סיכום החדשות על CML כפי שהוצגו בכנס ה- ASH 2012 מנקודת המבט של החולים
נכתב על ידי שרף גיורא ויאן גייסלר
Geissler Jan and Sharf Giora Written by:
בכנס השנתי ה-54 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (אש 2012), הוצגו 159 תוצאות מחקרים קליניים העוסקים ישירות ב-CML: 36 הוצגו בעל-פה ו- 123 הוצגו בפוסטרים. באופן אישי בחרנו מבחר מתוכם על מנת לסכם את החדשות החשובות ביותר, למשל עדכון נתונים ותרופות חדשות בטיפול ב- CML , אבן דרך חדשה במעקב שמטרתו להשיג 10%> BCR-ABL-אחרי 3 חודשי טיפול, "רמיסיה מולקולרית עמוקה" כתנאי להפסקה אפשרית בטיפול, ומחקרים לגבי שילוב של אינטרפרון עם תרופות אחרות.
אלה הנושאים שנתייחס אליהם בסיכום זה:
1. טיפולים קיימים וחדשים ב-CML .
2. הערכה בתום שלושת החודשים הראשונים לטיפול קו ראשון: כלל ה-PCR הכמותי קטן או שווה ל-10%
3. המרוץ ל- "רמיסיה מולקולרית עמוקה"
4. להפסיק או לא להפסיק טיפול?
5. אינטרפרון-היסטוריה או הדובדבן שבקצפת?
6. אפיקים חדשים ומאמרים מעניינים אחרים.
7. למה זה כנראה לא היה ביקורנו האחרון ב-"אש".
טיפולים קיימים וחדשים ב- CML
לפני כמה שנים הטיפול ב-CML בשלב הכרוני היה ברור יחסית: אימטיניב אושרה לטיפול ב-CML ב- 2001/2002, אם לא הוחלט על השתלה. בשנת 2006, דסטיניב אושרה לשימוש כקו טיפול שני עבור מי נכשל ב-אימטיניב או לא סבל את הטיפול וב- 2007 אושרה נילוטיניב, גם היא כקו טיפול שני. בשנת 2010 שתי התרופות הללו אושרו גם כתרופות קו ראשון. אחרי כ-7 שנות שימוש, כל שלושת התרופות הפכו לתרופות "מוכרות" וידועות. תרופות הפונטיניב והבוסוטיניב אושרו זה עתה בארה"ב כקו טיפול שני או שלישי. מצגת אחת ב"ASH" הפתיעה את הקהל עם תרופה לא ידועה עד כה -ראדוטיניב Radotinib(IY5511), מעכב טירוזין קינאז נוסף עבור חולי CML שמיוצר על ידי איל-יאנג פארמה בקוריאה. בשנת 2016 יפוג פטנט האימטיניב במערב אירופה ובאזורים אחרים ויצרני הגנריקה כבר עובדים קשה על הגליבק הגנרי. מחקרים רבים נמצאים כעת בעיצומם או בשלבי תכנון ומטרתם שיפור תגובה תת אופטימלית, חיזוי הצלחה טיפולית לפי מאפייני החולה, על הפסקת טיפול ברמיסיה טובה ועל ההבנה כיצד להתמודד עם שארית תאי אב ב-CML. נראה כי רק מומחי לוקמיה מיאלואידית כרונית (או חולים המטופלים על-ידי מומחה) יכולים לבחור את הטיפול הרלבנטי מתוך המבחר ההולך וגדל של אופציות. רבים מהמומחים האלה היו בכנס ה"ASH" כדי להציג תוצאות חדשות ולדון באפשרויות הטיפול.
ב- "ASH" 2012, היו עדכונים על תרופות ה-דסטיניב (תקציר # 1675, מחקר DASISION), והנילוטיניב (מצגת ENESTnd, #167,פוסטר #1676)
ובוסוטיניב (מצגת בלה 69#, פוסטרים 3779 , 3785, 2793, 2798), כשכולם במסר "באין חדשות רעות החדשות הן טובות", וכולם מציגים שיעורי תגובות מצוינים וללא הפתעות רעות. הדור השני של התרופות ממשיך להראות יתרונות על-פני ה-אימטיניב: אחוז חולים שהשיגוBCR-ABL) MMR_ < 0.1%), MR4 (< 0.01%) או MR4.5 (< 0.0032%) גבוה באופן משמעותי עם התרופות החדשות יותר. לגבי הנילוטיניב, פרופסור אנדריאס הוכהאוס הציג ב-"ASH" מחקר הכולל ארבע שנים של נתונים ממחקר ENESTnd לגבי שימוש בנילוטיניב בקו ראשון. 846 חולי CML שאובחנו רק לאחרונה ב-35 מדינות השתתפו. לאחר 4 שנים, 56% מהחולים אשר נטלו נילוטיניב x300mg 2 השיגוMR4, לעומת 32% עם אימטיניב. השיפור בהישגים של נילוטיניב לעומת אימטיניב גדל עוד יותר בשנה הרביעית בהשוואה לנתוני השנה הראשונה (מ- 14% ל- 24%). במחקר של תרופת הדסטיניב DASISION, עם שלוש שנות נתונים בלבד, 35% מחולי דסטיניב ו-22% מחולי אימטיניב הגיעו ל- MR4.
(MMR– ירידה של 3 לוג, MR4– ירידה של 4 לוג, MR4.5– ירידה של 4.5 לוג)
אם נתבונן על " הישרדות בלבד", אז עבור כל המטופלים אשר הגיעו ל-BCR-ABL בבדיקת PCR כמותי מתחת ל- 10% לאחר 3 חודשים ולאחר מכן הגיעו לרמיסיה מולקולרית טובה, ההישרדות לטווח ארוך קרובה לזו של האוכלוסייה הרגילה – בין אם הם השיגו את התגובה בעזרת אימטיניב, נילוטיניב או דסטיניב. ב- 4 שנים, רק 4 חולי CMLמתוך 281 נפטרו בטיפול עם נילוטיניב ו- 13 מתוך 283 נפטרו עם טיפול באימטיניב.
למרבה הצער, עם זאת, ישנם חולים אשר אינם משיגים אבן דרך זו של 10%, או מפתחים עמידות , או אי סבילות לתרופות. אפילו עם תרופות חזקות כדוגמת הפונטיניב, שיעורי ההישרדות כאשר מגיעים למשבר הבלסטי עדיין נמוכים מאד (מצגת "אש" #915). זו הסיבה שהמומחים מתמקדים במניעת התקדמות המחלה לשלב זה.
התקדמות לשלבים מואצים של המחלה בשימוש ב-דסטיניב, נילוטיניב ובוסוטיניב נמוכה באופן משמעותי בהשוואה לאימטיניב. תרופות הדור השני "מגוננות" על כ- 3% מחולי CML חדשים מפני התקדמות המחלה בשלבים המוקדמים לאחר אבחון. לכן, מומחים ממליצים התחלת שימוש בתרופות הדור השני כמו נילוטיניב או דסטיניב לטיפול כקו ראשון או החלפה מוקדמת לתרופות אלו במקרה של "אותות אזהרה", כגון אי השגת תגובה אופטימליות לאחר 3 חודשים. הנתונים שהוצגו בכנס "ASH" שוב הראו את החשיבות של טיפול ממוקד על ידי מומחי CML, אשר מכירים את נתוני המחקר האחרונים, ויכולים לזהות אותות אזהרה וגורמי סיכון.
הבחירה בין נילוטיניב או דסטיניב (או אפילו אימטיניב) כטיפול קו ראשון תלויה פחות ביעילות הסטטיסטית של התרופה (שהיא כמעט שווה עבור נילוטיניב ודסטיניב), אלא בגורמים המיוחדים של כל מטופל. דר` דויד מרין הזכיר ב"ASH" מהן היתרונות והחסרונות של התרופות שאושרו:
אימטיניב – הזולה במקצת, מוכרת היטב במשך 10 שנים, נטילת תרופה בדרך כלל רק פעם אחת ביום, אך חולים מגיבים לה לאט יותר בהשוואה לתרופות הדור השני.
נילוטיניב – תרופה חזקה יותר וסבילה קצת יותר מאימטיניב אך היא דורשת תשומת לב מיוחדת כאשר מדובר בחולים עם סכרת (תקציר "אש" #3756) או בחולים עם מספר גורמי סיכון בו- זמנית (עישון, לחץ דם גבוה, סוכרת, השמנת יתר, הפרעה מטבולית, מצגת "אש" #914). חלק מהחולים מתקשים בטיפול עם נילוטיניב או מתקשים לחזור לחיים נורמליים, עקב הצורך ליטול את הנילוטיניב פעמיים ביום, בשילוב עם 3 שעות צום כל פעם. לעומת זאת, נטילת דסטיניב אינה מושפעת על ידי צריכת המזון, ומאחר והתרופה הינה החזקה ביותר שאושרה עד היום, היא גם הבחירה הראשונה לחולי CML בשלבים מתקדמים של המחלה. עם זאת, התרופה גורמת להצטברות מוגברת של נוזלים בריאות ובין הצלעות (תפליט פלאורלי, פוסטר "אש" #3770), ויתכן שגם ללחץ דם גבוה בעורקים הריאתיים.
התרופה בוסוטיניב, שאושרה לאחרונה בארה"ב, אך טרם באירופה, גם יעילה מאוד, אך גורמת לשלשול בחולים רבים מיד עם תחילת הטיפול (את השילשולים ניתן לנהל בקלות יחסית).
חולים רבים המאובחנים כחוליCML שייכים לקבוצת גיל שבה קיימות מחלות רקע נוספות. בחירת טיפול צריכה לשקף את המצב הנתון של המטופל-לא רק את העובדה שיש לו CML. כל המאפיינים הבודדים של כל מטופל, יחד עם מצב ה-CML, מחלות משניות, גורמים פסיכולוגיים, חייבים להישקל על ידי רופא מנוסה בצורה פרטנית. אין אפשרות לעבוד לפי הכלל- "מידה אחת מתאימה לכולם".
יתר על כן, אף אחת מהתרופות שהוזכרו לעיל אינה יעילה בנוכחות המוטציה T315I. על פי המצגת של ד"ר ניל שאה בסימפוזיון ה-CML , כ- 2% מחולי CML בשלב הכרוני יפתחו מוטציה T315I בטיפול באימטיניב, ואחוז זה גבוה אף יותר במחלה מתקדמת. פונטיניב (בעבר AP24534), אשר אושרה בארה"ב ב-14 בדצמבר 2012 לשימוש בקו טיפול שני ב-CML, הינה התרופה היחידה המסוגלת להתגבר על מוטציה זו. תוצאות 12 חודשים ממחקר ה"פייס" , שהוצגו ב"ASH", בו השתתפו 449 חולים שנכשלו בטיפול ב-נילוטיניב ודסטיניב נותנות תקווה גדולה: למרות שנכשלו בשניים או שלושה TKIs אחרים, 34% מהחולים הגיעו לרמת טרנסקריפט BCR-ABL של פחות מ 0.1% MMR)) ,ו-9 מתוך 10 חולים שמרו על תגובה זו לטווח הארוך. שיעור ההישרדות הכללית לאחר 12 חודשים הוא מרשים – 94% . מתוך 64 החולים בהם הייתה קיימת מוטצייתT315I עמידה, 70% השיגו תגובה טובה במיח העצם (רמיסיה ציטוגנטית טובה). מצגות ופוסטרים שונים ב"ASH" תיארו את שיעורי התגובה ותופעות הלוואי של פונטיניב (מצגות "אש" #163 ו- #915, פוסטר #3763). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של פונטיניב הן פריחות בעור, עור יבש, תרומבוציטופניה, כאבי בטן, תשישות, כאבי ראש, כאבי גפיים, בחילות, לעיתים גם יתר לחץ דם ועליה בתפקודי הכבד. ה-FDA (מנהל התרופות האמריקנית) אישר את התרופה אך הורה על רישום אזהרה לגבי חששות בטיחות לגבי תרומבוזות עורקיות (המתרחשות ב- 11% מהחולים, בעיקר עם בעיות לב וכלי דם קיימות), ורעילות לכבד וללבלב (כ- 41% מהחולים הגיעו לרמות ליפאז גבוהות הקשורות לטיפול).
במקרים בהם פונטיניב אינו זמין, קיימת תרופה נוספת בשם אומסטקסין (תקציר "אש" 2787), אשר אושרה לאחרונה על-ידי ה- FDA (מיוצרת על ידי חברת טבע). התרופה מעכבת סינתזה חלבון עם פעילות חלקית בחולי CML עם מוטציה T315I.
אופציה מעניינת לטיפול בחולי CML שאינם סובלים או עמידים לאימטיניב במדינות בהם תרופות הדור השני (נילוטיניב או דסטיניב) אינן זמינות, הוצגה על-ידי קבוצה ממכסיקו. (תקציר "אש" #1689). זוהי הידיעה הראשונה על שימוש בתלידומיד יחד עם אימטיניב. התוצאות מבטיחות ועשויות להוות חלופה טיפולית ב-CML בחולים עם עמידות לאימטיניב ללא גישה לטיפולים אחרים.
שלושת החודשים הראשונים המכריעים לטיפול קו ראשון: כלל 10%
ההגדרה של אבני דרך במהלך טיפול בסרטן חיונית לקבלת החלטות רפואיות. אבני דרך עוזרות להחליט אם להמשיך בטיפול הנוכחי או אולי לשנות את הכיוון. מאז 2009, המלצות מומחים על פי LeukemiaNet האירופי (ELN) מגדירות מטרות טיפול ב-CML לפי תקופות – בחודשים ה-3, ה-6, ה-12 וה-18 לאחר תחילת הטיפול.
עם זאת, לפני שנה, על בסיס מחקר IV – CML, קבוצת מחקר גרמנית הציעה שהשגת 10% BCR-ABL על פי סטנדרטים בינלאומיים לאחר שלושה חודשים יכולה להיות אבן דרך פרוגנוסטית מכריעה. הנושא הפך דומיננטי בקונגרס ה"ASH" השנה: חצי תריסר מצגות הוקדשו לטיפולים השונים ולמחקרים השונים בנושא "תגובה מוקדמת". במחקרי קו ראשון ENESTnd ו DASISION, 9 מכל 10 חולים אשר נטלו נילוטיניב ודסטיניב השיגו את אבן הדרך של 10% BCR-ABLכעבור 3 חודשים , אך רק כשני שליש מהחולים אשר נוטלים אימטיניב הגיעו לתוצאה דומה (מצגת "אש" #167, פוסטר #1675).
המומחים הסכימו פה אחד: אי השגת ירידה ל- 10% (PCR נמוך מ- % 10)לאחר שלושה חודשים מצביעה על ירידה משמעותית בסיכויו לתגובה מולקולרית טובהול- PCR שלילי בהמשך הטיפול. הדבר נכון לגבי אימטיניב ונכון גם לגבי דסטיניב (פוסטר "אש" #1675) ונילוטיניב (פוסטר "אש" #2797) כטיפול קו ראשון. יתר על כן, ד"ר נילקנטן מהמרסמית הוכיח גם כי אבן דרך של 1% לאחר 6 חודשים כבר לא מהווה ערך אינפורמטיבי – לעומת 10% לאחר 3 חודשים שנשאר הגורם המכריע.
במחקר ENESTnd, לנילוטיניב כקו ראשון עולה בבירור כי בעוד שרק 1 מכל 10 מטופלי נילוטיניב אינו משיג את סמן ה- 10% לאחר שלושה חודשים, 1 מכל 3 מטופלי אימטיניב אינו משיג מטרה זו(מצגת "אש" #167, פוסטר #1676). נתוני מחקר DASISION עבור דסטיניב מצביעים על תוצאות דומות מאוד (16% דסטיניב ו- 36% אימטיניב). האם שינוי טיפול בחולה שלא השיג את סמן ה- 10% לאחר שלושה חודשים יוביל לתגובה הרצויה? במחקר TIDEL האוסטרלי, הוצג בהקשר זה שגם שינוי מוקדם מאימטיניב לתרופות חזקות יותר לא מנע התקדמות אצל חלק מהחולים לפני סוף החודש ה- 3. עניין זה תומך בהתחלת טיפול בתרופות הדור השני (נילוטיניב או דסטיניב) מיד לאחר האבחון, כדי למזער עד כמה שניתן את אפשרות להתקדמות ולהגיע ל"חוף המבטחים" של MMR
(BCR-ABL<0.1%), עם השגת תגובה מולקולארית זו של MMR, המטופל הוא "מעשית כמעט בטוח" מהחשש להתקדמות המחלה – ללא קשר לסוג מעכב טירוזין קינאז שהוא נוטל.
עדיין לא ברור, עם זאת, אם למעבר מהיר לטיפול אחר בכשל סמן ה- 10% לאחר 3 חודשים יש יתרונות אמיתיים. לחולים עם תגובה איטית, ללא תלות בתרופות שהם נוטלים, ייתכן CML עמיד יותר לטיפול והפרוגנוזה הגרועה לא תשתנה על-ידי החלפת תרופות מוקדם. עם זאת, השערה זו עדיין לא מוכחת.
המירוץ אחר "רמיסיה מולקולרית עמוקה"
נושא דומיננטי נוסף במהלך הכנס היה "-רמיסיה מולקולרית עמוקה" שהתעורר בעקבות הדיונים האינטנסיביים סביב מחקר ה-STOP-הפסקת טיפול. תנאי המחקר קובעים שחולים יכולים להצרף בתנאי שהשיגו רמיסיה יציבה וארוכת טווח של MR4 )< 0.01%) או MR4.5 – ירידה של 4.5 לוגים (< 0.0032%) . הדיון נסוב סביב האפשרות להרחיב אופציה זו לחולים רבים ככל האפשר.
ד"ר טים יוז הציג ב- "ASH" תוצאות של שנתיים של מחקר ה-ENESTcmr (מצגת "ASH" #694). חולי אימטיניב יכלו להשתתף במחקר אם הגיעו להפוגה ציטוגנטית מלאה לאחר שנתיים של טיפול באימטיניב, אך לא השיגו 4.5 לוג ( MR4.5 ). מחצית מהחולים שהשתתפו במחקר עברו לנילוטיניב 2X 400 מ"ג ואילו החצי השני נשאר עם אימטיניב. לאחר שנתיים, מספר כפול של חולי נילוטיניב לעומת החולים שנשארו באימטיניב,השיגו רמיסיה מולקולרית עמוקה של 4.5 לוג לפחות ( 42.9% לעומת 20.8% מהחולים). הערה: גם בשימוש באימטיניב, אחד מכל חמישה חולים השיג תוצאה טובה זו. עם זאת, עבור רבים שעברו לנילוטיניב, להסתברות הגבוהה יותר להשיג MR4"היה מחיר". בשנה הראשונה: 29% מחולי הנילוטיניב דיווחו על תופעות לוואי משמעותיות, לעומת רק 2% מחולי האימטיניב שאצלם תופעות הלוואי כבר התייצבו כמה שנים קודם לכן. 9% מחולי הנילוטיניב נאלצו להפסיק את הטיפול עקב תופעות לוואי. לאחר 12 חודשים, תופעות הלוואי התייצבו ובשנה השניה רק 4% מהחולים שטופלו ע"י נילוטיניב עדיין סבלו מתופעות לוואי משמעותיות.
יתכן והמעבר מאימטיניב לנילוטיניב (או דסטיניב) ,כאשר קיימת רמיסיה טובה אך לא מושלמת, מגביר את המהירות ואת ההסתברות להגיע לרמיסיה מולקולרית עמוקה של 4.5 לוג. 4.5 לוג עשוי להיות התנאי לכניסה למחקרי הפסקת טיפול (STOP ). ניתן להגדיל את הסיכויים על-ידי מעבר לתרופה חדשה, אשר גורמת לעיתים קרובות לתופעות לוואי קשות יותר, אך זמניות. השינוי לנילוטיניב מחייב גם נטילת התרופה פעמיים ביום, עם שש שעות צום בסך הכל. החלופה היא המשך הטיפול עם אימטיניב תוך תקווה שבמהלך הטיפול תושג רמיסיה עמוקה מבלי לשנות את הטיפול.
במהלך שיחות בלתי פורמלית, נראה שמומחי CML חלוקים בדעותיהם כיצד לייעץ לחולים אשר מטופלים כרגע באימטיניב: חלקם בדעה "נמוך יותר טוב יותר". לפיהם, גם חולים שהשיגו MMR (0.1% >) והגיעו"לחוף מבטחים", כאשר התקדמות ה- CML מאד לא סבירה, יהיו "אפילו יותר בטוחים" עם PCR נמוך עוד יותר. מומחיCML אחרים, עם זאת, ביקורתיים לגישה זו, ורואים בה טקטיקה: החלפת תרופות לחולים שהגיבו היטב לאימטיניב (אשר בקרוב תהפוך לתרופה גנרית) ונחשבים ל"בטוחים", לתרופה חזקה יותר, אך יקרה בהרבה בטווח הארוך.
בסופו של דבר, חשוב שמחקרים כמו ENESTcmr יימשכו, כדי לראות אם אחוז חולי אימטיניב ונילוטיניב המשיגים ירידה של 4.5 לוג מתאזן בטווח הארוך, או אם החלפת התרופה נותנת יתרון הישרדותי. מאחר ונתוני ההישרדות עם אימטיניב מצוינים קשה לבדוק יתרון הישרדותי על פני שנים ספורות – ודרוש מעקב ארוך טווח. הענין גם תלוי בהעדפות המטופלים – בין אם הם רוצים להפסיק את הטיפול מוקדם ככל האפשר, ולכן מסכימים לשנות תרופה, ובין אם הם מעדיפים להמשיך את התרופה הנוכחית, ללא טרחה, גם אם זה אומר המשך נטילת התרופה במשך שנים רבות יותר. ע"פ הנתונים, בשלב זה לא ניתן לומר מה נכון או לא נכון.
להפסיק טיפול – או לא להפסיק?
מתי בטוח לחולי CML להפסיק את הטיפול, בלי לסכן את עצמם? שאלה זו העסיקה את קהילת ה- CML מאז הוצגו הנתונים הראשונים ממחקר STIM הצרפתי (הפסקת אימטיניב) לפני כשנתיים. במחקר זה, השתתפו 100 חולי CML שטופלו באימטיניב והיו ברמיסיה מולקולארית מלאה (CMR) עם לפחות 6 בדיקות PCR במשך שנתיים. הטיפול באימטיניב הופסק והתבצע מעקב מולקולארי הדוק עם בדיקות PCRחודשיות. אם ערכי BCR-ABL התחילו לעלות מעל רמה מסוימת, חודש הטיפול באימטיניב.
לאחר 36 חודשים, 39% מחולים נשארו בהפוגה מלאה ללא טיפול, אך 61% היינו צריכים להתחיל טיפול שוב. רוב עליות ה-PCR קרו מהר מאוד, בשבעת החודשים הראשונים לאחר הפסקת הטיפול. עם זאת, היו גם מקרים מאוחרים יותר, בחודשים 19, 20, ו 22. ה- PCR לעתים קרובות עלה מהר מאוד בימים ספורים בלבד, מה שמסמן שהמחלה חוזרת במהירות ובעוצמה. המחקר האוסטרלי CML8 שבדק גם הוא הפסקת טיפול, הוצג בכנס ה-ASH על ידי ד"ר סוזן ברנדפורד, והראה תוצאות דומות. החדשות הטובות הן שבכל הניסויים להפסקת טיפול, ה-STIM הצרפתי וה-CML8 האוסטרלי, החולים הגיבו שוב לטיפול.
עם זאת, המומחים הדגישו בבירור כי הפסקת טיפול מחוץ להקשר של מחקר היא בהחלט לא מומלצת: מעקב מולקולארי הדוק עם בדיקותPCR חודשיות, גישה למעבדות PCR הטובות ביותר, והתחלה מיידית של טיפול כשה- PCR מתחיל לעלות שוב, היו כנראה הערובה לכך שחולים לא עברו לשלבים המתקדמים של המחלה. הסמנים שיוכלו לעזור לנו לקבוע מי יכול להפסיק טיפול "בצורה בטוחה יותר", אינם ברורים עדיין – נתוני ה- STIM מראים יתרון קל לנשים חולות על פני גברים ובנוסף למטופלים שמוגדרים כבעלי תגובה מהירה לתחילת טיפול- חולים שה- BCR-ABL שלהם הגיע לפחות מ 1% תוך שלושה חודשים מתחילת הטיפול.(קבוצת מחקר גרמנית פרסמה לאחרונה מאמר בכתב העת "BLOOD" שמרמז על מודל מתמטי שיעזור לחזות את אורך התקופה של התגובה לטווח ארוך, והסיכון לחולה מסוים של הישנות המחלה אחרי הפסקת טיפול, אבל מחקר זה לא הוצג ב ASHהנוכחי.)
אחרי כל הרעש סביב הפסקת טיפול, נשאלת השאלה החשובה באמת:כמה חולים יכולים אפילו לקוות להגיע לרמיסיה של 4.5לוג (MR 4.5), ולקוות להפסיק טיפול בהצלחה וללא הישנות המחלה? עד כה, המחקרים שנעשו על הפסקת טיפול בצרפת, יפן, קוריאה, אוסטרליה וגם ישראל מראים שלאחר הפסקת הטיפול שיעור הישנות המחלה הוא בין 76% (ביפן, שם הטיפול הוחל שוב לאחר תוצאת PCR חיובית אחת) ו 39% (STIM2 , שבו מתחילים בטיפול שוב רק עם אובדן MMR ). בכל מקרה, רק חלק קטן של חולי CML מגיע אי פעם להפוגה מולקולרית עמוקה שתאפשר הפסקת טיפול. ד"ר סוזן ברנדפורד מעריכה על בסיס הנתונים של כל החולים שמטופלים אצלם באוסטרליה, כי לאחר 8 שנים של טיפול באימטיניב, רק כ- 14% מחולים יכולים להפסיק טיפול בהצלחה – כיון ש- 86% מחולים האחרים לא היה מגיע לרמיסיה העמוקה הדרושה להפסקה או שהייתה הישנות של המחלה לאחר הפסקת הטיפול.
במחקר חשוב אחר שנקרא ENESTnd, לאחר 4 שנים, 40% מחולים שטופלו בנילוטיניב הגיעו לרמיסיה של 4.5 לוג, MR4.5, כפי שהשיגו 35% מחולים שטופלו בדסטיניב אחרי 3 שנים במסגרת המחקרDASISION. אם אנו מניחים שזו רמת הרמיסיה הנדרשת להפסקת טיפול, ושיש לשמור עליה לפחות במשך שנתיים לפני ההפסקה, ושרק מחצית מהחולים תישאר בהפוגה לאחר הפסקת טיפול, אפשר להבין שרק 1 מכל 5 חולי CML שיטופלו בדסטיניב או נילוטיניב כקו ראשון, יכולים להפסיק את הטיפול בהצלחה.
אז, האם הפסקת טיפול היא נחלתו של מיעוט קטן בלבד? מאחר שהתרופות החזקות יותר, נילוטיניב ודסטיניב, גורמות ליותר חולי CMLלהשיג תגובה מולקולרית עמוקה, הפוטנציאל של מועמדים שיכולים להפסיק את הטיפול בפועל עשוי להיות גדול יותר. ד"ר דלפין ריאה מצרפת הציגה את התוצאות של מחקר STIM2 (מצגת ASH # 916)- הפסקת טיפול אצל חולים שמטופלים בתרופות הדור השני. כדי להצטרף למחקר זה, החולים היו צריכים להיות לפחות 3 שנים על טיפול ב-TKI, כשהתרופה האחרונה היא או נילוטיניב או דסטיניב, ובנוסף להיותPCR-שלילי במשך לפחות 24 חודשים. 39 חולים השתתפו במחקר הקטן הזה. בשנה הראשונה, בוצע מעקב עם בדיקת PCR מאוד רגישה כל חודש, והחל מהשנה השנייה, הבדיקה התבצעה אחת לחודשיים- שלושה. בניגוד למחקר STIM הראשון, בו הקריטריון לתחילת טיפול מחדש היה עלייה של לוג אחד, כאן הקריטריון היה איבוד MMR (0.1%< BCR-ABL) – במילים אחרות, הקריטריונים למתי יש לחדש את הטיפול בעקבות הישנות המחלה היו פחות קפדנים. במחקר זה, 16 חולים (41%) אבדו את התגובה המולקולרית הטובה שלהם (MMR) ונאלצו להתחיל טיפול שוב. הישנות המחלה ארעה בדרך כלל מהר מאוד (בממוצע תוך 3 חודשים), עם זאת, במקרה אחד זה קרה רק לאחר 25 חודשים. תקופת המעקב של מחקר זה היא קצרה למדי (7 חודשים בממוצע לאחר התחלת טיפול שוב, למי שאיבד את התגובה). לכן אי אפשר עדיין ללמוד שום דבר חד משמעי על שיעור התגובה לטיפול בקרב החולים אשר חידשו טיפול, אך 11 מתוך 16 חולים הגיעו שוב ל- PCR-שלילי לאחר ממוצע של 4 חודשים, ושלושה נוספים הגיעו ל- MMR. גורם סיכון אחד שאובחן לגבי אלו שאיבדו את התגובה הוא חולים שלא הגיבו אופטימאלית לאימטיניב והועברו מוקדם לתרופת הדור השני.
מה כל זה אומר מבחינה מעשית? נכון לעכשיו, הפסקת טיפול היא רק אופציה, ויכולה רק להיות מוצלחת, עבור אחוז קטן של חולים. בשיחות בלתי רשמיות, כל המומחים שדברנו איתם פה, היו בדעה אחתשהפסקת טיפול צריכה להתבצע אך ורק במסגרת של מחקר. יש דאגה גוברת שכמה המטולוגים נוטים להפסיק את הטיפול ביוזמה פרטית, לא פעם בלחץ החולה. במספר מדינות, מחקרי הפסקת טיפול זמינים, או יהפכו לזמינים, בחודשים הקרובים לחולים שמטופלים באימטיניב, דסטיניב או נילוטיניב. ישנם יתרונות חשובים להפסיק טיפול רק במסגרת מחקר והם מספקים רשת ביטחון חזקה לחולה (בדיקותPCR חודשיות, מעבדות PCR באיכות הטובה ביותר, אישור כי כל התנאים שמגדילים את סיכויי הצלחת הפסקת הטיפול מתקיימים, החזרה מיידית לטיפול במידת צורך) – ובנוסף קיימת למידה מובנית מניסיון משותף במחקר. אלה הנמצאים כיום בהפוגה מולקולרית עמוקה אינם מחמיצים שום דבר עד שמחקרי הפסקת טיפול יהיו זמינים עבורם – להיפך, המחקרים מראים שככל שהתקופה שבה החולה מטופל ונמצא ברמיסיה עמוקה ארוכה יותר, הסיכויים לשמור על ההפוגה ללא הישנות המחלה לאחר הפסקת הטיפול, גבוהים יותר.
האם חולי CML רוצים להפסיק את הטיפול, ואם כן, כיצד הסיכון נתפס אצלם? פוסטר (# 4274) הציג את התוצאות של סקר שנערך בקרב 38 חולי CML קנדיים בעלי רמות השכלה שונות, בתקופה שבין יוני עד לאוגוסט 2012. החולים היו תחת טיפול CML במשך יותר מ 50 חודשים – קצת יותר ממחציתם היו תחת אימטיניב, והשאר תחת נילוטיניב ודסטיניב. מעניין לראות שההעדפות של המטופלים השתנו בהתאם לשיעור הצפוי של הישנות המחלה – בעוד שרוב החולים היו מוכנים להפסיק את הטיפול כשהסיכוי לכישלון הוא 20%, הרוב מעדיף "להמשיך הלאה" עם טיפול אם שיעור הכישלון והישנות המחלה יהיה 60%.
אינטרפרון – האם היסטוריה או דובדבן שבקצפת?
המחקר צרפתי ספיריט (SPIRIT) (מצגת # 168), שכבר הוצג בכנסים קודמים, מראה כי שילוב של אימטיניב עם פג -אינטרפרון מביא לתגובה מולקולארית מהירה ועמוקה יותר מאשר טיפול באימטיניב לבד. בנוסף, ידוע כבר שנים רבות כי אינטרפרון אפילו במינונים נמוכים יכול לעורר תגובה חיסונית נגד CML. ישנן עדויות כי לאחר שמצליחים להוריד את מספר התאים הלוקמיים לרמה מינימאלית , מערכת חיסונית שעוררה על ידי אינטרפרון יכולה אולי לשמור בשליטה את רמת הלויקמיה השיורית ללא כל טיפול אחזקה נוסף.
בכנס ה- ASH של השנה, המרכז לחקר הסרטן של אם.די.אנדרסון מיוסטון, הציג נתונים של 30 שנה בחולי CML, שבמשך עשרות שנים קבלו טיפול באינטרפרון בלבד כ קו טיפול הראשון (עוד הרבה לפני עידן הגליבק)(מצגת ASH # 918). רק כ 30% מהחולים האלה עדיין בחיים היום, ו 80% מחולים ששרדו נאלצו לעבור למעכבי טירוזין קינאז או השתלת מיח עצם בשל חוסר תגובה לטיפול באינטרפרון. עם זאת, מאוד מעניין להסתכל על אלה שנשארו במצב יציב בטיפול של אינטרפרון בלבד. הנתונים של 30 השנים היו חשובים, משום שהראו שכ 6% מהחולים השיגו הפוגה מולקולרית יציבה ללא כל טיפול לאחר הפסקת טיפול באינטרפרון, למרות שהם היו עדיין חיוביים בבדיקתBCR-ABL. החוקרים מייחסים זאת ליתרונות החיסוניות ארוכות הטווח של אינטרפרון נגד CML.
קבוצת המחקר ספיריט הצרפתית הציגה נתונים מוקדמים בכנס ה-ASH מניסוי של זרוע אחת בה טופלו החולים בתרופה החזקה יותר, נילוטיניב בשילוב עם אינטרפרון-פג (מצגת ASH # 166). המטרה של מחקר "נילופג" היא לבחון את הסבילות והתגובה לשילוב של שתי התרופות. לשם כך, חולי CML חדשים קבלו בתחילה חודש של פג-אינטרפרון לבד, ולאחר מכן חצי מנה של אינטרפרון בשילוב עם נילוטיניב x300 2 מ"ג. המחקר מדד תופעות לוואי, תגובה, כמו גם את איכות החיים ואת המינונים שהחולים נטלו בפועל. אחרי 12 חודשים, 17% מכל החולים הגיעו לפחות לרמיסיה של 4.5 לוג –BCR-ABL<0.0032%), 34% נוספים הגיעו לפחות לרמיסיה של 4 לוג – פחות מ 0.01%, ועוד 24% הגיעו לרמיסיה של 3 לוג- (MMR) – כלומר 3 מתוך כל 4 חולים היו בהפוגה טובה מאוד לאחר 12 חודשים. תופעות לוואי עיקריות שדווחו כללו אנמיה ב5% מחולים, תרומבוציטופניה בקרב 41%, אך תופעות לוואי אלה הופיעו בתדירות הגבוהה ביותר בחודשים השני והשלישי ולאחר מכן השתפרו. כמו כן, במהלך שלושת החודשים הראשונים היו אצל חלק מהחולים הפרעות בתפקודי כבד כמו גם כאבים בקיבה ודיכאון. מחקר צרפתי פאזה 3 שכלל שתי זרועות, כשבאחת נילוטיניב לבד ובשנייה נילוטיניב בשילוב פג-אינטרפרון, נמצא בשלבי הכנה סופיים. המחקר הגרמני בשם "טייגר", המשתמש גם הוא באותן 2 זרועות, החל כבר לגייס חולים במספר מרכזים בגרמיה.
פוסטר מעניין נוסף (# 1684) של קבוצת עבודה יפנית של CML, הוכיח כי טיפול באינטרפרון לבד עשוי להוות אופציה מבטיחה לשמירת תגובה מולקולרית לאחר הפסקת אימטיניב בחולי CML ברמיסיה מולקולארית מלאה (CMR).ב- 12 חולים שטופלו באימטיניב והיו עם PCR שלילי הופסק הטיפול באימטיניב והם התחילו לקבל אינטרפרון במינון של 3 מיליון יחידות 2-5 פעמים בשבוע. לאחר מעקב של 23 חודשים, שלושה חולים איבדו את את התגובה המולקולרית (אבל חזרו לתגובה זו לאחר חידוש טיפול באימטיניב), ותשעה נשארו בהפוגה מולקולרית. בשלב הבא של המחקר, כל החולים ששומרים על התגובה המולקולארית על ידי אינטרפרון למשך שנתיים, יפסיקו את הטיפול באינטרפרון ויעקבו אחריהם בצורה מבוקרת והדוקה.
אפיקים חדשים – ומאמרים מעניינים אחרים
במפגש חוקרים של תרופת הפונטיניב של חברת אריאד, בו נטלנו חלק, מחוץ לתכנית ASH הרשמית, ד"ר סטיבן אובריין מבריטניה הציג את המחקר החדש המהפכני שנקרא "ספיריט 3" (SPIRIT 3). המחקר המתוכנן יבוצע על ידי מרכזים באנגליה בשיתוף עם חברת אריאד. המחקר שואף להעריך את הדרך היעילה ביותר לשימוש באימטיניב, נילוטיניב ופונטיניב בחולי CML חדשים. זה יהיה מחקר שיגיס 1000 חוליCML שיחולקו לשתי זרועות- באחת יטופלו ב- 400 מג` אימטיניב ובזרוע השנייה ב- 2X300 מ"ג נילוטיניב ליום, כטיפול קו ראשון. "מגיבים איטיים "שלא ישיגו 10% BCR-ABL אחרי 3 חודשים יועברו לפונטיניב, בעוד שיתר החולים שהשיגו רמיסיה זו ימשיכו בטיפול שהתחילו. לכל החולים שישיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית (MMR) BCR-ABL< % 0,1) בכל אחת משלושת הזרועות למשך תקופה של לפחות 2 שנים, יופחת המינון של התרופה שהם מקבלים ב- 50%. אם הם עדיין יישארו בMMRאז, לאחר שנה אחת נוספת יופסק הטיפול לגמרי. ניטור ייעשה אך ורק באמצעות PCR ולא תדרש בדיקת מיח עצם במהלך כל המחקר. לחולים תהיה תמיכה באפליקציות בטלפונים ניידים ואספקה של תרופות הביתה. כאשר שוחחנו עם מומחים אחרים על הפרוטוקול של ניסוי יומרני זה שאמור להתחיל לגייס את החולים ברבעון השני של 2013, שמענו ביקורות די חריפות נגד מינון טיפולי נמוך מהמקובל שלדעת חלק מהמומחים יכול לגרום להופעת עמידות לטיפול, נגד הפסקת טיפול ברמות תגובה מתונות יחסית MMR לעומת כל ניסויי ההפסקה האחרים שמפסיקים רק ב- .CMR האם מדובר באפיקים חדשים עם ניסוי אמיץ ופורץ דרך, או אולי בשינויים רבים וקיצוניים מדי באותו ניסוי? אנחנו סקרנים לשמוע חדשות ודיונים על מחקר זה בבריטניה וקשה לנו לראות איך הם מגייסים 1000 חולים חדשים.
השימוש בתלידומיד לטיפול בחולי CML שהם עמידים או פתחו אי סבילות לאימטיניב במדינות שבהן הדור השני כמו תרופות הנילוטיניב או הדסטיניב אינן זמינות, הוצג על ידי קבוצת מחקר מקסיקאית (פוסטרASH # 1689). למרות שזה היה מחקר עם מספר קטן של חולים, נצפתה תגובה סבירה לתרופה עם רעילות מתקבלת על דעת. יש להמשיך לאסוף נתונים על מספר גדול יותר של משתתפים, אבל השימוש בתלידומיד עם אימטיניב עשוי לייצג אופציה טיפולית אלטרנטיבית עתידית עבור חולים עם עמידות לאימטיניב וללא גישה לטיפולים אחרים.
קבוצת מחקר איטלקית (פוסטר ASH # 2784) מצאה כי חולי CML עם אינדקס מסת גוף גבוה (BMI) בעת האבחנה עשויים להיות בעלי שיעור נמוך יותר של תגובות ציטוגנטיות ומולקולאריות. לעומת זאת, בקבוצה קטנה של חולים שטופלו בנילוטיניב, נראה שלמסת הגוף של החולה אין השפעה על התגובה לטיפול. החוקרים טוענים כי חולי CML על אימטיניב במינון סטנדרטי הסובלים מעודף משקל / השמנת יתר צריכים להיות במעקב הדוק יותר ואולי לעבור לתרופות מהדור השני מוקדם, או אפילו רצוי אולי להתחיל בהם טיפול בתרופות הדור השני כקו ראשון.
למה זה כנראה לא היה הביקור האחרון שלנו ב-ASH
כרגיל, כנס ה- ASH השנה היה מאוד מעניין, במיוחד בגלל המצגות, אבל גם בגלל השיחות הלא פורמאליות עם מומחים למחלה מכול העולם, לפני ואחרי ההרצאות. בהשוואה לצורות מסוימות אחרות של לוקמיה וללימפומה, חולי CML הם ברי מזל בגלל מגוון שיטות הטיפול היעילות מאוד והנסבלות יחסית היטב. בטווח הארוך, נראה שיש רק מעט חששות חדשים לגבי היעילות והבטיחות של אימטיניב, דסטיניב, ונילוטיניב.
לחולים שאובחנו עם CML יש היום תוחלת חיים כמעט רגילה כמו לאנשים בריאים, כאשר הם מטופלים על ידי מומחי CML (למרות שזה לא יהיה נכון אם הטיפול שלהם הוא לא האופטימאלי, או אם הם לא לוקחים את התרופה כפי שנקבע).
תופעות הלוואי לטווח הרחוק של מגוון התרופות עדיין מחייבות להיות במעקב, במיוחד בחולים עם מחלות משניות, וגם זה מחייב טיפול אצל מומחי CML מנוסים. לדוגמא, אצל מספר קטן יחסית של חולים מטופלים בנילוטיניב, תועד סיכון למחלת עורקים בייחוד אצל חולים עם גורמי סיכון למחלות לב כמו השמנה, עישון, לחץ דם גבוה, או סוכרת. עם דסטיניב, ידוע זה מכבר שאחוז קטן של מטופלים חווה תפליט פלוראלי שזה הצטברות של נוזלים בין קרום הריאות והצלעות, הדורש טיפול, ואשר יכול לצוץ גם אחרי שנים של טיפול עם מעט תופעות לוואי אחרות. מלבד אלה, אנו החולים יודעים על בשרנו שיש גם תופעות לוואי קלות יחסית שאינן דורשות טיפול, אבל מצד שני הן יכולות להיות מטרד לא קל לחיי היומיום גם לאחר פרקי זמן ממושכים.
לחולים המגיעים לרמיסיה מולקולרית עמוקה, ולחולים בעלי צרכים מיוחדים, כמו למשל נשים הרוצות להרות, מחקרי STOP – הפסקת טיפול, עשויים להיות הזדמנות אטרקטיבית להיות חופשי מטיפול יחד עם כל תופעות הלוואי. אפשרות זו עדיין תהיה מחוץ להישג יד של הרוב המכריע של חולי CML, או בגלל שהם לא יגיעו למצב של רמחסיה מולקולארית עמוקה יציבה ארוכת טווח, , או בגלל שזה ייקח להם כמה שנים להגיע לשם.
בשנת 2013, עם התרופות החדשות שאושרו כבר בארה"ב, פונטיניב ובוסוטיניב, תהיינה בוודאי לחולים אפשרויות טיפוליות נוספות, שעשויות להיות חשובות לחולים עם המוטציה T315I או לחולים שאינם סובלים את התרופות הקיימות. ראיות לחשיבות השגת 10% BCR-ABL לאחר שלושה חודשים של קו טיפול ראשון, שנאסף במסגרת כל הניסויים בכל התרופות השונות, ותוצאות לאחר החלפת טיפול לאלו שלא עמדו בהשגת המטרה אחרי 3 החודשים, צריכות גם להביא להמלצות חדשות של המומחים למתי צריך להחליף טיפול מוקדם במקום להמתין לתגובה טובה יותר בהמשך הטיפול הנוכחי.
אנו עדיין ממשיכים כמובן לתלות תקווה לגילוי הדרך כיצד לחסל את תאי האב של ,CML עם כמה שפחות תופעות לוואי, – נושא שנחקר באינטנסיביות, למרות שלמרבה הצער כמעט לא הייתה אליו התייחסות בכנס ה- ASH של השנה.
ההתקדמות שנעשתה בעשור האחרון בטיפול בשלב הכרוני CMLהייתה עצומה, והשיפורים ברמה הגבוהה אליה הגענו הם חשובים, גם אם הם לעתים פחות נראים לעיין הבלתי מקצועית בהשוואה למה שהושג. את החשיבות של שיפורים נחוצים אלו ניתן לראות בחוסר ההתקדמות בטיפול בחולי CML בשלב של משבר בלסטי: התחזית עבור חולים במשבר בלסטי היא עדיין באופן מאד שלילית. אסור לחסוך כל מאמץ כדי להבטיח שחולי CML שאובחנו מוקדם, יטופלו בצורה אופטימלית, כך שהם לא יהיו בסכנה של התקדמות לשלבים המתקדמים של המחלה בה יש לנו היום פחות פתרונות.
וכמובן, בטווח הארוך, כרוניזציה של המחלה עם טיפול קבוע לא צריכה להיות האופציה הנכונה, והיעד צריך להיות ריפוי מלא של כל חולי ה-CML על ידי חיסול תאי הגזע הסרטני השיורי שלהם.
עד שהתקווה הזאת תהפוך למציאות, נראה לנו שיהיה עלינו לחזור לכנסי ה- ASH עוד כמה פעמים.
21 דצמבר, 2012
גיורא שרף, מנהל עמותת חולי CML בישראל
יאן גייסלר- מנהל עמותת חולי CML בגרמניה.