב- "ASH" תוצאות של שנתיים של מחקר ה-ENESTcmr (מצגת "ASH" #694). חולי אימטיניב יכלו להשתתף במחקר אם הגיעו להפוגה ציטוגנטית מלאה לאחר  שנתיים של טיפול באימטיניב, אך לא השיגו 4.5 לוג ( MR4.5 ). מחצית מהחולים שהשתתפו במחקר עברו לנילוטיניב 2X  400 מ"ג  ואילו החצי השני נשאר עם אימטיניב. לאחר שנתיים, מספר כפול של חולי נילוטיניב לעומת החולים שנשארו באימטיניב,השיגו רמיסיה מולקולרית עמוקה של 4.5 לוג לפחות ( 42.9% לעומת 20.8% מהחולים). הערה: גם בשימוש באימטיניב, אחד מכל חמישה חולים השיג תוצאה טובה זו.  עם זאת, עבור רבים שעברו לנילוטיניב, להסתברות הגבוהה יותר להשיג MR4"היה מחיר".  בשנה הראשונה: 29% מחולי הנילוטיניב דיווחו על תופעות לוואי משמעותיות, לעומת רק 2% מחולי האימטיניב שאצלם תופעות הלוואי כבר התייצבו כמה שנים קודם לכן. 9% מחולי הנילוטיניב נאלצו להפסיק את הטיפול עקב תופעות לוואי. לאחר 12 חודשים, תופעות הלוואי התייצבו ובשנה השניה רק 4% מהחולים שטופלו ע"י נילוטיניב עדיין סבלו מתופעות לוואי משמעותיות.

יתכן והמעבר מאימטיניב לנילוטיניב (או דסטיניב) ,כאשר קיימת רמיסיה טובה אך לא מושלמת, מגביר את המהירות ואת ההסתברות להגיע לרמיסיה מולקולרית עמוקה של 4.5 לוג. 4.5 לוג עשוי להיות התנאי לכניסה למחקרי הפסקת טיפול (STOP ). ניתן להגדיל את הסיכויים על-ידי מעבר לתרופה חדשה, אשר גורמת לעיתים קרובות לתופעות לוואי קשות יותר, אך זמניות. השינוי לנילוטיניב מחייב גם נטילת התרופה פעמיים ביום, עם שש שעות צום בסך הכל. החלופה היא המשך הטיפול עם אימטיניב תוך תקווה שבמהלך הטיפול תושג רמיסיה עמוקה מבלי לשנות את הטיפול.

במהלך שיחות בלתי פורמלית, נראה שמומחי CML חלוקים בדעותיהם כיצד לייעץ לחולים אשר מטופלים כרגע באימטיניב: חלקם בדעה "נמוך יותר טוב יותר". לפיהם, גם  חולים שהשיגו MMR (0.1% >) והגיעו"לחוף מבטחים", כאשר התקדמות ה- CML מאד לא סבירה,  יהיו "אפילו יותר בטוחים" עם PCR נמוך עוד יותר. מומחיCML  אחרים, עם זאת, ביקורתיים לגישה זו, ורואים בה טקטיקה: החלפת תרופות לחולים שהגיבו היטב לאימטיניב  (אשר בקרוב תהפוך לתרופה גנרית) ונחשבים ל"בטוחים",  לתרופה חזקה יותר, אך יקרה בהרבה בטווח הארוך.

בסופו של דבר, חשוב שמחקרים כמו ENESTcmr יימשכו, כדי לראות אם אחוז חולי אימטיניב ונילוטיניב המשיגים ירידה של 4.5 לוג מתאזן בטווח הארוך, או אם החלפת התרופה נותנת יתרון הישרדותי. מאחר ונתוני ההישרדות עם אימטיניב מצוינים קשה לבדוק יתרון הישרדותי על פני שנים ספורות – ודרוש מעקב ארוך טווח. הענין גם תלוי בהעדפות המטופלים – בין אם הם רוצים להפסיק את הטיפול מוקדם ככל האפשר, ולכן מסכימים לשנות תרופה, ובין אם הם מעדיפים להמשיך את התרופה הנוכחית, ללא טרחה, גם אם זה אומר המשך נטילת התרופה במשך שנים רבות יותר. ע"פ הנתונים, בשלב זה לא ניתן לומר מה נכון או לא נכון.

 

להפסיק טיפול – או לא להפסיק?
 
מתי בטוח לחולי CML להפסיק את הטיפול, בלי לסכן את עצמם? שאלה זו העסיקה את קהילת ה- CML מאז הוצגו הנתונים הראשונים ממחקר STIM הצרפתי (הפסקת אימטיניב) לפני כשנתיים. במחקר זה, השתתפו 100 חולי CML שטופלו באימטיניב והיו ברמיסיה מולקולארית מלאה (CMR) עם לפחות 6 בדיקות PCR במשך שנתיים. הטיפול באימטיניב הופסק והתבצע מעקב מולקולארי הדוק עם בדיקות PCRחודשיות. אם ערכי BCR-ABL התחילו לעלות מעל רמה מסוימת, חודש הטיפול באימטיניב.
לאחר 36 חודשים, 39% מחולים נשארו בהפוגה מלאה ללא טיפול, אך 61% היינו צריכים להתחיל טיפול שוב. רוב עליות ה-PCR קרו מהר מאוד, בשבעת החודשים הראשונים לאחר הפסקת הטיפול. עם זאת, היו גם מקרים מאוחרים יותר, בחודשים 19, 20, ו 22. ה- PCR  לעתים קרובות עלה מהר מאוד בימים ספורים בלבד, מה שמסמן שהמחלה חוזרת במהירות ובעוצמה. המחקר האוסטרלי CML8 שבדק גם הוא הפסקת טיפול, הוצג בכנס ה-ASH על ידי ד"ר סוזן ברנדפורד, והראה תוצאות דומות. החדשות הטובות הן שבכל הניסויים להפסקת טיפול, ה-STIM הצרפתי וה-CML8 האוסטרלי, החולים הגיבו שוב לטיפול.
עם זאת, המומחים הדגישו בבירור כי הפסקת טיפול מחוץ להקשר של מחקר היא בהחלט לא מומלצת: מעקב מולקולארי הדוק עם בדיקותPCR חודשיות, גישה למעבדות PCR הטובות ביותר, והתחלה מיידית של טיפול כשה- PCR מתחיל לעלות שוב, היו כנראה הערובה לכך שחולים לא עברו לשלבים המתקדמים של המחלה. הסמנים שיוכלו לעזור לנו לקבוע מי יכול להפסיק טיפול "בצורה בטוחה יותר", אינם ברורים עדיין – נתוני ה- STIM מראים יתרון קל לנשים חולות על פני גברים ובנוסף למטופלים שמוגדרים כבעלי תגובה מהירה לתחילת טיפול- חולים שה- BCR-ABL שלהם הגיע  לפחות מ 1% תוך שלושה חודשים מתחילת הטיפול.(קבוצת מחקר גרמנית פרסמה לאחרונה מאמר בכתב העת "BLOOD" שמרמז על מודל מתמטי שיעזור לחזות את אורך התקופה של התגובה לטווח ארוך, והסיכון לחולה מסוים של הישנות המחלה אחרי הפסקת טיפול, אבל מחקר זה לא הוצג ב ASHהנוכחי.)
אחרי כל הרעש סביב הפסקת טיפול, נשאלת השאלה החשובה באמת:כמה חולים יכולים אפילו לקוות להגיע לרמיסיה של   4.5לוג (MR 4.5), ולקוות להפסיק טיפול בהצלחה וללא הישנות המחלה? עד כה, המחקרים שנעשו על הפסקת טיפול בצרפת, יפן, קוריאה, אוסטרליה וגם ישראל מראים שלאחר הפסקת הטיפול שיעור הישנות המחלה הוא בין 76% (ביפן, שם הטיפול הוחל שוב לאחר תוצאת PCR חיובית אחת) ו 39% (STIM2 , שבו מתחילים בטיפול שוב רק עם אובדן MMR ). בכל מקרה, רק חלק קטן של חולי CML מגיע אי פעם להפוגה מולקולרית עמוקה שתאפשר הפסקת טיפול. ד"ר סוזן ברנדפורד מעריכה על בסיס הנתונים של כל החולים שמטופלים אצלם באוסטרליה, כי לאחר 8 שנים של טיפול באימטיניב, רק   כ- 14% מחולים יכולים להפסיק טיפול בהצלחה – כיון ש- 86% מחולים האחרים לא היה מגיע לרמיסיה העמוקה הדרושה להפסקה או שהייתה הישנות של המחלה לאחר הפסקת הטיפול.  
במחקר חשוב אחר שנקרא  ENESTnd, לאחר 4 שנים, 40% מחולים שטופלו בנילוטיניב הגיעו לרמיסיה של 4.5 לוג, MR4.5, כפי שהשיגו 35% מחולים שטופלו בדסטיניב אחרי 3 שנים במסגרת המחקרDASISION. אם אנו מניחים שזו רמת הרמיסיה הנדרשת להפסקת טיפול, ושיש לשמור עליה לפחות במשך שנתיים לפני ההפסקה, ושרק מחצית מהחולים תישאר בהפוגה לאחר הפסקת טיפול, אפשר להבין שרק 1 מכל 5 חולי CML שיטופלו בדסטיניב או נילוטיניב כקו ראשון, יכולים להפסיק את הטיפול בהצלחה.
אז, האם הפסקת טיפול היא נחלתו של מיעוט קטן בלבד? מאחר שהתרופות החזקות יותר, נילוטיניב ודסטיניב, גורמות  ליותר חולי CMLלהשיג תגובה מולקולרית עמוקה, הפוטנציאל של מועמדים שיכולים להפסיק את הטיפול בפועל עשוי להיות גדול יותר. ד"ר דלפין ריאה מצרפת הציגה את התוצאות של מחקר STIM2 (מצגת ASH # 916)- הפסקת טיפול אצל חולים שמטופלים בתרופות הדור השני. כדי להצטרף למחקר זה, החולים היו צריכים להיות לפחות 3 שנים על טיפול ב-TKI, כשהתרופה האחרונה היא או נילוטיניב או דסטיניב, ובנוסף  להיותPCR-שלילי במשך לפחות 24 חודשים. 39 חולים השתתפו במחקר הקטן הזה. בשנה הראשונה, בוצע מעקב עם בדיקת PCR מאוד רגישה כל חודש, והחל מהשנה השנייה, הבדיקה התבצעה אחת לחודשיים- שלושה. בניגוד למחקר STIM הראשון, בו הקריטריון לתחילת טיפול מחדש היה עלייה של לוג אחד, כאן הקריטריון היה איבוד  MMR (0.1%< BCR-ABL) – במילים אחרות, הקריטריונים למתי יש לחדש את הטיפול בעקבות הישנות המחלה היו פחות קפדנים. במחקר זה, 16 חולים (41%) אבדו את התגובה המולקולרית הטובה שלהם (MMR) ונאלצו להתחיל טיפול שוב. הישנות המחלה ארעה בדרך כלל מהר מאוד (בממוצע תוך 3 חודשים), עם זאת, במקרה אחד זה קרה רק לאחר 25 חודשים. תקופת המעקב של מחקר זה היא קצרה למדי (7 חודשים בממוצע לאחר התחלת טיפול שוב, למי שאיבד את התגובה). לכן אי אפשר עדיין ללמוד שום דבר חד משמעי על שיעור התגובה לטיפול בקרב החולים אשר חידשו טיפול, אך 11 מתוך 16 חולים הגיעו שוב ל- PCR-שלילי לאחר ממוצע של 4 חודשים, ושלושה נוספים הגיעו ל- MMR. גורם סיכון אחד שאובחן לגבי אלו שאיבדו את התגובה הוא חולים שלא הגיבו אופטימאלית לאימטיניב והועברו מוקדם לתרופת הדור השני.

 מה כל זה אומר מבחינה מעשית? נכון לעכשיו, הפסקת טיפול היא רק אופציה, ויכולה רק להיות מוצלחת, עבור אחוז קטן של חולים. בשיחות בלתי רשמיות, כל המומחים שדברנו איתם פה, היו בדעה אחתשהפסקת טיפול צריכה להתבצע אך ורק במסגרת של מחקר. יש דאגה גוברת שכמה המטולוגים נוטים להפסיק את הטיפול ביוזמה פרטית, לא פעם בלחץ החולה. במספר מדינות, מחקרי הפסקת טיפול זמינים, או יהפכו לזמינים, בחודשים הקרובים לחולים שמטופלים באימטיניב, דסטיניב או נילוטיניב. ישנם יתרונות חשובים להפסיק טיפול רק במסגרת מחקר והם מספקים רשת ביטחון חזקה לחולה (בדיקותPCR חודשיות, מעבדות PCR באיכות הטובה ביותר, אישור כי כל התנאים שמגדילים את סיכויי הצלחת הפסקת הטיפול מתקיימים, החזרה מיידית לטיפול במידת צורך) – ובנוסף קיימת למידה מובנית מניסיון משותף במחקר. אלה הנמצאים כיום בהפוגה מולקולרית עמוקה אינם מחמיצים שום דבר עד שמחקרי הפסקת טיפול יהיו זמינים עבורם – להיפך, המחקרים מראים שככל שהתקופה שבה החולה מטופל ונמצא ברמיסיה עמוקה ארוכה יותר, הסיכויים לשמור על ההפוגה ללא הישנות המחלה לאחר הפסקת הטיפול, גבוהים יותר. 
האם חולי CML רוצים להפסיק את הטיפול, ואם כן, כיצד הסיכון נתפס אצלם? פוסטר (# 4274) הציג את התוצאות של סקר שנערך בקרב 38 חולי CML קנדיים בעלי רמות השכלה שונות, בתקופה שבין יוני עד לאוגוסט 2012. החולים היו תחת טיפול CML במשך יותר מ 50 חודשים – קצת יותר ממחציתם היו תחת אימטיניב, והשאר תחת נילוטיניב ודסטיניב. מעניין לראות שההעדפות של המטופלים השתנו בהתאם לשיעור הצפוי של הישנות המחלה – בעוד שרוב החולים היו מוכנים להפסיק את הטיפול כשהסיכוי  לכישלון הוא 20%, הרוב מעדיף "להמשיך הלאה" עם טיפול אם שיעור הכישלון והישנות המחלה יהיה 60%.
 
אינטרפרון – האם היסטוריה או דובדבן שבקצפת?
 
המחקר צרפתי ספיריט (SPIRIT) (מצגת # 168), שכבר הוצג בכנסים קודמים, מראה כי שילוב של אימטיניב עם פג -אינטרפרון מביא לתגובה מולקולארית מהירה ועמוקה יותר מאשר טיפול באימטיניב לבד. בנוסף, ידוע כבר שנים רבות כי אינטרפרון אפילו במינונים נמוכים יכול לעורר תגובה חיסונית נגד CML. ישנן עדויות כי לאחר שמצליחים להוריד את מספר התאים הלוקמיים לרמה מינימאלית , מערכת חיסונית שעוררה על ידי אינטרפרון יכולה אולי לשמור בשליטה את רמת הלויקמיה השיורית ללא כל טיפול אחזקה נוסף.
בכנס ה- ASH של השנה, המרכז לחקר הסרטן של אם.די.אנדרסון מיוסטון, הציג נתונים של 30 שנה בחולי CML, שבמשך עשרות שנים קבלו טיפול באינטרפרון בלבד כ קו  טיפול הראשון (עוד הרבה לפני עידן הגליבק)(מצגת ASH # 918). רק כ 30% מהחולים האלה עדיין בחיים היום, ו 80% מחולים ששרדו נאלצו לעבור למעכבי טירוזין קינאז או השתלת מיח עצם בשל חוסר תגובה לטיפול באינטרפרון. עם זאת, מאוד מעניין להסתכל על אלה שנשארו במצב יציב בטיפול של אינטרפרון בלבד. הנתונים של 30 השנים היו חשובים, משום שהראו שכ 6% מהחולים השיגו הפוגה מולקולרית יציבה ללא כל טיפול לאחר הפסקת טיפול באינטרפרון, למרות שהם היו עדיין חיוביים בבדיקתBCR-ABL. החוקרים מייחסים זאת ליתרונות החיסוניות ארוכות הטווח של אינטרפרון נגד CML.
 קבוצת המחקר ספיריט הצרפתית הציגה נתונים מוקדמים בכנס ה-ASH מניסוי של זרוע אחת בה טופלו החולים בתרופה החזקה יותר, נילוטיניב בשילוב עם אינטרפרון-פג (מצגת ASH # 166). המטרה של מחקר "נילופג" היא לבחון את הסבילות והתגובה לשילוב של שתי התרופות. לשם כך, חולי CML חדשים קבלו בתחילה חודש של פג-אינטרפרון לבד, ולאחר מכן חצי מנה של אינטרפרון בשילוב עם נילוטיניב x300 2 מ"ג. המחקר מדד תופעות לוואי, תגובה, כמו גם את איכות החיים ואת המינונים שהחולים נטלו בפועל. אחרי 12 חודשים, 17% מכל החולים הגיעו לפחות לרמיסיה של 4.5 לוג –BCR-ABL<0.0032%), 34% נוספים הגיעו לפחות לרמיסיה של 4  לוג – פחות מ 0.01%,  ועוד 24% הגיעו לרמיסיה של 3 לוג- (MMR) – כלומר 3 מתוך כל 4 חולים היו בהפוגה טובה מאוד לאחר 12 חודשים. תופעות לוואי עיקריות שדווחו כללו אנמיה ב5% מחולים, תרומבוציטופניה בקרב 41%, אך תופעות לוואי אלה הופיעו בתדירות הגבוהה ביותר בחודשים השני והשלישי ולאחר מכן השתפרו. כמו כן, במהלך שלושת החודשים הראשונים היו אצל חלק מהחולים הפרעות בתפקודי כבד כמו גם כאבים בקיבה ודיכאון. מחקר צרפתי פאזה 3  שכלל שתי זרועות, כשבאחת נילוטיניב לבד ובשנייה נילוטיניב בשילוב פג-אינטרפרון, נמצא בשלבי הכנה סופיים. המחקר הגרמני בשם "טייגר", המשתמש גם הוא באותן 2 זרועות, החל כבר לגייס חולים במספר מרכזים בגרמיה. 
פוסטר מעניין נוסף (# 1684) של קבוצת עבודה יפנית של CML, הוכיח כי טיפול באינטרפרון לבד עשוי להוות אופציה מבטיחה לשמירת תגובה מולקולרית לאחר הפסקת אימטיניב בחולי CML ברמיסיה מולקולארית מלאה (CMR).ב- 12 חולים שטופלו באימטיניב והיו עם PCR שלילי הופסק הטיפול באימטיניב והם התחילו לקבל אינטרפרון במינון של  3 מיליון יחידות 2-5 פעמים בשבוע. לאחר מעקב של 23 חודשים, שלושה חולים איבדו את את התגובה המולקולרית (אבל חזרו לתגובה זו לאחר חידוש טיפול באימטיניב), ותשעה נשארו בהפוגה מולקולרית. בשלב הבא של המחקר, כל החולים ששומרים על התגובה המולקולארית על ידי אינטרפרון למשך שנתיים, יפסיקו את הטיפול באינטרפרון ויעקבו אחריהם בצורה מבוקרת והדוקה.

אפיקים חדשים – ומאמרים מעניינים אחרים

במפגש חוקרים של תרופת הפונטיניב של חברת אריאד, בו נטלנו חלק, מחוץ לתכנית ASH הרשמית, ד"ר סטיבן אובריין מבריטניה הציג את המחקר החדש המהפכני שנקרא "ספיריט 3" (SPIRIT 3). המחקר המתוכנן יבוצע על ידי מרכזים באנגליה בשיתוף עם חברת אריאד. המחקר שואף להעריך את הדרך היעילה ביותר לשימוש באימטיניב, נילוטיניב ופונטיניב בחולי CML חדשים. זה יהיה מחקר שיגיס 1000 חוליCML שיחולקו לשתי זרועות- באחת יטופלו ב- 400 מג` אימטיניב ובזרוע השנייה ב- 2X300 מ"ג נילוטיניב ליום, כטיפול קו ראשון. "מגיבים איטיים "שלא ישיגו 10% BCR-ABL אחרי 3 חודשים יועברו לפונטיניב, בעוד שיתר החולים שהשיגו רמיסיה זו ימשיכו בטיפול שהתחילו. לכל החולים שישיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית (MMR) BCR-ABL< % 0,1) בכל אחת משלושת הזרועות למשך תקופה של לפחות 2 שנים, יופחת המינון של התרופה שהם מקבלים ב- 50%. אם הם עדיין יישארו בMMRאז, לאחר שנה אחת נוספת יופסק הטיפול לגמרי. ניטור ייעשה אך ורק באמצעות PCR ולא תדרש בדיקת מיח עצם במהלך כל המחקר. לחולים תהיה תמיכה באפליקציות בטלפונים ניידים ואספקה ​​של תרופות הביתה. כאשר שוחחנו עם מומחים אחרים על הפרוטוקול של ניסוי יומרני זה שאמור להתחיל לגייס את החולים ברבעון השני של 2013, שמענו ביקורות די חריפות נגד מינון טיפולי נמוך מהמקובל שלדעת חלק מהמומחים יכול לגרום להופעת עמידות לטיפול, נגד הפסקת טיפול ברמות תגובה מתונות יחסית MMR לעומת כל ניסויי ההפסקה האחרים שמפסיקים רק ב- .CMR האם מדובר באפיקים חדשים עם ניסוי אמיץ ופורץ דרך, או אולי בשינויים רבים וקיצוניים מדי באותו ניסוי? אנחנו סקרנים לשמוע חדשות ודיונים על מחקר זה בבריטניה וקשה לנו לראות איך הם מגייסים 1000 חולים חדשים.
 השימוש בתלידומיד לטיפול בחולי CML שהם עמידים או פתחו אי סבילות לאימטיניב במדינות שבהן הדור השני כמו תרופות הנילוטיניב או הדסטיניב אינן זמינות, הוצג על ידי קבוצת מחקר מקסיקאית (פוסטרASH # 1689). למרות שזה היה מחקר עם מספר קטן של חולים, נצפתה תגובה סבירה לתרופה עם רעילות מתקבלת על דעת. יש להמשיך לאסוף נתונים על מספר גדול יותר של משתתפים, אבל השימוש בתלידומיד עם אימטיניב עשוי לייצג אופציה טיפולית אלטרנטיבית עתידית עבור חולים עם עמידות לאימטיניב וללא גישה לטיפולים אחרים.
קבוצת מחקר איטלקית (פוסטר ASH # 2784) מצאה כי חולי CML עם אינדקס מסת גוף גבוה (BMI) בעת האבחנה עשויים להיות בעלי שיעור נמוך יותר של תגובות ציטוגנטיות ומולקולאריות. לעומת זאת, בקבוצה קטנה של חולים שטופלו בנילוטיניב, נראה שלמסת הגוף של החולה אין השפעה על התגובה לטיפול. החוקרים טוענים כי חולי CML על אימטיניב במינון סטנדרטי הסובלים מעודף משקל / השמנת יתר צריכים להיות במעקב הדוק יותר ואולי לעבור לתרופות מהדור השני מוקדם, או אפילו רצוי אולי להתחיל בהם טיפול בתרופות הדור השני כקו ראשון.

למה זה כנראה לא היה הביקור האחרון שלנו ב-ASH
 
כרגיל, כנס ה- ASH השנה היה מאוד מעניין, במיוחד בגלל המצגות, אבל גם בגלל השיחות הלא פורמאליות עם מומחים למחלה מכול העולם, לפני ואחרי ההרצאות. בהשוואה לצורות מסוימות אחרות של לוקמיה וללימפומה, חולי CML  הם ברי מזל בגלל מגוון שיטות הטיפול היעילות מאוד והנסבלות יחסית היטב. בטווח הארוך, נראה שיש רק מעט חששות חדשים לגבי היעילות והבטיחות של אימטיניב, דסטיניב, ונילוטיניב.
לחולים שאובחנו עם CML יש היום תוחלת חיים כמעט רגילה כמו לאנשים בריאים, כאשר הם מטופלים על ידי מומחי CML (למרות שזה לא יהיה נכון אם הטיפול שלהם הוא לא האופטימאלי, או אם הם לא לוקחים את התרופה כפי שנקבע). 
תופעות הלוואי לטווח הרחוק של מגוון התרופות עדיין מחייבות להיות במעקב, במיוחד בחולים עם מחלות משניות, וגם זה מחייב טיפול אצל מומחי CML מנוסים. לדוגמא, אצל מספר קטן יחסית של חולים מטופלים בנילוטיניב, תועד סיכון למחלת עורקים בייחוד אצל חולים עם גורמי סיכון למחלות לב כמו השמנה, עישון, לחץ דם גבוה, או סוכרת. עם דסטיניב, ידוע זה מכבר שאחוז קטן של מטופלים חווה תפליט פלוראלי שזה הצטברות של נוזלים בין קרום הריאות והצלעות,  הדורש טיפול, ואשר יכול לצוץ גם אחרי שנים של טיפול עם מעט תופעות לוואי אחרות. מלבד אלה, אנו החולים יודעים על בשרנו שיש גם תופעות לוואי קלות יחסית שאינן דורשות טיפול, אבל מצד שני הן יכולות להיות מטרד לא קל לחיי היומיום גם לאחר פרקי זמן ממושכים.
לחולים המגיעים לרמיסיה מולקולרית עמוקה, ולחולים בעלי צרכים מיוחדים, כמו למשל נשים הרוצות להרות, מחקרי STOP – הפסקת טיפול, עשויים להיות הזדמנות אטרקטיבית להיות חופשי מטיפול יחד עם כל תופעות הלוואי. אפשרות זו עדיין תהיה מחוץ להישג יד של הרוב המכריע של חולי CML,  או בגלל שהם לא יגיעו למצב של רמחסיה מולקולארית עמוקה יציבה ארוכת טווח, , או בגלל שזה ייקח להם כמה שנים להגיע לשם.
בשנת 2013, עם התרופות החדשות שאושרו כבר בארה"ב, פונטיניב ובוסוטיניב, תהיינה בוודאי לחולים אפשרויות טיפוליות נוספות, שעשויות להיות חשובות לחולים עם המוטציה  T315I או לחולים שאינם סובלים את התרופות הקיימות. ראיות לחשיבות השגת  10% BCR-ABL לאחר שלושה חודשים של קו טיפול ראשון, שנאסף במסגרת כל הניסויים בכל התרופות השונות, ותוצאות לאחר החלפת טיפול לאלו שלא עמדו בהשגת המטרה אחרי 3 החודשים, צריכות גם להביא להמלצות חדשות של המומחים למתי צריך להחליף טיפול מוקדם במקום להמתין לתגובה טובה יותר בהמשך הטיפול הנוכחי.
אנו עדיין ממשיכים כמובן לתלות תקווה לגילוי הדרך כיצד לחסל את תאי האב של ,CML עם כמה שפחות תופעות לוואי, – נושא שנחקר באינטנסיביות, למרות שלמרבה הצער כמעט לא הייתה אליו התייחסות בכנס ה- ASH של השנה. 
ההתקדמות שנעשתה בעשור האחרון בטיפול בשלב הכרוני CMLהייתה עצומה, והשיפורים ברמה הגבוהה אליה הגענו הם חשובים, גם אם הם לעתים פחות נראים לעיין הבלתי מקצועית בהשוואה למה שהושג. את החשיבות של שיפורים נחוצים אלו ניתן לראות בחוסר ההתקדמות בטיפול בחולי CML בשלב של משבר בלסטי: התחזית עבור חולים במשבר בלסטי היא עדיין באופן מאד שלילית. אסור לחסוך כל מאמץ כדי להבטיח שחולי CML שאובחנו מוקדם, יטופלו בצורה אופטימלית, כך שהם לא יהיו בסכנה של התקדמות לשלבים המתקדמים של המחלה בה יש לנו היום פחות פתרונות.
וכמובן, בטווח הארוך, כרוניזציה של המחלה עם טיפול קבוע לא צריכה להיות האופציה הנכונה, והיעד צריך להיות ריפוי מלא של כל חולי ה-CML על ידי חיסול תאי הגזע הסרטני השיורי שלהם.
עד שהתקווה הזאת תהפוך למציאות, נראה לנו שיהיה עלינו לחזור לכנסי ה- ASH עוד כמה פעמים.

21 דצמבר, 2012
גיורא שרף, מנהל עמותת חולי CML בישראל

יאן גייסלר- מנהל עמותת חולי CML בגרמניה.

לצערי שמעתי השבוע שמנחם נפטר כבר לפני שנה לאחר שלא עמד בהשתלה שניה שעבר. רצב מספר מילים שכתבתי על מנחם לאחר שהופיע לפגישה של הקבוצה לאחר ההשתלה הראשונה.

· מנחם –האמת שהתרגשנו לראות את מנחם לראשונה מאז שעבר את השתלת מח העצם באוגוסט האחרון. מנחם אובחן ב- 3/2000 ולאחר שאינטרפרון + הידראה לא הצליחו להביא רמיסיה צינוגנטית ולאחר שהתברר שיש לו אח תורם מתאים הוא התחיל טיפול בגליבק. בתחילת הטיפול סבל מנחם מתופעות לוואי קשות מאוד של כאבים בעצמות. לאחר מספר חודשים הגוף התחיל לדחות את הגליבק ומנחם התחיל לסבול מהקאות ושיעולים קשים. ביולי 2002 הגיע למיון עם חום גבוה ואז התברר שהמחלה עברה לשלב הבלסטי. טיפול כימותרפי חזק החזיר אותו לרמיסיה וכשהתפנה מקום במחלקת ההשתלות בהדסה עין כרם מנחם עבר השתלה מאחיו. תהליך ההחלמה הוא קשה ואיטי אבל כל יום מנחם מתחזק ומתאושש ובשבועיים האחרונים אף החל לצאת מהבית ולעבוד מעט.

יהי זכרו ברוך

חנה פלד היתה בין הראשונות להצטרף לקבוצת חולי סי.אם.אל זמן קצר לאחר הקמתה בשנת 2001. חנה היתה כבר חולה ותיקה עם הרבה נסיון וטיפולים שעברה. חנה היתה מהראשונים בארץ שלאחר שכל הטיפולים הידועים נכשלו, נסעה ליוסטון בארהב אל דר טלפז הידוע והתחילה אצלו את הניסויים הראשונים בתרופה שאז עוד לא שמעו כמעט עליה-sti571  לימים נודעה בשם גליבק.

חנה שהתה ביוסטון תקופה ארוכה מאד (נדמה לי כשנה) והעלויות של הבדיקות והתשלומים לבית החולים היו מאד כבדים. חנה היתה מה שנהוג לכנות חולה עם עמידות ראשונית. למעשה הגליבק לא עבד עליה והיא נשארה כל הזמן % 100 פילדלפיה חיובי. גם העלאת המינון לא עזרה והיא המשיכה לקחת גליבק במשך מספר שנים.

לפני מספר חודשים החל מצבה להדרדר ובבדיקות הדם התברר שהמחלה עוברת לשלב המואץ. ספירות כדוריות הלבנות הגיעו לסביבות ה-50000 ופיתרון לא היה. חנה יצרה שוב קשר עם דר טלפז ונסעה אליו להתחיל את הניסןי עם תרופת הדור השני- דסטיניב. בתחילה השתפר מצבה והיא אף קבלה אישור מיוחד להמשיך את הניסוי בארץ בבית חולים שיבא.

לפני מספר שבועות עברה המחלה לשלב הסופני של משבר בלסטי. נסיונות נואשים שנעשו בבית החולים להחזיר אותה למצב כרוני ולבצע השתלה נכשלו.

חנה עבדה בביטוח לאומי רמת גן והיתה איתי בקשר תמידי, ולמעשה שמשה לנו כיועצת בכל שאלה או בעיה שהיה למי מאיתנו מול ביטוח לאומי.

לצערי מעולם לא פגשתי את בני משפחתה ולכן גם לא היה לי את מי לנחם

יהי זכרה ברוך