מפגש מםפר 45 -יולי 2005

ראשון המרצים היה פרופ` גידי רכבי מבית החולים שיבא. פרופ` רכבי נחשב לאחד המומחים הגדולים בארץ  ועוסק בעיקר במחקר. לצערי לא הצלחתי לקבל ממנו או מפרופ` נגלר את המצגת שהם הראו בפגישה ומכיוון שסמכתי שאקבל את המצגות לא רשמתי סיכום בזמן ההרצאות. אני מתנצל מראש אם הסיכום הקצר לעיל לא יכסה את כל החומר שהוצג או שיהיו בו אי דיוקים.

לדברי פרופ` רכבי החלק האופטימי בתחום ה – CML הוא שתוך זמן קצר מפתוח תרופה מהפכנית כמו הגליבק יש כבר תרופות חדשות שהן תרופות דור שני ומיועדות לחולים שפיתחו עמידות או אי סבילות לגליבק. כל זה קרה בהליך מאוד מהיר שבדרך כלל לוקח הרבה מאוד שנים לפתח תרופה חדשה. פרופ` רכבי סיפר על הגנטיקה של המחלה שרובנו מכירים כתאונה גנטית שכרוכה בחילוף חלקים של כרומוזומים 9 ו – 22. חלק מכרומוזום 9 שהוא ABL מתחבר עם חלק מכרומוזום 22 שנקרא BCR. כל גן כזה בפני עצמו הוא חיובי אבל כשמחברים אותם ביחד נוצר גן סרטני. בסוף הליך זה נוצר חלבון כלאיים שנמצא רק בתאים הממאירים. בהמשך אבחנו שחלבון לא תקין זה מפעיל מספר מסלולי תאים שמתחלקים בקצב גדול יותר מתא נורמלי ובנוסף הוא מונע את תהליך המוות הטבעי של התא.

רוב מחלות הסרטן הן מחלות מורכבות שיש בהן יותר מתאונה גנטית אחת. רק

ב- CML יש שנוי גנטי יחיד מה שעזר למצוא לה תרופה חכמה.

ברור שאם נדע לשתק את החלבון הדפוק נעצור את המחלה וזה בדיוק מה שעושה הגליבק.

הגליבק (שדרך אגב נוסחתו הכימית היא( C30 H35 N7 SO4) היא תרופה מושכלת שתוקפת את  עקב האכילס של התאים הממאירים (מקום שנקרא ATP).

מהניסויים בגליבק מתברר שככל שהטיפול מתחיל בשלב מוקדם יותר של המחלה הסיכוי לתגובה ציטוגנטית גדול יותר. מכיוון שרוב החולים המטופלים בגליבק לא מגיעים ל – PCR שלילי הסטנדרט הקיים הוא שאסור להפסיק את הטיפול בתרופה. במשך השנים שגליבק נמצא כבר בניסוי (יותר מ -5) התגלה שחלק קטן יחסית מפתחים עמידות לתרופה והיא מפסיקה להשפיע. בעזרת בדיקות PCR אפשר לאתר תהליך זה מוקדם, בשלב מולקולרי כשאין עדיין שינוי בספירות הדם.

נשאלת השאלה מדוע זה קורה? יש הרבה מנגנונים שאחראים לתופעה זו. יש חולים שאצלם מוכפלת  כמות החלבון הדפוק ואז העלאת מינון הגליבק פותרת בדרך כלל את הבעיה. הסיבה העיקרית לפיתוח עמידות הן מוטציות (שינויים) שחלים בנקודת החיבור של הגליבק לחלבון שמונעות מהתרופה לבצע את תפקידה, להתחבר לתא הסרטני ולנטרל אותו. מספיק שתא אחד עובד מוטציה כזו, חל אצלו שינוי קטן באות של ה – DNA כדי שעמידות תתפתח.

בגדול יש שני אתרים בתוך החלבון הדפוק הנקרא BCR-ABL שם מתפתחים רוב המוטציות. הראשון נקרא P-LOOP והוא האתר שבו נקשר הגליבק לתא. האזור השני נקרא A-LOOP . השינויים שחלים ב P-LOOP הן קשים יותר לטיפול והמוטציה המסוכנת והקשה ביותר מכולן נקראת T-315I.

מוטציה זו חלה אצל 20% מהחולים שמפתחים מוטציות והתברר שאף אחת משתי תרופות הדור השני (BMS ו – AMN-107) לא עובדות עליה.

ביתר המוטציות אפשר לטפל או על ידי הגדלת מינון של הגליבק או בעזרת אחת מהתרופות החדשות הנ"ל. במקרה של מוטציית ה – T-315I ממליצים הרופאים היום לבדוק אפשרות של השתלת מח עצם.

ההבדל העיקרי בין התרופות החדשות לישנה היא שבחדשות הן נקשרות לחלבוןללא קשר למצב של ה A-LOOP.

המצב היום שבבית חולים שיבא מבצעים בדיקות לגילוי המוטציות ואבחון סוגן לחולים שמראים עמידות לגליבק (המקום היחידי בארץ). בדיקה זו חשובה מאוד לחולים כי על פי התוצאות אפשר לבחור את הטיפול האופטימלי בהמשך. בית החולים שיבא מבצע בדיקות אלו בחולים מכל הארץ ומכל המרכזים הרפואיים וקופות החולים לפי הפניית הרופא המטפל.

בהזדמנות זו תודה לפרופ` רכבי על ההרצאה המאלפת.

המצגת השניה הייתה של פרופ` נגלר מנהל המערך ההמטולוגי בבית החולים שיבא. פרופ` נגלר סיפר על הניסויים שהם התחילו לעשות אצלם בתרופת הדור השני BMS-354825. תרופה זו של חברת בריסטול מאיירס סקוויב נמצאת בניסוי על חולים בעולם קצת יותר משנה והגיעה לארץ  רק לתל השומר לפני כחודשיים. כיום נמצאים בניסוי כ – 30 חולים (חלק מהם חברי קבוצתנו), 3 מחו"ל ו – 2 מהרשות הפלסטינאית. הניסויים מרוכזים על ידי דר` מירב.

פרופ` נגלר הסביר את ההבדל בין עמידות ראשונית (חולים שמתחילים טיפול בגליבק ולא מגיבים כלל לטיפול) לעמידות משנית כשחולה שהגיב לטיפול בגליבק מאבד את התגובה. הסיבה העיקרית לעמידות משנית היא התפתחות המוטציות. הסיכוי לשרוד עם מוטציה שלא נמצאת ב P-LOOP הוא כ- 80%. מתן הגליבק לא מהווה סיבה או גורם להתפתחות המוטציות, אבל ממחקרים מתברר שגליבק לא עובד על תאי האב של המחלה ולא עוצר את התקדמותה. (תאי האב נשארים תאים שקטים)  . מוטציות מופיעות באחוזים גבוהים יותר כשהמחלה בשלבים מתקדמים יותר. התגובה בחולים בשלב מתקדם של המחלה (מואץ או בלסטי) היא נמוכה וזמנית. תרופת ה – BMS נלקחת דרך הפה ויעילה פי 200-300 בעיכוב הפרוטאין BCR-ABLמאשר הגליבק. היא עובדת על כל המוטציות פרט

ל T-315I המפורסמת. שמה החדש של התרופה היא דסטיניב. אין עמידות צולבת בין הגליבק לדסטיניב . תאים שעמידים לגליבק עדיין רגישים למינונים נמוכים של דסטיניב. יש לתרופה מעט מאוד תופעות לוואי, בעיקר ירידה בספירות ואגירת נוזלים. בשיבא יפתחו בימים אלה 3 ניסויים חדשים שאחד מהם ישווה תוצאות של מינון גבוה גליבק 800 מג` ליום לדסטיניב בשני מינונים 100 מ"ג ליום ו – 140 מג` ליום שינתנו פעם או פעמיים ביום.

סה"כ יהיו בשיבא החל מחודש הבא 3 פרוטוקולים חדשים לניסויים בתרופה.

בהזדמנות זו תודה מקרב לב לפרופ` נגלר על המצגת המעניינת ועל נכונותו להציג לנו אופציית טיפולים חדשה.

ברצוני להדגיש כי פרופ` נגלר אמר כי הם מקבלים לניסוי כל חולה שצריך את התרופה החדשה גם אם הוא לא מקבל טופס 17 מקופת החולים שלו ומבצעים לו את כל הבדיקות הנדרשות.