CML – מה שכל חולה חדש צריך לדעת – שיחה ועידה עם ד"ר יורג` קורטז באמצאות ארגון הלויקמיה ולימפומה מה-15 בספטמבר 2009.
לא תורגמו דברי ההקדמה והברכה אלא רק דבריו של ד"ר קורטז ושאלות ותשובות לאחר הרצאתו.
ד"ר קורטז.
תודה רבה ויום טוב לכולם. אני שמח להצטרף לתוכנית זו, שבעיני חשובה מאד מאחר ומידע עדכני יחד עם הטיפולים החדשניים היוצאי דופן הקיימים הם הכלים החשובים ביותר להשגת תוצאות טובות ויתכן אף להובלת ריפוי המחלה.
נעבור בקצרה על מידע חיוני לכל חולה ומשפחתו ולאחר מכן נפתח בשאלות.
דבר חשוב לדעת היום הוא התוצאה לגבי החולים. בהלך העשור שתחילתו ב- 1960, כאשר גילו את קרומוזום פילדלפיה, בערך 50% מהחולים המאובחנים במחלה נפטרו תוך 4-5 שנים. כיום אנו ברי מזל כאשר יותר מ-90% מהמאובחנים עדיין שורדים לאחר תקופה מקבילה. ברור אם כן שחל שינוי גדול בתוצאה לגבי חולים וזה דבר שלא רואים ברוב המחלות האחרות.
כאשר מאובחן חולה חשוב להכיר באיזה שלב במחלה הוא נמצא. כולם יודעים שלמחלה 3 שלבים. השלב הכרוני, שבו נמצאים רוב המאובחנים החדשים, השלב המואץ שהוא שלב ביניים לפני השלב הבלסטי השלישי, שנקרא גם השלב האקוטי או לויקימיה אקוטית.
בכדי לדעת באיזה שלב נמצאת המחלה אצל החולה, חייבים לבצע שאיבת מוח עצם, חייבים גם לעשות בדיקות דם בכדי לראות את אחוז הבלסטים והבזופילים וכיו"ב. כאשר חולה נמצא בשלב הכרוני אנו בוחנים באיזה סיכון נמצא החולה ע"י בדיקת הנקראת סווג סוקאל. סווג סוקאל זה, שבודק דברים פשוטים כגון גיל בזמן האבחון, גודל הטחול, ואחוזי הבזופילים והבלסטים עוזר לנו לקבוע עד כמה טוב יגיב החולה לטיפול, ולכן הוא כלי נוסף להבנת התוצאות הפוטנציליות.
כמו כן, חשוב מאד לזכור שאבחנת המחלה נעשית ע"י קיום כרומוזום פילדלפיה, שמראה על שחלוף בין כרומוזומים 9 ו-22 שהם מחליפים מקטע דנא. לכל חולה יהיה כרומוזום פילדלפיה למרות שבמספר קטן של חולים לא ניתן למצוא כרומוזום זה בבדיקת כרומוזומים רגילה, אך ניתן יהיה למצוא בבדיקה מולוקולארית רגישה, בדיקת ה-PCR .
במספר קטן של חולים, 5% -10%, קיים שיחלוף אחר. במקום שיחלוף של שני הכרומוזומים 9 ו-22 קיים שלישי או אפילו רביעי ואז רואים שחלוף בין כרומוזומים 3,9 ו- 22. למעשה כל כרומוזום אחר יכול להיות מעורב בתהליך שחלוף.
כיום שחלוף אחר אינו מצביע על תוצאה גרועה יותר, למרות שבעבר שחלופים אחרים הצביעו על פרוגנוזה גרועה יותר.
כרומוזום פילדלפיה חשוב מאד מאחר וישנם שלשה דברים חשובים שאנו למדים מכרומוזום זה. דבר ראשון, הוא גורם למחלה. עשינו ניסויים שבהם הכנסנו כרומוזום זה לתאים שלאחר מכן הושתלו בעכברים במעבדה, והעכברים חלו במחלה. לכן הוא גורם למחלה. דבר שני, הוא גם הסמן למחלה. בזמן האבחנה, כרומוזום פילדלפיה לא נמצא בהכרח בכל תא במח העצם, זה נראה כאילו כן אך רק משום שלתאים אלו יש יתרון שהם גדלים מהר ובכמות גדולה יותר. אך יש גם תאים נורמליים. בזמן הטיפול יש חשיבות רבה לכך שמתפטרים מכל התאים עם כרומוזום פילדלפיה. לכן חשוב, אך לא די בכך, שספירות הדם תקינות, אלא חשוב באמת לבדוק באם אנחנו רואים תאים תקינים ללא כרומוזום פילדלפיה. הסיבה השלישית לחשיבות כרומוזום זה, נאוצה בכך שהתאים הופכים תלויים בתפקוד כרומוזום לא תקין זה, דבר הניתן לנצל למציאת טיפולים שחוסמים פעולת הכרומוזום. ללא פעולת כרומוזום זה, תאים אלו מתים ולכן אנו רואים היום את התגובות היוצאות דופן עקב הטיפול.
אנו חייבים לזכור שיש עוד מחלות שנראות דומות. כאשר אין כרומוזום פילדלפיה באף בדיקה (כולל PCR ) אז לא מדובר באותה מחלה. אנו קוראים למחלה זו פילדפיה שלילי CML . הטיפולים שנשוחח אליהם בהמשך לא עוזרים לחולים אלו והם בד"כ מקבלים טיפול כימותרפי סטנדרטי. יש מחלה נוספת, CMML , לויקמיה מילומונוסיטית כרונית שהיא מחלה שונה עם טיפול שונה לחלוטין אך לא נוכל להתרכז במחלות אלו בשיחה היום.
לגבי הטיפול בCML, כפי שהזכרתי קודם אנו שינינו את ההיסטוריה של המחלה, ועברו 8 שנים של מעקב מאז החולה הראשון קיבל אימטיניב או גליבק כטיפול ראשוני למחלה, ואנו יודעים מה המצב לאחר תקופה ארוכה זו. התוצאות, למרבה המזל, ממשיכות להיות טובות מאד. אנו יודעים שכ-82% מהחולים ישיגו תגובה ציטוגנטית מלאה, זאת אומרת שמתוך 20 תאי מח עצם כולם יהיו ללא כרומוזום פילדלפיה. ואנו יודעים, עוד לפני תקופת הגליבק שהשתמשנו באינטרפרון, שיש מתאם חיובי בין תגובה ציטוגנטית מלאה ושרידות לאורך זמן. ואכן ראינו שזה קורה עם אימטיניב כאשר מספר רב של חולים משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה וכמעט 90% עדיין חיים לאחר 7-8 שנים. ואם בוחנים רק לפי מוות הקשור ל CML- אזי כמעט 95% עדיין בחיים. כמו כן, למרבה המזל, קצב איבוד התגובה לגליבק יורד במהלך השנים ואלו חדשות באמת טובות. כ-3-5% מהחולים מאבדים תגובה המהלך השנתיים שלש הראשונות, ואחוז זה יורד משמעותית במהלך השנים הבאות לכ- 1% או פחות לשנה. התגובות נראות יציבות מאד, לפחות בתקופה שאנו עוקבים אחר חולים אלו. זה מאד חשוב מאחר ולעיתים קרובות אני שומע חולים, ששמעו מחולים או מקורות אחרים, אומרים "אני יודע שלאחר כ-5 שנים הטיפול יפסיק להיות יעיל". למזלינו אנו רואים שהתגובות ממשיכות להחזיק, הרבה מעבר ל-5 שנים. וזאת לאחר 8 שנות מעקב.
אנו יודעים שיש מספר קטן של חולים שאינם מגיבים כפי שאנו מצפים ויש גם מספר קטן של חולים המאבדים את התגובה. חולים אלו זקוקים לטיפול אחר ולכן יש ענין רב בשיפור הטיפול ההתחלתי כך שלאחר 7-8 שנים במקום 70% חולים המגיבים בצורה טובה נגיע ל-100% חולים. אנו נדבר על גישות חדשות שמטרתם לשפר את התוצאות הללו.
לפני שאדבר על זה, אדגיש שיש קצת מחלוקת לגבי חשיבות מהירות התגובה. אני חושב שיש ראיות שחולים המשיגים תגובה מהירה שומרים על תגובה זו לאורך זמן. בנוסף, ברגע שהושגה תגובה טובה, הסיכויים להתקדמות המחלה פוחתים. לגבי חולים שלא השיגו תגובה מהירה, למרות שהתגובה יכולה להשתפר, אנו דואגים לגבי התקדמות המחלה. לכן כיום אנו מעונינים לגרום לכך שיותר ויותר חולים יגיבו במהרה.
ישנן כמה המלצות לגבי דרוג התגובות, באם התגובות הן אופטימליות או תת אופטימליות, באם התגובות מספקת מבחינתנו, והדבר לא רק תלוי באיך אנו מגיבים אלא גם תוך כמה זמן מתחילת הטיפול. ל-18 החודשים הראשונים בטיפול חשיבות רבה, כי אנו יודעים לאיזה תגובות אנו מצפים ואיזה אחוז פילדלפיה חיובי מטא-פאזות מקובל בנקודות זמן שונות.
הזכרתי קודם שאנו רוצים לשפר את תוצאות הטיפול, וגישה ראשונית היתה להגדיל את מינון הגליבק מ-400 מ"ג התחלתי ל-800 או לפחות 600 מ"ג. ישנם הרבה מחקרים המצביעים על כך שהתגובה מהירה יותר בגישה זו. יש גם מספר מחקרים הבודקים מנון גבוהה יותר לעומת מינון סטנדרטי. אנחנו ממתינים בקוצר רוח לתוצאות ארוכות הטווח של מחקרים אלו, ומקווים שיתורגמו ליותר חולים חיים לאחר תקופת זמן, אך ייקח עוד קצת זמן עד שנקבל אישור לכך.
אנו בודקים דברים נוספים בתקופה האחרונה. כפי שאתם יודעים, ישנן תרופות חדשות מהדור השני שאושרו לחולים שנכשלו עם גליבק. האחת, נילוטיניב או טסיגנה, והשניה דסיטיניב או ספריסל. תרופות אלו, שנדבר אליהם בהמשך, מצליחות להשיג תגובה כאשר גליבק נכשל. התחלנו גם להשתמש בהן כטיפול ראשוני על מנת לראות עם אפשר לשפר עוד יותר את התוצאה מזמן האבחון. התוצאות מרשימות מאד.
לדוגמא, לאחר 6 חודשי טיפול עם מינון סטנדרטי של גליבק, 50% מהחולים היו ללא כרומוזום פילדלפיה, לעומת 90% מהחולים עם התרופות החדשות. לכן אנו מקווים שתוצאות מרשימות אלו יחד עם פרופיל תופעות לווי חיובי יובילו לתוצאות ארוכות טווח משופרות.
ההשגחה על החולים הינה דבר חשוב בטיפולים ואנו למדים יותר ויותר וכמובן משנים את השיגרה ככל שאנו משיגים יותר מידע. הזכרתי שבזמן האבחנה על כל חולה לבצע בדיקת מח עצם, בדיקות דם, ניתוח כרומוסומי וכנראה גם בדיקת PCR. כאשר נמצאים בהתחילת הטיפול, ההשגחה על דם פריפרלי חשובה מאד. הספירות, ספירת תאים לבנים, ספירת טסיות, רמת ההמוגלובין יכולים לרדת לרמות נמוכות מדי. לכן בהתחלה אנו בודקים אותם לעיתים קרובות יותר. בסופו של הדבר, רוב החולים מגיעים לספירות יציבות ואז תדירות הבדיקות יורדת.
רצוי שחולים יעשו שאיבת מח עצם כל 6 חודשים עד להשגת תגובה ציטוגנטית מלאה -שאין יותר כרומוזום פילדלפיה. לאחר מכן אפשר להפחית תדירות לכל 12 חודשים. בחולים שמחלתם יציבה מאד אנו מבצעים בדיקת מח עצם פחות ופחות. אך זה מאד חשוב שאנו נבצע בדיקה מולוקלרית כל 3-6 חודשים לוודא שהמחלה בשליטה מלאה.
ניתן לבצע בדיקת FISH יחד או כתחליף לבדיקת הכרומוזומים. כמובן שאת הפיש ניתן לבצע מדם פריפרלי וזה נוח יותר ממח עצם. לבדיקה זו יש כמה מגבלות שאין כאן זמן לפרט ולכן לא מקבלים את כל המידע שמקבלים בבדיקה הכרומוזומית. הבדיקה גם לא רבת עוצמה כמו ה-PCR ולכן אינה יכולה להחליף את ה-PCR אבל יחד עם בדיקות נוספות, היא בדיקה נוספת יעילה למעקב.
דבר חשוב לזכור שמדברים על בדיקות מולוקולאריות, וחולים רבים מתענינים בכך, זה מצב שנקרא PCRU , זאת אומרת שהמחלה לא ניתנת לגילוי בבדיקת PCR. וכמובן שבכל מחלה, בכל סרטן, אנו רוצים לראות כמה שפחות מחלה ועדיף ללא מחלה בכל סוגי הבדיקות שאנו עורכים. כמובן שכאשר החולים שלך מגיעים למצב זה ההרגשה טובה מאד.
חשוב לזכור שחולים שלהם תגובה ציטוגנטית מלאה, זאת אומרת לא נמצא כרומוזום פילדלפיה בבדיקת כרמוזומים ממח העצם, נמצאים במצב טוב מאד. כאשר הבדיקה המולוקאלרית נמוכה מאד הדבר יכול להצביע על תוצאות קצת יותר טובות, כך שיש בכך תועלת קטנה נוספת. אך יש חולים שלא מגיעים למצב של PCRU . הם עדיין יכולים להגיע לתוצאה ארוכת טווח טובה, ורוב החולים, הרוב המכריע, עדיין מגיעים לתוצאות אלו. ולכן אני חושב, כפי שאני מסביר לחולים שלי, שאני רואה בתגובה המולוקאלרית מדד להצלחה. נכון, אני רוצה להגיע לערכים הנמוכים ביותר בבדיקות אלו ואף להגיע ל-PCRU , אך איני מחשיב אי הגעה כמדד לכשלון. זאת אומרת שחולה שלא נמצאו בבדיקות שלו כרומוזום פילדלפיה ושהשיג תגובה טובה מאד, ואני משגיח אליהם מקרוב, לא נחשב ככשלון בטיפול. אני חושב שרוב חולים אלו ימשיכו להצליח, למרות שחייבים לעקוב ולהשגיח כפי שאנו עושים בכל חולה אחר.
דבר שיכול להוות חשיבות לגבי השגת PCRU זה האם ניתן יהיה להפסיק טיפול בחולים שהשיגו תגובה מולוקולארית מלאה, דבר הנמצא בדיון. ישנם מספר מחקרים, אחד בצרפת ואחד באוסטרליה, שבוחנים אנשים שהשיגו ושמרו על תגובה מולוקולארית מלאה במשך שנתיים והפסיקו את התרופה. במחקרים אלו אנו רואים שהמחלה חזרה ב-50% מהחולים. בדרך כלל מצאו שכאשר חוזרת המחלה חידוש הטיפול בגליבק מחזיר את התגובה.
העניין הינו בגדר ניסוי ואיננו ממליצים על זה אלא בניסוי קליני. כרגע אנו רואים שהטיפול יימשך ללא הגבלת זמן.
דבר נוסף שחשוב מאד לזכור שבניסוי כזה, חולה חייב להיות יציב ב-PCRU לפחות במשך שנתיים בבדיקות PCR שהן אמינות מאד, באיכות טובה ורבת עוצמה.
לאחרונה פותח כלי מעקב נוסף – בדיקת רמות אימטיניב בדם. ואת זה עושים במעבדה. זה אומר שאנו בודקים כמה גליבק נמצא בדם של החולה. ישנם מחקרים שמצביעים על כך שככל שרמת הגליבק בדם גבוה יותר כך גם התגובה טובה יותר.
כלי זה משלים את הבדיקות האחרות שיש לנו. אך אנו חייבים לוודא שרוב ההחלטות שלנו לגבי טיפול בחולה נשענות על המעקב הסטנדרטי, על ידי מדידת התגובה ועל תשומת לב רבה לגבי רעילויות אפשריות, ואת זה ניתן לעשות גם ללא בדיקת רמות גליבק בדם. יתכן ויש מקרים בודדים בהם בדיקת רמות גליבק בדם יכולה להועיל, אך כללית אני לעיתים רחוקות משתמש ברמות גליבק בדם. אנו צריכים לעמוד בפיתוי להשתמש בבדיקות אלה כמטרה של הטיפול, במקום המטרה האמיתית שהינה חיסול המחלה.
דבר אחד שכן למדנו מרמות גליבק בדם זה שמינון אופטימלי חשוב מאד. למדנו שהחולים שמתמידים עם התרופה הם החולים שהתוצאות שלהם הטובות ביותר. למדנו שהפסקות בטיפול שכיחות יותר ממה שחשבנו, ויש הרבה מקרים שחולים מפסיקים טיפול מסיבה זו או אחרת. למדנו גם שהפסקות טיפול אלו תורמות לתוצאות שליליות. לכן חשוב מאד להפחית כמה שניתן את הפסקות בטיפול כך שנשפר את התוצאות ארוכות הטווח.
זה מוביל אותנו לשאלה של רעילות. אנו יודעים שגליבק, למרבה המזל, הינה תרופה סבילה מאד. חשוב לזכור שרוב החולים עומדים בטיפול בצורה טובה. יש חולים שלהם תופעות לוואי אך ברוב המקרים תופעות אלו נשלטות.
למזלינו, תופעות לוואי ברמה 3 או 4, שהן התופעות הקשות ביותר, נדירות יחסית. ניתן לומר שיש הרבה חולים שיש להם תופעות לוואי כרוניות אך לא קשות. יש עייפות, יש קצת נפיחות ויש שקצת התכווציות שרירים. לרוב ניתן להשתלט על תופעות אלו. לגבי אחרים, כמו עייפות, אנו כרגע עורכים ניסויים לנסות להבין ולנהל אותם טוב יותר כך שנוכל לשפר לא רק את אורך החיים אלא גם את איכות החיים. כמובן שאיכות החיים לא רעה כפי שהיתה בזמנים בהם התמשנו באינטרפרון, אך אנו רוצים לראות חולים המרגישים טוב במשך כל חייהם.
קשה לומר מתי להחליף תרופה לחולה הסובל מתופעות לוואי מאחר וחלק מתופעות לוואי ברמות הנמוכות יכולות להופיע בשימוש בתרופות החדשות, שהם גם טובות ובטוחות. לכן אני חושב שהדבר החשוב ביותר זה תקשורת טובה עם הרופא המטפל, לוודא שכל נסיון לנהל את תופעות הלוואי נעשה לפני ששוקלים להחליף טיפול עקב תופעות.
וזה מוביל אותי לנושא הכשלון. כפי שהזכרנו קודם, ולמרבה הצער, חלק מהחולים לא מגיבים לגליבק כפי שהיינו רוצים ומספר חולים קטן מאבדים את התגובה שהשיגו, דבר שהוביל לעניין במציאת דרכים חדשות לטיפול.
הדבר הראשון שעשינו, לפני שהיו התרופות החדשות למחלה , היה הגדלת מינון הגליבק, ואנו יודעים שחלק מהחולים הגיבו להגדלת המינון, במיוחד חולים אשר להם היתה תגובה כרומוזומית בשלב זה או אחר. אלו חולים שעשויים להגיב למינון גבוה יותר של גליבק.
ואז הגיעו התרופות החדשות שהזכרתי קודם. אחד נקרא ספריסל או דסטיניב והשני נקרא טסיגנה או נילוטיניב. ותרופות אלו, למרבה המזל, טובות מאד מאד. אנו יודעים לגבי ספריסל, כדוגמא, שחולים שנכשלו עם הגליבק, וכשלון ייחשב לחולה שלא הגיב, איבד תגובה או סבל מאי סבילות לתרופה , כ-50% מהחולים משיגים תגובה ציטוגנטית מלאה, שהם שלילי לכרומוזום פילדלפיה. ותגובות אלו מאד יציבות. מדובר בשלב הכרוני, והתרופה למעשה עובדת טוב ומאושרת לכל שלבי המחלה, השלב המואץ והשלב הבלסטי וגם למחלה קשורה הנקראת לויקימיה לימפובלסטית עם כרומוזום פילדלפיה. כפי שניתן להבין, התגובה יציבה יותר ככל שהשלב מוקדם יותר. בשלבים היותר מתקדמים במחלה אנו מוסיפים לתרופות אלא גם כימותרפיה וגורמים אחרים.
אנחנו גם יודעים ממספר מחקרים שכאשר משווים הגדלת מינון הגליבק להחלפת תרופה, כדוגמת דסטיניב, הסיכויים לתגובה טובה יותר יהיו בשינוי תרופה, ולכן שחולה באמת נכשל עם גליבק, אנו שוקלים להחליף לו תרופה. כאשר אנו רואים תגובה לא מספקת, הגדלת מינון הגליבק נלקח בחשבון.
לגבי ספריסל, תחילה אושרה התרופה במינון של 70 מ"ג פעמיים ביום. אך מינון סטנדרטי זה שונה ל-100 מ"ג פעם ביום. כי למדנו ששינוי זה, פעם ביום, מפחית את תופעות הלוואי ושומר על תגובה זהה למינון שאושר תחילה.
ספריסל סבילה מאד. חלק מתופעות הלוואי שאנו רואים הם ספירת שיורדות קצת יותר מדי, התאים הלבנים והטסיות, כמו עם גליבק. דבר אחד ראוי לתשומת לב, התרופה יכולה לגרום לצבירת נוזלים בראות, וזה קורא לחלק מהחולים, כ-20-25% , ולמרבה המזל ברוב החולים זה מתון. רק מספר קטן של חולים צריכים שאיבת המים עם מחט או לא יכולים להמשיך עם התרופה.
אעבור לתרופה השניה, טסיגנה או נילוטיניב. ושוב בדומה לספריסל, משתמשים בתרופה זו לאחר כשלון עם גליבק ושוב אנו רואים תגובה ציטוגנטית מלאה בכמעט 45% מהחולים, ותגובות אלו הן יציבות. חשוב לזכור שתרופה זו צריך לקחת פעמים ביום, על קיבה ריקה. אם מנצלים את זמן השינה הדבר מקל על רוב החולים. נניח לוקחים בבוקר שקמים על קיבה ריקה. עד שמתכוננים, מתקלחים ומתלבשים עוברת שעה וניתן לאכול ארוחת בוקר. בלילה, אוכלים ארוחת ערב, מחכים שעתיים לפחות, ואז ניתן ליטול את הכדור וללכת לישון, זה בדרך כלל מקל.
התגובות טובות מאד. דבר חשוב, על פי נתונים בידינו לגבי טסיגנה, אבל זה נכון לגבי כל התרופות האלו, שרמת התגובה והסבילות טובים הן בחולים צעירים והן במבוגרים. אני מסביר את זה מאחר והיום אין שום סיבה שחולה, חולה מבוגר, לא יקבל טיפול עם תרופות אלו.
תרופה זו משפיעה לא רק בשלב הכרוני אלא גם בשלב המואץ ואף בשלב הבלסטי, למרות שעדיין לא מאושרת עבור השלב הבלסטי שלCML .
נילוטיניב סבילה מאד. שוב הספירות יכולות לרדת קצת, לפעמים יש עליה בערכי הבילירובין, עליה באנזים של הלבלב שנקרא ליפאז, אך לרוב אלו חריגות ביוכימיות שלא גורמות לבעיות רציניות.
חשוב לדעת שתרופות אלו, במיוחד דסטיניב ונלוטיניב, יכולות להשפיע על קצב הלב וחשוב שנעקוב אחר הפוטסיום והמגנסיום וכנראה רצוי שנעשה אלקטרוקרדיוגרמה לפני שמתחילים בטיפול ואולי שבוע לאחר התחלת הטיפול. עם מעקב מינימלי אחר האלקטרוליטים לרוב החולים לא תהיה בעיה עם תרופות אלו.
יש תרופה שלישית שעדייין לא אושרה, בוסוטיניב או SKI-606 , גם תרופה זו עובדת בחולים שנכשלו עם גליבק וגם נבדקת כתרופת קו ראשון.
לגבי חולים שנכשלו עם גליבק, צריך לזכור שחשוב לשנות טיפול ברגע שמודעים לכשלון. זה שחולה אינו PCRU איננו מצביע על כשלון. אם הכרומוזום עדיין נמצא לאחר טיפול ארוך מספיק, נניח שנה שנה וחצי , ואין תגובה כרומוזומית מלאה, עדיף לשנות טיפול מאשר לחכות שהספירות ייעשו חריגות, כי סיכויי ההצלחה טובים יותר ככל שמחליפים מוקדם יותר. כאשר גליבק נכשל, חשוב לבצע בדיקת מוטציות ואז ניתן להשתמש בתוצאות לבחירת תרופה שתהיה מועילה יותר.
צריך גם לזכור שכאשר נכשלים עם גליבק, השיקול לגבי השתלת מח עצם נעשה חשוב, במיוחד כאשר מדובר בחולים צעירים אשר סיכוייהם לטווח ארוך טובים יותר בהליך זה.
לחולים שנכשלו עם שניים או יותר מהתרופות, או לחולים שיש להם מוטציה בשם T315I שאף אחת מן התרופות שהזכרתי לעיל אינן יעילות, יש למרבה המזל עוד הרבה תרופות בפיתוח, כולם בניסויים קליניים, שמראים תוצאות חיוביות. דוגמאות הן ה-AP24534 או
ה- CDD-2036, יש גם תרופה ותיקה בשם הומורינגטונין או אומסטקסין ואנו רואים תוצאות מבטיחות עם התרופות הללו, אז אני מעודד את כל מי שנמצא במצב המצער הזה להיות פעיל ולשתתף במחקרים הקליניים מאחר ויש תרופות שיתכן ויעזרו לכם. כמובן שבמצב כזה, נושא השתלת מח עצם נעשה חשוב.
לסיכום, שאלה חשובה שאני שומע לעיתים קרובות הינה האם ניתן לרפא את המחלה עם תרופות אלו ואיך אדע אם אני נרפא? וזה קשה לענות כי אנו לא יודעים להגדיר ריפוי. לדוגמא, אם אתה חייב ליטול תרופה במשך כל החיים האם זה נקרא ריפוי? ואני חושב שאם מנצחים את הסרטן ע"י נטילת כדור כל יום במהלך החיים והמחלה לא חוזרת זה נחשב לריפוי או קרוב לריפוי.
ואם נגיע לשלב בו נוכל להפסיק טיפול והמחלה לא תחזור יותר? הדבר נמצא במחקרים פעילים. ומשתמשים בהרבה דברים, מוסיפים קצת אינטרפרון או חיסונים ודברים נוספים. ואנו נגיע לנקודה זו בקרוב, למרות שייקח כנראה עוד מספר שנים.
וזה מוביל אותי לנושא האחרון, שהשתתפות במחקרים קליניים נהיה מאד מאד חשוב. חולים המשתתפים במחקרים אלו מקבלים את הטיפול הטוב ןהעדכני ביותר, לדוגמא: תרופות חדשות כתרופת קו ראשון, תרופה למוטציה T359 . ככל שיותר חולים ישתתפו במחקרים קליניים כך נתקרב לזמן בו נוכל לענות על שאלות אלו ולהציע ריפוי.
לא תורגם קטע המסביר על ה-LLS, כלים והתהליך לגבי הצגת שאלות לרופא. דבר אחד חשוב לנו בישראל זה כתובת האינטרנט של קרןMAX . קרן זו עוזרת לחולים בכל העולם. חולים ומשפחותיהם שזקוקים לעזרה יכולים ליצור קשר עם נציגי הקרן בכתובת האינטרנטwww.themaxfoundation.org
מושב שאלות ותשובות:
לינדה מדלוור שואלת:-
שלום ד"ר קורטז. יש לי שאלה לגבי תופעת לוואי של טסיגנה. לא הזכרת שתופעה אפשרית נוספת הינה רמת ליפז מאד מאד גבוהה. רציתי לדעת האם רמת ליפז גבוהה פי שניים מהערך העליון הינה שכיחה והאם זה מאד מסוכן? לחולה בו אני מטפלת יש לויקימיה כבר 10 שנים, מגיב יחסית טוב לטסיגנה אך קיימת אצלו תופעה זו. התגובה הציטוגנטית באמצעות הפיש טובה, וגם תגובה הימטולוגית מלאה, אך אנו מודאגים מתופעת לוואי זו.
ד" קורטז:
תודה, כן זה אנזים של הלבלב שהזכרתי. הליפז הינו אנזים המיוצר בללב. ואנו רואים את העליה המשמעותית ברמת הליפז לעיתים קרובות, כ-10-15% מהחולים. זה קורה פחות עם התרופות האחרות אך קיים גם איתם.
כאן זה מאד חשוב, ולמרבה המזל רוב הזמן אין סימנים לדלקת הלבלב, ולכן יש לנו רמה גבוהה ללא סימפטומים . חייבים לעקוב בקרוב יחד עם הרופא על תופעה זו בכדי לוודא שאין סימפטומים אחרים. ורוב הזמן אנו מנהלים את זה ע"י הפסקה זמנית במתן התרופה או שינוי במינון, אולי הפחתת המינון, בכדי לצמצם את הסימפטומים. במקרים רבים יש תגובה והחולים יכולים להמשיך בטיפול.
במקרים בהם הרמה אינה מאד גבוהה, חלק מהחולים ממשיכים טיפול כרגיל. כמובן שזה תלוי גם במאפיינים אחרים של החולה וכמה גבוהה הרמה. זה דבר שמחייב שיחה עם הרופא המטפל לוודא שהטיפול יכול להמשך בביטחה.
פאמלה שואלת:
האם רצוי שחולי CML יתחסנו נגד שפעת חזירים והאם זה בטוח?
ד"ר קורטז
זו שאלה חשובה ועדכנית מאד. אנחנו, כמובן, יודעים מעט מאד לגבי חיסון שפעת החזירים. זה חיסון שרק עכשיו מופיע במחקרים קליניים. ואנו יודעים מדווחים חדשים שקיימת תגובה חיסונית אצל אנשים רגילים. נצטרך לחכות ולראות כמה הגנה מספק החיסון.
אנו יודעים קצת יותר על החיסון הרגיל ולכן אשתמש במידע זה. אנו יודעים שחצי מחולי CML מראים תגובה חיסונית לחיסון השפעת הרגיל ללא בעיות. ולכן סביר להניח שתהיה הגנה מסוימת.
רק כחצי מהחולים שנחקרו הראו תגובה חיסונית טובה.
אני עדיין חושב שכנראה, במיוחד אצל חולים להם מחלה נשלטת היטב, הנמצאים בשלב הכרוני של המחלה, זה כנראה בטוח לקבל את החיסון. בוודאי החיסון הרגיל. לגבי חיסון שפעת החזירים אנחנו נמשיך לעקוב אחר המידע, והקווים המנחים כנראה ישארו זהים לשפעת הרגילה. ואנו לא יודעים מה הם התופעות ארוכות הטווח לחולי CML או לאנשים רגילים ולכן נצטרך לעקוב בזהירות רבה. אבל זה דבר שמצריך מעקב עם הרופא המטפל. בקיצור, נראה שנוכל לתת את החיסון לחולי CML שאצלם המחלה בשליטה טובה ולהם תגובה טובה.
איזבלה מאינדיאנה שואלת:
ד"ר קורטז, הרופא שלי מאינדיאנפוליס שלח לך דאר אלקטרוני לפני זמן מה, אך דברים מתקדמים ואני מאד מודאגת. יש לי אי סבילות גבוהה הן לגליבק והן לטסיגנה ועכשיו ניסיתי ספריסל והטסיות שלי מאד ירדו, אז אני מחכה שהן יעלו. לא היתה לי בעיה עם תופעות לוואי עם ספריסל מלבד חסימה, אי יכולת להתרוקן, וזה לא דבר גדול, אני יכולה להתמודד עם זה. בקיצור, אני, וזו לא המילה הנכונה, נמצאת ברמה נמוכה של CML. נטלתי גליבק במשך 4 שבועות וחזרתי לגמרי למצב נורמלי, רק 15% CML . אז לא נטלתי את התרופה במשך 2-3 חודשים והרופא יצא לחופשה. למרות זאת ירד ה-CML ל5% . וכל רמות בבדיקות הדם היו טובות כולל הספירות. השאלה שלי, מאחר ויש לי התכווציות שרירים ליליות ובעיות עיכול ענקיות, בעיות נשימתיות עקב מחלת כבד וגם סכרת , לא יכולתי יותר לסבול את התכווציות השרירים הליליות הקשות כך שנאלצתי להפסיק את הגליבק והטסיגנה, לא יכולתי להמשיך דקה יותר, זה כאב מדי. רציתי לדעת באם כדאי לי לקחת חלק מניסוי קליני עם תרופה אחרת ואולי להגיע לראות אותך. כי אני מרגישה שעדיין אוכל להשיג רמיסיה. והרופא אומר, שככל שאחכה יורדים הסיכויים להשגת רמיסיה. הגעתי לרמיסיה המטולוגית אבל זה לא מספק אותי.
ד"ר קורטז:
ישנם חולים, למזלינו רק אחוז קטן של חולים, הנמצאים במצב בו הם לא סובלים או לא מגיבים לשלשת התרופות. קשה לי לענות למקרה הספציפי, אבל כללית לחולים שיש תופעות לוואי קיימות שתי אפשרויות טיפול. אחת, הניהול הטוב ביותר האפשרי של תופעות הלוואי. חלק מהחולים מגיבים, למשל התכווצויות שרירים מגיבים למי טוניק וכינין, דברים כאלה. ושתיים, לעיתים אנחנו יכולים לשחק עם המינון. במחלה שהיא מגיבה טוב, אנו יכולים להפחית קצת מהמינון ועדין לקבל תגובה טובה, ואז זה כלי נוסף שאנו יכולים לנסות בכדי להבטיח שהחולה נשאר עם הטיפול. חייבים לדבר עם הרופא המטפל על כל הדברים האלה בכדי לבדוק את האופציות.
אם דרכים אלו לא פועלות, יש היום את התרופות החדשות שדיברנו אליהם שלמרבה המזל פועלים על חלק מהחולים שלא הגיבו או לא יכלו לסבול את התרופות הקיימות וזו גם אפשרות שניתן לשקול. תלוי במקרה הספציפי, כל האופציות האלו קיימות.
פאמלה שואלת:
מה התרופות הטובות ביותר, אחת עבור חומציות בכיבה והשניה עבור חרדה לחולי CML, כאלה שמתאימים ביותר עם גליבק?
ד"ר קורטז
זה תלוי במאפיינים אחרים של החולה וזה צריך להיות אישי לכל חולה. עבור חומציות בכיבה, במידה וזו בעיה משמעותית, רצוי להתייעץ עם רופא גסטרולוג לראות באם יש דרכי פעולה אחרות. לפעמים זה זהום הנגרם ע"י טפיל שאנו מכנים הליקובקטר פילורי, אשר מגיב טוב מאד לאנטיביוטיקה, ואם זה המקרה צריך לטפל וזה פותר את הבעיות אצל רוב החולים. ולכן הטיפול הטוב ביותר תלוי במצב.
אנו יודעים שנטילת נוגדי חומצה, במיוחד כאלה שמפחיתים את החומצה בכיבה, יכולים להפריע לספיגת התרופות ולכן השימוש צריך להיות זהיר וכנראה ליטול את נוגדי החומצה בזמן אחר מאשר נטילת הגליבק או התרופות האחרות.
אותו דבר לגבי חרדה. יש כל כך הרבה סיבות לחרדה ויש הרבה דרכי ניהול. ולכן הטיפול צריך להיות אישי למצב הספציפי.
פראן מניו יורק שואלת:
שלום ד"ר קורטז וכולם. תהיתי אם תוכל לומר מספר מילים לגבי השימוש/שימוש יתר בארנספ בחולי CML בכדי להעלות את רמת ההמוגלובין, ומה נחשבת רמה בטוחה?
ד"ר קורטז:
ודאי, כן זה נושא חשוב כי להרבה חולים יכולה להיות רמה זו או אחרת של אנמיה בשימוש של כל אחת מהתרופות הללו: גליבק, טסיגנה, ספריסל כולם יכולים לגרום לאנמיה. ודבר ראשון, לא בכל אנמיה, במיוחד שמדובר באנמיה קלה, חייבים להתערב. בחולים שיש להם אנמיה חריפה יותר או אנמיה שבבירור גורמת לתופעות, משתמשים בתרופות אלו. ואת הזכרת את הארנספ וזה נכון גם לגבי הפרוקריט. ותרופות אלו בשימוש ואנו יודעים שהן עובדות. הן יכולות לשפר את האנמיה בחולים רבים. יש דאגה מאחר ובחולים הנוטלים את התרופה עם הטיפול הכימוטרפי יתכנו תוצאות גרועות יותר, שהסרטן חוזר או חוזר מוקדם יותר. דבר זה גרם לדאגה רבה לגבי שימוש בתרופות אלו לחולי סרטן.
כמו כן, במחלות מיואליודיות ו- CML (לויקימיה מיאוליודית כרונית) יש דאגה, לפחות במעבדה תרופות אלו ממריצות את צמיחת הלויקימיה.
לכן אני חושב שחייבים להיות מאד זהירים בשימוש של תרופות אלו. אנו משתמשים בהם בחלק מהחולים ואין כרגע שום ממצא של תוצאות פחות טובות בחולים שהשתמשו בתרופות הללו, ושוב בתנאי שיש להם אנמיה. אבל זה משהו שיש בו סיכונים אפשריים, לפחות מנתונים שיש לנו מסרטנים אחרים, והדבר מחייב שיחה מאד זהירה עם הרופא המטפל כך שכל חולה יבין מה הסיכונים והיתרונות.
ג`יין שואלת:
תוכל לדבר מעט על תרופת ספריסל והצלחתה כאופציה שניה אחרי גליבק?
ד"ר קורטז:
כמובן. הזכרנו בקצרה, ולמרבה המזל, זו תרופה טובה מאד מאד לחולים שנכשלו עם גליבק, כחצי מהחולים ישיגו תגובה כרומוזומלית מלאה ותגובות אלו נראות יציבות, נראות מאחר והתרופה יחסית חדשה ויש לנו רק שנתיים שלש של מעקב. אך רוב החולים שהגיבו שמרו על התגובה במהלך כל התקופה הזו.
ולכן זו תרופה מצויינת. כללית היא סבילה מאד. יש כמה תופעות לוואי שחלקם סקרנו במצגת. אך רוב החולים עומדים יפה מאד בתופעות. ולכן לחולים שנכשלו עם גליבק, זאת אחת מהאופציות, טסיגנה היא השניה. וזה בעל ערך רב ולכן אנו מתחילים להשתמש בניסויים קליניים, גם כטיפול ראשוני, בכדי לשפר את התוצאות ארוכות הטווח.
בריאן מיוטה שואל:
תהיתי אם תוכל לדבר בקצרה על העלות הגבוהה של גליבק והאם אתה צופה הקלה בעתיד?
ד"ר קורטז:
וואו הכנסת אותי לוויכוח בבית הנבחרים. זה ברור שזה נושא מרכזי מכוון שאנו מקבלים, לא רק למחלה זו, אלא להרבה מחלות אחרות, סרטנים ואחרים, גורמים יותר ויותר טובים, אך למרבה הצער העלות היא גם גבוהה מאד.
אנחנו יודעים שיש תוכניות עזרה שיכולות לעזור לחלק מהאנשים. חלק ממומנות ע"י חברות התרופות עצמן וחלק ע"י ארגונים. הזכרנו את התוכנית המצוינת של קרן מקס. כמובן כולנו מעוניינים לראות תרופה נגישה יותר לכולם, במיוחד לאלה שאין להם ביטוח.
זה מסובך מאחר ויש סיבות רבות לעלות הגבוהה, ואני חושב שזה קשה לפתור אותם ע"י פעולה אחת. אך טוב לדעת שיש הרבה יוזמות והרבה התעניינות לפתור בעיה זו ואנו מקווים לראות תזוזה העתיד הקרוב.
ארין שואלת:
כמה זמן יצטרך בעלי להפסיק את הגליבק לפני שניתן יהיה לאסןף ולשמור את הזרע שלו ו/או להכנס להריון. מה ידוע על ההשפעה של גליבק על הזרע והתפתחות הזרע?
ד"ר קורטז:
זו שאלה טובה הנשאלת לעיתים קרובות. והמידע לגבי חולים זכרים הנמצאים במצב זה מצביע שיש מקרים של עקרות, וזאת מניסויים בחיות, שאנו חייבים להתייחס אליהם, אנו יודעים מה קורה לחיות זכרים אשר נחשפים לגליבק, במיוחד בריכוזים גדולים. אבל זה לא משפיע יתר על המידה על איכות הזרע אלא על הספירה (הכמות). אם מצליחים להביא תינוקות לעולם אז לא נראה שלתינוקות יש בעיות. ע"פ מספר דווחים, תינוקות שנולדו לאבות הנוטלים גליבק (וגם יש אינפורמציה התחלתית לגבי ספריסל) בזמן ההתעברות, לא נראה שיש בעיות. ולכן אין התווית נגד מוצקה לגבי זה.
אני עדיין חושב ששימור זרע הוא רעיון טוב, להגברת הבטחון. אין עדיין קווים מנחים ברורים וקיימים עדיין דיונים. אבל הייתי אומר שמספר שבועות זה כנראה מספיק לוודא שאין בעיה עם הזרע. אבל שוב אין התווית נגד לאב להביא ילדים.
כמובן שחייבים להיות מודעים לסכנות ולעקוב אחר ההריון בזהירות בכדי לוודא שהתינוק מתפתח כראוי.
פרנסיס מקרולינה הצפונית שואלת:
תודה ד"ר קורטז, מצגת נהדרת. כפי שידוע לך, מספר רב של מעבדות משנות את שיטת דווח ה-PCR לסקלה הבינלאומית. אני מגלה שקשה לפענח אותם ואני לא חושבת שהמעבדות מציגות את התוצאות בצורה ברורה. תהיתי אם תוכל להמליץ על ספרות, בשפה פשוטה, שתעזור לי בפיענוח הנכון של התוצאות. במיוחד שחלק מהמעבדות עברו שיטה לאחרונה ומספר רב של חולים קיבלו תוצאות הPCR הראשון שלהם לפני שהונהגה השיטה הבינלאומית. תודה רבה.
ד"ר קורטז:
תודה, זו נקודה חשובה. ההמרה לשיטה הבינלאומית שימושית מאד מאחר והיא מאפשרת לפענח תוצאות המגיעות ממעבדות שונות בצורה טובה יותר. כאשר מודדים המוגלובין במעבדות שונות, התוצאה המושגת במעבדה אחת תואמות לתוצאה במעבדה האחרת. כולנו מבטאים את הערכים בדרך דומה וכולנו משתמשים באותו סולם. אך זה עדיין לא המקרה בבדיקות מולוקולריות, ולכן הסולם הבינלאומי מנסה לקבוע גורם המרה כך שכולנו נתייחס למכנה משותף. ואם מקבלים את התשובה, למשל מב"ח אמ.די. אנדרסון, אפשר להמיר למכנה המשותף הזה ובפעם הבאה בבדיקות ממקום אחר ניתן גם להמיר למכנה המשותף הזה. למרבה הצער, לא כל המעבדות ניסו להמיר לסולם הבינלאומי וגם אם ניסו, לא תמיד דווחו על כך. ולכן הדבר הראשון שצריך לעשות הוא לבדוק עם הרופא המטפל באם התוצאות שמקבלים מדווחות בסולם הבינלאומי או לא. מכיוון שזה רצוי ביותר. ולפעמים לא מקבלים את המידע בדווח, אך ניתן לקבל את זה על ידי שאלה/בקשה בלבד.
כאשר מגיעים בסולם הבינלאומי לפחות מ-0.1 לזה אנו קוראים תגובה מולוקולרית מז`ורית. ואז קל לעקוב.
לגבי ספרות בשפה פשוטה, לאגודת הלויקימיה והלימפומה יש כלים חינוכיים טובים מאד לגבי זה והבטים אחרים שניתן להעזר בהם. אני בטוח שתמצאו אותם מאד יעילים.
מישהוא מהקהל שואל:
השאלה לגבי CML בילדים. האם אתה ממליץ על השתלת מח עצם או להמשיך טיפול בגליבק אם זה עובד?
ד"ר קורטז:
נקודה חשובה, ואני חושב שאם החולה כבר התחיל טיפול בגליבק והתגובה טובה זה שווה לשקול. אנו יודעים שכנראה ילדים חולים מושפעים – גליבק יכול להשפיע על הגדילה במידת מה, והגדילה יכולה להיות איטית יותר. אך לא יודעים שיש בעיות ארוכות טווח עם גליבק. ולכן אם החולה מגיב טוב, אני הייתי ממשיך עם גליבק. אבל בטוח לגבי חולים צעירים, צעירים מאד, שיש להם תורם טוב, הייתי מאד לא סובלני לגבי כל פיגור בקצב התגובה. ולכן זה קריטי לעקוב אחרי חולה כזה מאד מקרוב, במיוחד בשנה הראשונה, לוודא שהתגובה בהתאם למצופה. אם זה המקרה, אז זה מושלם. ואם לא צריך לשקול במהירות השתלת מח עצם. ולכן אני חושב שהתשובה תלויה במידה רבה בתגובה המושגת.
נאמרו מילות תודה לד"ר קורטז וניתן מספר טלפון של מרכז המידע של אגודת הלויקימיה והלימפומה בארה"ב
1-800-955-4572