fbpx

אתר הבית של חולי CML

סיכום מכנס ה-ASCO בארה¨ב יוני 2008

סיכום מכנס ה-ASCOיוני 2008

 

אחת לשנה נערך בארהב כנס למחלות סרטן גדול מאד שמשתתפים בו גם המטולוגים רבים והוא כולל הרצאות על לוקמיות בכלל ו-cmlבפרט. בכנס השנה היתה הרצאה אחת מרכזית שעסקה רק ב-CMLוהיא התחלקה ל-3 הרצאות של 3 מומחים שונים. להלן סיכום ההרצאות:

א. אימטיניב ומה שאחריו- חשיפת הפוטנציאל המלא של טיפול ממוקד ל-CML.– דר קורטז מבית החולים אם די אנדרסון ביוסטון.

דר קורטז התחיל עם סקירה על ההיסטוריה שהובילה לפיתוח האימטיניב (גליבק), וגם נתונים עדכניים מניסוי ה-IRISהגדול של נוברטיס. הדגש היום הוא על חולים שנכשלים בטיפול באימטיניב, או שמגיבים בתחילה ומאבדים בהמשך את התגובה, ובעיקר לנסות להבין ולקבוע איזה חולים יגיבו לטיפול בגליבק במינון סטנדרטי של 400 מג ליום או במינון נדרש גבוה יותר. יש דיונים רבים בנושא של מדידת רמת הפלזמה של הגליבק בדם והשפעת גורמים שונים עליה כמו מינון התרופה ועוד. צריך עוד לחקור אם מדידת רמת הפלזמה של גליבק יכולה לעזור בהתאמה אישית של הטיפול הנדרש לכל חולה ובהפחתת תופעות הלוואי. דר קורטז ציין שמטרת הטיפול היא להשיג לפחות רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR), מכיוון שזו משויכת לסיכויי שרידות גבוהים יותר. לדבריו רק איבוד תגובה ציטוגנטית משמעותית (MCR), מהווה ארוע שמצביע על כישלון טיפולי. השגת CCRאחרי 12 חודשי טיפול מסמנת סיכויי שרידות מצוינים. יש צורך קריטי למעקב צמוד ב-6 חודשי הטיפול הראשונים כדי לשפר את התוצאות עבור החולים.

דר קורטז עבר לדבר על מעכבי טירוזין קינאז (TKI) מהדור השני.

דסטיניב– (ספריסל)- נחשב לאחד ממעכבי החלבון BCR-ABLהטובים ובנוסף מעכב חלבונים נוספים כמו SFK, PDGFRו-C KIT. הוא הדגיש את תוצאות שלב 2 של הניסויים שבהם % 53 מהחולים בשלב הכרוני שטופלו בדסטיניב לאחר שנכשלו עם גליבק, השיגו CCR, % 33 מהחולים בשלב המואץ ו-% 27 מהחולים בשלב של משבר בלסטי. אורך המשכות התגובה תלוי בשלב בו נמצאת המחלה. תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הן ירידת ספירות ( כמעט % 50 מהחולים), ותפליט פלוראלי . הוא הזכיר כי ניסוי שהשווה מינון של 100 מג פעם ביום לעומת 2x70 מג הראה ירידה בתופעות הלוואי כשהתגובה נשארה זהה.

נילוטיניב-(טסיגנה)- זהו גליבק משופר בעל תכונות התחברות טובות יותר לחלבון BCR-ABLפי 30 יותר מהגליבק, והוא פועל גם על החלבונים PDGFRו C-KIT. אחוזי ה-CCRבחולים בשלב הכרוני היו % 41, ובשלב המואץ % 19. התגובות היו עמידות ונמשכו גם לאחר 18 חודשים ב- % 84 מהחולים בשלב הכרוני. בחולים בשלב המואץ המחלה לא התקדמה אחרי 12 חודשים אצל % 57 מהחולים. תופעות הלוואי העיקריות היו ירידת ספירות ובעיות בספירות הכימיות של הדם כמו עליה בבילירובין, ליפאז וסוכר. בעיות אלו היו זמניות וחלפו ברובן בהמשך.

בוסוטיניב– מעכב BCR-ABLו- SFKללא השפעה על C-KITו-PDGFR. שלב 2 של הניסויים הראה

ש-% 41 מהחולים בשלב הכרוני שנכשלו בטיפול בגליבק, השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (פחות מ-% 35 פילדלפיה), % 30 רמיסיה ציטוגנטית מלאה. (CCR). העובדה שתרופה זו משפיעה על פחות חלבונים היא יתרון מבחינת תופעות לוואי אפשריות. לא אובחנו מקרים של תסמינים פלוראלים וירידת הספירות היתה פחותה מתרופות אחרות ובאה לידי ביטוי בירידה בטסיות ( טרומבוציטופניה) בעיקר.

INNO-406– מעכב BCR-ABLיעיל שמשפיע גם על חלבון בשם LYN. נמצא כרגע בשלב 1 של ניסויים קליניים. רוב החולים בניסוי נכשלו בטיפול גם באימטיניב וגם בתרופות הדור השני האחרות ולמרות זאת נראתה תגובה ב-7 מתוך 24 חולים שבניסוי.

השאלה הקלינית החשובה היום היא איך לבחור את התרופה מהדור השני שמתאימה לחולה שנכשל בגליבק. קשה להשוות את התוצאות של כל הניסויים בתרופות אלו בגלל הרבה סיבות שונות. שיקול אחד יהיה על פי תופעות הלוואי ושני על פי בדיקת מוטציות. למשל דסטיניב לא יעיל נגד המוטציה F317Lוגם דסטיניב ובוסוטיניב לא יעילים כמעט כנגד המוטציה V299L. נילוטיניב לא יעיל נגד מוטציות ב-P LOOPכמו Y253Hו- E255K. סביר להניח כי תרופות הדור השני יכולות לשפר את תוצאות הטיפול כשישתמשו בהן בקו ראשון מכיוון שהן בעלות פוטנציאל גבוה יותר מגליבק. הרעיון מאחורי הגיון זה הוא שהרמיסיות מגיעות מהר יותר ובעצמה גבוהה יותר וזה ישפר את התוצאות. כל שלושת תרופות הדור השני,דסטיניב, נילוטיניב ובוסוטיניב נמצאות כרגע בניסויים כתרופות קו ראשון לחולים חדשים שלא טופלו בתרופות אחרות.

לסיכום, הטיפול הראשוני הסטנדרטי היום הוא 400 מג גליבק, אבל צריך לנצל כל הזדמנות להתאים את המינון לרמה אופטימלית ולמקסם את התגובה. לחולים שנכשלים בטיפול בגליבק הן עקב התפתחות עמידות והן עקב אי סבילות, יש היום יותר ויותר אופציות טיפול אלטרנטיביות. המטרה היא מעקב מספק, אופציות טיפוליות יעילות ושיפור ההישרדות לאורך זמן.

 

 

 

2

ב. מעקב וניטור אופטימלים לחולי CML– דר סגליו מאיטליה.

הורדת כמות התאים הסרטניים בזמן הטיפול משפרת את הפרוגנוזה של החולה. רמיסיה המטולוגית נמדדת בספירה של תאים לבנים של פחות מ-10,000 וטרומבוציטים פחות מ-450,000 וטחול שאינו מוגדל. אי השגת רמיסיה המטולוגית תוך 3 חודשי טיפול חייב להחשב כתגובה לא מספקת, ואי השגתה תוך 6 חודשים מוגדר כחוסר תגובה מוחלט. עם כל זאת, רמיסיה המטולוגית אינה מהווה יעד מספיק בטיפול בחולי CML, כי גם אם החולה השיג רמיסיה המטולוגית הוא יכול להיות עדיין עם % 100 תאי פילדלפיה, ולהתקדם לשלב המואץ או הבלסטי של המחלה. כבר בטיפול באינטרפרון בעבר, הוכח שרמיסיה ציטוגנטית היא סימן חשוב לפרוגנוזה חיובית, ואותו המצב נכון גם לגבי טיפול בגליבק.

דר סגליו דיבר על רמיסיות ציטוגנטיות שונות. רמיסיה ציטוגנטית חלקית (PCyR-ירידה ל-% 1-35 פילדלפיה), רמיסיה ציטוגנטית מינורית (% 36-66 פילדלפיה), רמיסיה ציטוגנטית מינימלית ( % 67-95), וחוסר רמיסיה (מעל ל-% 96). תגובה ציטוגנטית משמעותית (MCR) כוללת את מי שהשיג רמיסיה ציטוגנטית מלאה (% 0 פילדלפיה) וחלקית  (פחות מ-% 35). כל החולים שהגיעו לרמיסיה זאת הם בעלי סיכויי השרדות גבוהים יותר מאלו שלא השיגו אותה. מהניסויים עולה כי לחולים שלא השיגו תגובה ציטוגנטית כלשהיא תוך 6 חודשים, סיכויים נמוכים להשיג רמיסיה ציטוגנטית מלאה בהמשך אותו טיפול. אי השגת רמיסיה ציטוגנטית חלקית אחרי 6 חודשי טיפול ואי השגת CCRאחרי 12 חודשים, מוגדרים כתגובה לא מספקת.

לחולים שהשיגו CCRמדידת רמת ה-BCR-ABLבעזרת בדיקת RT-PCRהפכה לשיטת המעקב המועדפת. יש ניסיונות להגיע לסטנדרטיזציה עולמית של הבדיקה. מניסוי ה-IRISהגדול של נוברטיס, הבנו את חשיבות השגת ירידה של 3 לוג ברמת ה-BCR-ABL. המשמעות היא ירידה מרמה של % 100 לרמה של פחות מ-% 0.1 וזה נחשב לרמיסיה מולקולרית משמעותית. (MMR). השגת רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR) שווה ל-% 1 בבדיקת RT-PCR. השגת רמיסיה מולקולרית מלאה (CMR) תוגדר בעתיד כירידה של 4-5 לוג. עליה ברמות ה-BCR-ABLעלולות לסמן נסיגה, אבל אין עדיין הסכמה בינלאומית על רמת העליה הנחשבת משמעותית. מחקר של דר טים יוז מאוסטרליה הגיע למסקנה שעליה של פי 2 מהווה סימן להיווצרות מוטציות. חוקרים אחרים אומרים שעליה של פי 5 תהיה סימן למוטציות. סיכויי התפתחות מוטציות בחולים שלא השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית, הינם גבוהים יותר.

עד היום אובחנו יותר מ-90 סוגי מוטציות נקודתיות, מתוכן 10 סוגים מופיעות ב-% 80 מהחולים עם מוטציות. T315Iהיא המוטציה הנפוצה ביותר שאינה מגיבה לתרופות הדור השני. יש מוטציות אחרות כמן T315A,

V299Lו-F317שמצאו שהן רגישות עדיין לטיפול באימטיניב וגם בנילוטיניב, דבר שמצביע על יתרונות בטיפול משולב של מספר תרופות.

נושא חשוב נוסף הוא החשיבות בקיום מחקר על מדידת רמת הפלזמה של גליבק בדם. חשיבות מדידה זו היא ביכולתה להצביע על הצורך בהעלעת או הורדת מינון התרופה על מנת להגיע ליעילות טיפול מקסימלית. ( הערת אגב של גיורא- בקרוב מאד יפתחו בארץ ניסויים למדידת רמת הפזמה של גליבק.)

 

ג. עמידות לגליבק והקושי בהשמדת תאי אב לוקימייםדר דנינג`ר מפורטלנד.

הגדרת כישלון בטיפול בגליבק– עמידות ראשונית היא אי השגת יעד שהוגדר מראש בתחילת הטיפול. (למשל אי השגת רמיסיה המטולוגית או ציטוגנטית). פנל מומחים שאורגן על ידי לוקימיה נט האירופאית, קבע הגדרות מדויקות לכישלון מלא או חלקי בטיפול בגליבק, בהיתבססו על נתונים מה-IRIS. אבני הדרך הן השגת רמיסיה המטולוגית מלאה אחרי 3 חודשים, רמיסיה ציטוגנטית חלקית אחרי 6 חודשים, רמיסיה ציטוגנטית משמעותית אחרי 12 חודשים ורמיסיה ציטוגנטית מלאה אחרי 18 חודשים. כל רמיסיה נמוכה יותר מוגדרת ככישלון טיפולי בגליבק. עמידות נרכשת היא איבוד תגובה מרמה שהושגה, גם המטולוגית וגם ציטוגנטית. המושג שארית המחלה מתיחס לרמות הנמוכות שנראות בבדיקות PCRכמעט אצל כל החולים, כולל אלו שהגיעו ל-CCR. גם חולים שהגיעו ל-PCRשלילי, (% 0(, עדיין נושאים בתוכם תאים לוקימיים למרות שהם לא מופיעים בבדיקה.

המחשבה היום היא שברוב המקרים של עמידות נרכשת היא נגרמת עקב פעילות מחודשת של חלבון BCR-ABL, מה שמצביע על מסקנה חשובה שחלבון זה נשאר היעד לטיפול במחלה. מוטציות בנקודת ההתחברות של גליבק לחלבון גורמות לירידה ביעילות התרופה ולעליה ברמת החלבון.

סוגי המוטציות השונות נלמדים כדי להבין את רמת הפעילות והרגישות שלהן לתרופות החדשות. על ידי כך תרופות הדור השני יכולות להיות מותאמות אישית לכל חולה לפי סוג המוטציה שיש לו.

יש תאוריה נוספת שאומרת שהמוטציות בקינאז דומיין קימות כבר לפני תחילת הטיפול. למסקנה זו הגיעו מניתוח ובדיקת נתונים ארכיונים של חולים. עקב כך, למאמינים בתאוריה זו, יש נטיה לשלב תרופות מיד בתחילת הטיפול כדי להוריד במהירות את עומס התאים הלוקימיים ולצמצם את הסיכון של התפתחות מוטציה תוך כדי קבלת טיפול.

בחולה שפיתח עמידות לגליבק, תדירות הופעת המוטציות תלויה בשלב המחלה ובסוג העמידות. לחולים רבים יש עליה ברמת ה-BCR-ABL, אבל אין להם מוטציה, כך שברור שמנגנון העמידות אצלם שונה ובלתי מוסבר.המאמצים שהושקעו בחקירת העמידות הקשורה במוטציות גרמו לחוסר הבנה של סוגי עמידות אחרים. אצל

3

רוב החולים שמגיעים לרמיסיה מולקולרית מלאה, ( % 0 ב-PCR), ושמפסיקים לקחת גליבק, יש נסיגה וסימני המחלה חוזרים. החולים היחידים שאצלם זה לא קורה אלו חולים שטופלו גם בתרופה אחרת כמו האינטרפרון. עדיין לא ברור למה גליבק לא מצליח להגיע לשורש המחלה ולהשמיד את תאי האב הראשוניים החולים. בניסויי מעבדה הוכח שתאי CMLשקטים אינם מושמדים על ידי גליבק, והם עמידים במידה פחותה יותר גם לדסטיניב. כדי למצוא את הסיבה נצטרך לבחון לעומק מספר היפוטזות ונידרש להבין יותר את כל הגורמים המעורבים בסביבת המחלה. אם הישארות המחלה תלויה ב-BCR-ABLאז תרופות טובות יותר נדרשות, אבל אם תאי אב בעלי CMLאינם תלויים בפעילות של החלבון BCR-ABL, זה יהוה מגבלה ליעילות של TKI. האלטרנטיבה לתרופות אלו יכולה להיות ריפוי בעזרת חיסונים שונים. התוצאות הטובות ביותר של חיסונים ב-CMLנצפו בחולים בעלי רמה נמוכה של שארית המחלה. סוג אחד של חיסון כזה בשם PR1הראה תוצאות טובות בחולים שהגיעו ל-CCRבעזרת אינטרפרון אבל לא גליבק. מחקרים נוספים נערכים כרגע ומצביעים שתזמון מתן גליבק ואינטרפרון יכול להיות קריטי בהצלחת החיסון.

 

בנוסף להרצאה המרכזית הנל הוצגו בכנס מספר מאמרים ופוסטרים בנושאים שונים הקשורים למחלה.הפוסטרים הם חלק חשוב מאד מכנסים כאלו ומציגים תוצאות ראשונות של ניסויים או תאוריות שבהמשך הופכים למאמרים או לחלק מקובל מהמלחמה במחלה. אפשר ללמוד הרבה מאד מלעמוד ליד פוסטר ולשמוע דיון של מומחים וזו אחת הסיבות העיקריות שחשוב מאד שיהיו נציגים של חולים בכנסים כאלו. נציגי החולים נמצאים במגעים עם מארגני הכנסים להפוך אותם לידידותיים יותר להשתתפות חולים בעיקר בהקשר לעלויות הגבוהות. ( דמי רישום לכנס ה-ASHהם 500 דולר!).

להלן חלק מהפוסטרים שהוצגו בכנס:

תוצאות טיפול בתרופת אומסטקסין בחולי CMLעם המוטציה T315I– המוטציה הקשה T315Iמהווה % 10-20 מכלל המוטציות. אין כרגע שום טיפול מאושר שיעיל נגדה. בניסויי מעבדה, אומסטקסין, (שהיה ידוע בשם HHT– תרופה שמופקת מעץ שמקורו בסין), הראה פעילות נגד תאי CMLעם המוטציה. המכניזם של פעילות התרופה אינו תלוי ב-TKI. מטרת הניסוי המדווח היתה לקבוע את יעילותה ובטיחות השימוש בה. המחקר נערך במספר בתי חולים בעולם במקביל, והיווה שלב 2-3 וגויסו לניסוי חולים בכל שלבי המחלה. בדיקת המוטציות נערכה בשני מרכזים ביוסטון ובמנהיים בגרמניה. בדיקות PCRוציטוגנטיקה נערכו אחת ל-3 חודשים. הדיווח התיחס ל-41 חולים 19 בשלב הכרוני, 14 בשלב המואץ ו-8 בשלב הבלסטי. 19 מתוך 19 החולים בשלב הכרוני השיגו רמיסיה המטולוגית מלאה, 4 בשלב המואץ ו-1 בשלב הבלסטי. CCRהושגה אצל 2 בשלב הכרוני ואצל אף אחד בשלבים המתקדמים יותר. התגובה ההמטולוגית נמשכה אצל החולים בשלב הכרוני במשך 9.8 חודשים, 4.5 חודשים בשלב המואץ ו-3.5 חודשים בשלב הבלסטי. התגובה הציטוגנטית נמשכה אצל החולים הכרונים במשך 7-10 חודשים. תופעות הלוואי העיקריות היו טרומבוציטופניה אצל % 50 מהחולים בשלב הכרוני, ירידת ספירות תאים לבנים (נוטרפניה) אצל % 33 מהחולים בשלב הכרוני, אנמיה אצל % 28. המוטציה T315Iנעלמה לחלוטין ב-% 60 מהחולים שניתנים למעקב (15 מתוך 25). זו נחשבת לתגובה מעולה.

ירידת הספירות כתוצאה מהטיפול היא זמנית והפיכה. לא היה אף חולה שהפסיק את הניסוי עקב תופעות הלוואי. הטיפול ניתן בצורת זריקות דומה מאד לאינטרפרון.

הערת לוואי- היה מאד מרגש לעמוד ליד הפוסטר הנל ולראות את הסקרנות וההתרגשות שאחזו בכל הרופאים שהסתכלו עליו. הרופא שעמד והסביר את הניסוי היה פרופ הוכהאוס מגרמניה, שאמר שהוא מאד מאושר מתוצאות הניסוי. סביר להניח שרוב החולים עם המוטציה יצטרכו לנסות ולהגיע להשתלת מיח עצם. הטיפול הנל יאפשר להם להגיע להשתלה במצב רפואי טוב יותר ויגדיל את סיכויי הצלחת ההשתלה.

טיפול בנילוטיניב בחולי CML  +PHבשלב משבר בלסטי שניכשלו בטיפול באימטיניב– צוות מומחים בהשתתפות קנטריאן מיוסטון וגיילס ואחרים.

לחולי CMLבשלב משבר בלסטי אין היום טיפול יעיל. הנילוטיניב הראה תוצאות טובות בחולים בשלבים הכרוני והמואץ שהיו עמידים לגליבק. הניסוי הנל מסכם יותר מ-11 חודשי מעקב. לחולים בניסוי היו יותר מ-% 30 תאים בלסטים בדם הפריפריאלי או במיח העצמות. הטיפול החל במינון של 400 מג נילוטיניב פעמיים ביום ואם אחרי סבב אחד שלא היתה בו חזרה למצב כרוני או שהמחלה התקדמה, המינון הועלה ל-600 מג פעמיים. לניסוי הצטרפו 136 חולים מתוכם 10 עדיין מטופלים בתרופה. % 42 מהחולים היו בחיים אחרי שנה מתחילת הניסוי. לתרופה פרופיל בטיחות חיובי והיא הוכחה כיעילה לטיפול בחולים בשלב משבר בלסטי שניכשלו באימטיניב.

בפוסטר נוסף סיכמו את תוצאות ניסוי בנילוטיניב בחולי CMLבשלב המואץ. כאן יעילות התרופה היתה גדולה יותר ומתוך 136 חולים % 81 היו בחיים אחרי שנה ו-% 47 עדיין המשיכו טיפול בתרופה.

אין כמעט אי סבילות חוזרת של חולים שסבלו מאי סבילות לאימטיניב ועברו לנילוטיניב– מטרת ניסוי זה היתה למדוד את הישנות תופעות של אי סבילות לתרופת הנילוטיניב אצל חולי CMLשטופלו בגליבק וגילו אי סבילות לתרופה. בנוסף בדק הניסוי את יעילות הנילוטיניב אצל חולים אלו. בניסוי השתתפו 95 חולי CMLבשלב הכרוני, 27

4

בשלב המואץ שכולם הפסיקו טיפול בגליבק עקב אי סבילות. הישנות של אי סבילות הוגדרה כהופעה של תופעת לוואי ברמה 3\4 שהופיעה גם בזמן טיפול בגליבק.

מתוצאות הניסוי מתברר שאין כמעט תופעות לוואי מצטלבות בין חולים שטופלו בשתי התרופות. תופעת הלוואי החוזרת היחידה היתה טרומבוציטופניה שבעיקבותיה הופסק הטיפול בנילוטיניב במספר קטן של חולים.

מסקנה- נילוטיניב הינה אופצית טיפול יעילה לחולים שפיתחו אי סבילות לאימטיניב.

הערה של גיורא לעפרה שלנו- זהו ניסוי חשוב ומעניין עבורך כי הוא מראה שהסיכוי להישנות בעית תפקוד הכבד שסבלת ממנה בזמן טיפול מגליבק, קטן מאד בזמן טיפול בנילוטיניב אותו את מקבלת היום.

בפוסטר נוסף הראו תוצאות דומות בהשוואה לתרופת הדסטיניב. מעניין היה לראות שחולים שסבלו מאדמה- (צבירת נוזלים) בזמן טיפול בגליבק, לא פיתחו תפליט פלוראלי בזמן טיפול בדסטיניב.

השוואה בין דסטיניב או גליבק במינון גבוה לחולי CMLבשלב הכרוני שפיתחו עמידות ל-400 מג גליבק

הניסוי נערך במספר מרכזים בעולם והפוסטר סיכם מעקב של שנתיים מהניסוי שנקרא START-R.  עמידות לגליבק הינה תופעה מוכרת. % 31 מהחולים מפסיקים טיפול בגליבק אחרי 5 שנים, ו% 15 לא משיגים רמיסיה ציטוגנטית משמעותית אחרי שנה. דסטיניב במעבדה הראה יעילות גבוהה פי % 325 מגליבק ופי 16 מנילוטיניב. מטרת הניסוי היתה להשוות טיפול בדסטיניב 80X2 מג ביום מול 800 מג גליבק ביום בחולים שפיתחו עמידות ל-400-600 מג גליבק ביום. היעד היה השגת רמיסיה ציטוגנטית משמעותית אחרי 12 שבועות. החולים הוגרלו באקראי בין שתי זרועות הניסוי.

מסקנות- דסטיניב יעיל יותר מ-800 מג גליבק בחולים אלו. % 29 מהחולים שטופלו בדסטיניב השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית מול % 12 ב-800 מג גליבק.אצל % 88 מהחולים שטופלו בדסטיניב המחלה לא התקדמה בשנתיים, לעומת % 65 בגליבק מינון גבוה.

הערה- ניסוי מקביל שהשווה בין מינונים שונים של דסטיניב מצא כי המינון האפקטיבי ביותר עם תופעות הלוואי הפחותות הוא 100 מג פעם אחת ביום.

תוצאות ניסוי שלב 1 של תרופת INNO-406בחולי לוקימיות עם +PHבשלב מתקדם שנכשלו בטיפול בגליבק ו\גם תרופות מהדור השני.-

INNO-406היא תרופה שניטלת דרך הפה והיא מעכב כפול של BCR-ABLו-LYN, והיא חזקה פי 55 מהגליבק. בניסויי מעבדה התרופה הראתה יעילות מול רוב המוטציות כולל F317Lשעמידה לדסטיניב. בניסוי השתתפו 56 חולים, 32 מתוכם בשלב הכרוני, 8 בשלב המואץ, 7 בשלב של משבר בלסטי ו-9 חולי ALL +PH. כרגע נשארו בניסוי 14 חולים. תגובה ציטוגנטית מלאה הושגה ב-8 חולים. תופעות הלוואי העיקריות היו עליות בספירות הכבד וטרומבוציטופניה. המסקנה היא שהתרופה גלתה יעילות בחלק מהחולים שלא הגיבו לטיפולים אחרים ויש צורך בהמשך הניסויים בשלב 2.

יעילות של דסטיניב בחולי CMLחדשים שלא קיבלו טיפול אחר כקו ראשון

41 חולים הצטרפו לניסוי. חציים קיבל 50X2 מג ליום דסטיניב וחציים 100 מג פעם ביום. אחרי 12 חודשים % 32 מהחולים שניתן היה לסכמם (8 מתוך 25), השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית. התגובה היתה דומה בשתי הזרועות. תופעות הלוואי העיקריות היו תפליטים פלוראלים ( % 13 מהחולים), עיפות % 5, כאבי ראש % 3, פריחה % 3, טרומבוציטופניה % 10, נוטרופניה % 5 ואנמיה % 3.

מסקנה- דסטיניב מביא לרמיסיה ציטוגנטית מלאה ואיכותית ברוב החולים. רוב החולים הגיעו ליעד של מינון התרופה המתוכנן. זמן השגת התגובה מהיר יותר מאשר ב-400 מג גליבק. תוצאות הרמיסיה המולקולרית המלאה דומות לאלו שמושגות עם 800 מג גליבק אחרי 18 חודשי טיפול.

תגובה לנילוטיניב בחולי CMLבשלב הכרוני על פי המוטציות שלהם-שוב תוצאות ממחקר בינלאומי במספר מרכזים בראשות הוכהאוס, סגליו ועוד. בניסוי השתתפו 275 חולי CML בשלב הכרוני שפיתחו עמידות לגליבק וסבלו ממוטציות שונות. המינון היה 800 מג נילוטיניב ליום. אחרי 12 חודשים % 50 השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית. בניסוי התברר שרוב המוטציות רגישות לתרופה פרט לאלו: רק חולה אחד מתוך 8 עם המוטציה Y253Hהגיב, רק 3 מתוך 8 חולים עם המוטציה E255Kהגיבוורק 1 מתוך 10 חולים עם המוטציה F359Vהגיב.

מסקנת החוקרים היא שחלק נכבד מאד מחולי CMLעם עמידות לגליבק ומוטציות שונות מגיב לנילוטיניב. אחוז המוטציות שאינו מגיב לתרופה קטן מ-% 15.

ולסיום שלא תחשבו שהניסויים תמיד מצליחים-

זולדרוניק בשילוב גליבק– זולדרוניק הינה תרופה של נוברטיס שחוקרים האמינו תעזור לחולים עם שארית מחלה נמוכה להגיע ל-PCRשלילי. החולים קיבלו 600 מג גליבק עם 4 מג זול שניתן אחת לשלושה שבועות באינפוזיה. אחרי 6 חודשים לא אובחן שום שיפור ברמת שארית המחלה או יתרון כלשהו בשילוב. למרות זאת החוקרים ממליצים עקב היתרונות הבלתי ידועים של השפעה על מערכת החיסון של הזול, להמשיך מעקב לתקופה נוספת.

 

דפים

יצירת קשר

© 2021, כל הזכויות שמורות ל- עמותת חולי CML בישראל