סיכום שיחת ועידה עם ד"ר ניל שאח וד"ר פלדמן לאחר ועידת ash
ד"ר פלדמן תיאר את הנתונים מניסוי ה-IRIS שהוצגו ב-ASH 2007 . פחות מ-2% מהחולים בניסויIRIS שהתחילו בזרוע האינטרפרון נשארו בזרוע זו. 91% מהחולים המטופלים בגליבק כקו ראשון עדיין שורדים. לאחר 2 שנים עם גליבק קצב חזרת המחלה יורד ביציבות. בניסוי ה-IRIS , לאחר השנה ה-6, הסיכון לאבוד תגובה יורד ל- 0.4% בלבד ואף חולה לא התקדם לשלב האקוטי של המחלה. 66% מהחולים שהשתתפו בניסוי ממשיכם ליטול גליבק. בחולים הנוטלים גליבק ונמצאים בהפוגה ציטוגנטית אחוז ההישרדות הינו 90%, אך בחולים אשר לא השיגו הפוגה ציטוגנטית, רק 63% שרדו לאחר 6 שנים. לפי הנתונים לא משנה כמה זמן לקח להגיע להפוגה הציטוגנטית, החשוב הוא להשיג תגובה זו. רק 5% מהחולים המטופלים בגליבק נאלצו להפסיק ליטול את התרופה עקב תופעות לוואי, ולאחר 6 שנים של נתונים לא דווחו ממצאים חריגים. (מבחינת תופעות הלוואי)
השאלה העומדת בפני הרופאים היא האם אפשר לשפר את הממצאים עם נילוטיניב או דסטיניב, המשיך ד"ר ניל שאח. הוא אמר שחלק קטן מהחולים הנמצאים בהפוגה ציטוגנטית מאבדים את התגובה וחלקם לא עומדים בתופעות הלוואי. הוא מעריך שכ-25% מהחולים יזדקקו לתרופות חדשות עקב תגובות בלתי מספקות, אבוד תגובה או תופעות לוואי בלתי נסבלות לגליבק. אבוד תגובה קשור לשלב במחלה בו החל החולה ליטול גליבק, שימוש בתרופה בשלב מוקדם יותר מבטיחה סיכויי הצלחה גבוהים יותר. בחולים הנוטלים גליבק כקו שני סיכויי הישנות המחלה גבוהים יותר מאחר והסיכוי לתגובה מולקולארית עמוקה גבוהה יותר בחולים המטופלים בגליבק כקו ראשון. ד"ר שאח מאמין שהשגת תגובה יעילה מוקדמת מגבירה את עומק התגובה.
ד"ר שאח המשיך שגילו 90 מוטציות BCR– ABLשעלולים לגרום לדחיית הגליבק. יתכן איבוד תגובה גם למעכבי קינאז דור שני. הגליבק וכמו כן התרופות החדשות אינן מרפאות, אך הוא מרגיש שהתרופות החדשות ישפרו את ההישרדות. ד"ר שאח הצביע על כך שמוטציית T315I עמידה בפני מעכבי הטירוז קינאז: אימטיניב, נילוטיניב ודסטיניב. מוטציית F317L עשויה להיות עמידה בפני הדסטיניב ויש 5 מוטציות (,E225K Y253H וכו") העשויות לגרום לבעיות עם נילוטיניב. ד"ר שאח סבור שהבוסוטיניב ((SKI606 , דומה יותר לדסטיניב ו-INNO-406 דומה יותר לנילוטיניב. הוא אינו סבור ששתי תרופות אלו מצליחות יותר מהדסיטיניב או הנילוטיניב.
ד"ר שאח המשיך לדבר על גורמים מהדור השלישי כמו 0457-MK , מעכבי ארורה קינאז, שהניסוי שלב II בו נעצר עקב בעיות בטיחות (בריאותיות). הוא אינו סבור שPHA 739358- המיועד גם למוטצייתT3151 מראה תוצאות מרשימות. הוא סבור שניסוי שלב I בX1228 מראה תוצאות רבות עוצמה יותר מה-0457-MK. ד"ר שאח אמר שבשלב זה אין הוא יכול להמליץ בביטחון על תרופה כנגדT315I למרות שניסויים עם תרופת ARIAD צפויים להתחיל בקרוב. הוא ממליץ לחולים עם מוטציה T3151 המועמדים להשתלה לבצעה.
ד"ר שאח מתרגש מתוצאות הניסויים של הנילוטיניב והדסטיניב על חולים חדשים מאחר שבתום 12 חודשים 100% מהחולים הגיעו לתגובה ציטוגנטית מלאה. אלה חדשות טובות לחולים חדשים המעוניינים להפחית את עומס המחלה. ד"ר שאח סבור שהמשך תוצאות טובות עם התרופות החדשות יגרמו ליצרני גליבק להילחץ . כיום ממליץ ד"ר שאח לחולים עם המוטציה T3151שעומדים בקריטריונים לעבור השתלת מח עצם. לחולים עם Y253H ו- E225K הוא ממליץ על דסטיניב ולחולים עם F317L הוא ממליץ על נילוטיניב.
ד"ר שאח חזר על ההמלצה לגבי בדיקת מח עצם לאחר 6 חודשי טיפול בגליבק כך שניתן יהיה לבדוק את התגובה לתרופה ולשקול תרופות חדשות במידה והתגובה אינה מספקת. שני הרופאים אמרו שישנם רופאים שלא מבצעים בדיקת מח עצם אלא אם החולה מאבד תגובה מולקולארית, אך שניהם המליצו על בדיקת מח עצם באבחנה, לאחר 6 חודשים ולאחר 12 חודשים עם גליבק. מומלץ לעשות בדיקת PCR כל 3-6 חודשים. השתלת מח עצם אינה מומלצת כטיפול ראשוני ע"י ד"ר שאח וד"ר פלדמן. לדעתם גם במצב אופטימלי קיים סיכון של20% בשיעור תמותה בשנה הראשונה לאחר השתלה. כמו כן, קיימת מחלת ה-GVHD(מחלת השתל נגד המאכסן) לאחר השתלה. לכן גליבק מוצע כטיפול קו ראשון ובמידה והתגובה עמוקה, דוחים את ההשתלה.
ד"ר שאח המליץ לחולים עם תגובה בלתי מספקת לגליבק בכל שלב, או עם תופעות לוואי בלתי נסבלות, להחליף לתרופות החדשות. ד"ר פלדמן המליץ אותו הדבר. לגבי החלפת התרופה עם ערכי ה-PCR עולים ללא איבוד תגובה ציטוגנטית, שני הרופאים הצביעו על כך שמעבדות ה-PCR מספקות תשובות משתנות ותיתכן תנודתיות ולכן ניתן לדבר על החלפת התרופה, אך ניתן גם לחכות עד שניתן יהיה לקבל מידע בטיחותי לגבי התרופות החדשות.
לסיכום, הן ד"ר שאח והן ד"ר פלדמן היו מאד מעודדים לגבי דסטיניב ונילוטיניב והמעבר לתרופות אלו במקרים בהם התגובה לגליבק אינה מספקת או לא ניתן לעמוד בתופעות הלוואי של הגליבק.
שיחות ועידה בחסות ה-LLS הן דרך טובה להציג שאלות למומחים מכוון ששיחות אלה מיועדות לחולים. להלן סיכום של חלק מהשאלות והתשובות:
1. חולה אחד שאל על תופעות הלוואי של התרופות החדשות ואיך מטפלים בהם הרופאים. ד"ר שאח אמר שתיתכן ציטופניה (ספירות נמוכות) עם דסטיניב ונילוטיניב אך בד"כ הספירות הנמוכות הם בחולים עם מחלה מתקדמת מאחר ותאי האב הנורמלים מעטים אצלם. קיימות גם בעיות קיבה ומעיים ובחילה מהתרופות החדשות. דסטיניב יכול גם לגרום לתפליט פלאורלי. במקרים מסוימים יכול לגרום נילוטיניב להיפרגליקמיה (יתר סוכר בדם), ערכי ליפאז. הוא הוסיף שבהשוואה לגליבק, מספר גדול יותר של חולים הפסיקו ליטול את התרופות דור שני עקב תופעות הלוואי. הוא הדגיש שחולים שסבלו מתופעות לוואי קשות כפריחה ורעילות כבד עם הגליבק עברו לתרופות CML החדשות ויש להם סבילות טובה לתרופות אלו.
2. חולה הנמצא בהפוגה ציטוגנטית מלאה שאל לגבי הפסקת הגליבק עקב תופעות לוואי. ד"ר פלדמן הדגיש בברור שהפסקת הגליבק אינה אופציה מאחר וברוב המקרים חוזרת המחלה. הוא הציע להחליף למעכבי קינאז מהדור השני ובמידה והתרופה החדשה אינה יעילה ניתן תמיד לחזור לגליבק.
3. חולה שאל איך הרופאים מפרשים את נתוני ה-PCR בניסויים קליניים כאשר מעבדותPCR שונות מדווחים בערכים שונים. ד"ר שאח ענה שעבור ניסויים קליניים משתמשים במעבדות מרכזיות עם קריטריונים מאד מחמירים.
4. ברי מניו יורק אמר שהוא נמצא בהפוגה ציטוגנית מלאה אך לא בהפוגה מולקולארית משמעותית לאחר 18 חודשי טיפול ורצה לדעת אם אליו להחליף תרופה לאחת התרופות החדשות. הרופאים השיבו שערכי ה-PCR תלויים מאד במהימנות הבדיקות והם יהססו להמליץ על שינוי תרופה ע"ב חוסר השגת הפוגה מולקולארית משמעותית לאחר 18 חודשים, אך החולה יוכל לשקול החלפת התרופה לאחר קבלת נתוני בטיחות של התרופות החדשות.
5. מישהו שאל על טיפולים חדשים ל-CML לא אופיני. ד"ר פלדמן השיב שבחלק מחולי CML עם PHשלילי מופיעה מוטציית JACK2 . חולים אלו יכולים להצטרף לניסויים קליניים עם מעכביJACK2 הנראים מבטיחים.
6. חולה שאל אם מוטציות כמו T315I מתפתחים עקב טיפול. ד"ר שאח ענה שאם יש יותר BCR-ABL יש סיכוי גדול יותר ל מקרי מוטציות, אך ברוב החולים שמפתחים אותם, המוטציות קיימות עוד לפני הטיפול.
7. חולה המטופל בגליבק כ-15 חודשים אך עם תופעות לוואי קשות שאל עם יוכל לעבור לתרופות החדשות. הרופאים השיבו שהדבר תלוי ברמת אי הסבילות ושהתרופות החדשות נראות מבטיחות.
8. ג`ואל מקליפורניה, חולה CML 11 שנה, שפיתח מוטציית V229L עם ספריסל (דסטיניב) ומטופל כרגע עם AMN (נילוטיניב) שאל מה לעשות עם הטיפול ב AMN ייכשל. ד"ר שאח זוכר את ג`ואל מזמן שהייתו ב-UCLA ואמר שאם יש לו בעיית סבילות עם AMN107ניתן יהיה לנסות את ה-406 –INNO. ד"ר שאח הוסיף שמוטציית V229L לא מגיבה לבוסוטיניב((SKI-606.
9. אישה אחרת התלוננה על רמות נמוכות של זרחן עם גליבק ושאלה אם החלפת הגליבק באחת התרופות החדשות תפתור את הבעיה. הרופאים השיבו שלא קיים מידע על כך שהתרופות החדשות לא גורמות לאותה בעיה. לכן הרופאים לא המליצו לה להחליף את התרופה לפחות עד שיהיה מידע באם התרופות החדשות גורמות לאיבוד זרחן.
10. סינדי מפלורידה שאלה אם בעתיד יהוו החיסונים ריפוי ל-CML. הרופאים השיבו שתגובות חיסוניות הושגו מחלק מהחיסונים אך נחוצים נתונים נוספים ועדיין לא ידוע עם חיסונים משמידים את ה-CML , לכן לא מומלץ להפסיק ליטול גליבק בכדי לקחת חיסונים במרווחי זמן.
11. אישה שאלה אם להחלפה משולשת עם כרומוזום נוסף מעבר ל-9 ו- 22 יש פרוגנוזה גרועה יותר. ד"ר שאח השיב שתיתכן תגובה פחות טובה מגליבק לחולים אלו, אך אם התגובה לגליבק טובה אין מה לדאוג.
12. אישה אחרת הנמצאת בהפוגה ארוכה רוצה להרות. ד"ר שאח אמר שקיימים 125 מקרים של נשים הנוטלות גליבק שהביאו ילדים לעולם כאשר במהלך ההיריון נחשפו לגליבק לתקופות שונות. היו יותר מקרים של פגמים מולדים בתינוקות גליבק מאשר באוכלוסיה הכללית. הוא הציע שימוש באינטרפרון או הידריאה לנהל את המחלה בזמן ההיריון. הוא לא הציע להישאר עם גליבק. ד"ר פלדמן הסכים שצריך לעבור לאינטרפרון בזמן ההיריון.
13. חולה אחרת דיברה על תשישות קשה עם גליבק ושאלה עם תוכל להשתמש בתרופות ממכרות לעזור לעניין. שני הרופאים הסכימו שעדיף לנסות את אחת התרופות החדשות.
14. חולה דווחה שיש לה ספירת תאי דם אדומים נמוכה לאחר 4.5 שנים עם גליבק. זאת אנמיה חדשה עבורה. ד"ר שאח המליץ לה שכדאי לעשות בדיקת מח עצם לבדוק באם יש שינויים כרומוזמלים מאחר ובחולים מעטים מתפתח MDS או AML ואנמיה פתאומית היא אחת הסימפטומים. בנוסף הציע לה לבדוק את רמת הברזל ורמת הפוליק אסיד מאחר והם גם יכולים לגרום לאנמיה.
15. מטפל מהמשפחה שאל על המשך דסטיניב לאחר השתלת מח עצם בבתו שאובחנה במשבר בלסטי. ד"ר שאח חש שזה רעיון טוב להמשיך עם דסטיניב לאחר השתלה בכדי למנוע חזרת המחלה אך רק אם החולה סובל את התרופה והספירות דם אינן מתרסקות.
16. חולה דווחה שהיא נמצאת 32 חודשים לאחר האבחנה ושימוש בגליבק ואף פעם לא עברה שאיבת מח עצם, אלא בדיקת פיש מדם היקפי בלבד. הרופא שלה אמר שלא היה משנה טיפול ולא משנה מה תוצאות בדיקת מח עצם. ד"ר שאח וד"ר פלדמן ציינו שבדיקת הפיש רק מראה כוון אך אין מתאם טוב בינו לבין ציטוגנטיקה במח העצם לנוטלי גליבק. ד"ר שאח סיפר מקרה בזמן ניסוי קליני שתוצאות שאיבת מח עצם איחרו להגיע והוא מסר לחולה שרמת המחלה נמוכה מאד בהתבסס על בדיקת פיש. כאשר הגיעו תוצאות ציטוגנטיקת מח עצם התגלה שלא הייתה הפחתה במחלה והתוצאות נשארו כבעבר. הוא הדגיש שציטוגנטיקת מח עצם היא בסיס הזהב בבדיקות. במקום ה-פיש הוא המליץ על פקוח באמצעות בדיקות PCR. ירידה של כ-לוג שווה ל-הפוגה ציטוגנית משמעותית וירידה של 2 לוג שווה להפוגה ציטוגנטית מלאה. ד"ר פלדמן הוסיף שבימי אינטרפרון היה מתאם טוב בין הפיש וציטוגנטיקת מח עצם ואולי זאת הסיבה שחלק מהרופאים נוטים להמליץ כך, אך עם גליבק המתאם בין שתי הבדיקות אינו טוב.
17. חולה שאל על רעילות בכבד משמוש בגליבק מאחר ויש לו ערכים גבוהים בבדיקות תפקוד כבד. הרופאים אמרו שמקרי רעילות כבד בגליבק נמוכים אך אם לחולה ממשיכות בעיות כבד כדאי לשקול לעבור לתרופת דור שני. ד"ר פלדמן חזר והדגיש שרצוי לא ליטול הרבה טילנול עם גליבק.