ההיסטוריה של גליבק (Glivec)
הסיפור של גליבק (אימטיניב) מקורו מתחיל עם זיהוי מוטציה גנטית בחולי CML (לוקמיה מיאלואידית כרונית) ב1960. גילוי אשר למעשה נתן את ירית הפתיחה להבנת המחלה, ובעתיד להבנת אתר המטרה אשר אליו התרופה עשויה להיות מיועדת. התגלית הגנטית המרעישה היתה למעשה חוסר בחלק מהדנא של כרומוזום 22. שוני זה נודע במהרה ככרומוזום פילדלפיה (Ph), וזוהה בכ- 95% מחולי CML. זוהי הפעם הראשונה למעשה בהיסטוריה של עולם הרפואה שהתגלתה אנומליה גנטית שגורמת לסוג מסוים של סרטן. גילוי הקשר בין כרומוזום פילדלפיה ל- CML נתן את האות לפתיחת מרוץ המחקר של גורמים גנטיים למחלת הסרטן.
מעל לעשור לאחר מכן, נעשתה ההתקדמות המשמעותית הבאה בהבנה של CML באמצעות עבודתה של דר ג`נט רואלי וחוקרים נוספים מאוניברסיטת שיקגו. הם הבינו שמקטע הדנא החסר בכרומוזום 22 (ומאפיין את מחלת ה- CML) עבר לכרומוזום 9 – תופעה שנקראת טרנסלוקציה. ההכרה בתופעה זו סללה את הדרך לחוקרים רבים, שהצליחו מאז למצוא קשר בין עשרות טרנסלוקציות לבין סוגים שונים של סרטן. (בשנת 1998, נובל ורואלי קיבלו את פרס המחקר המדעי עש אלברט לסקר, שנקרא לעתים פרס הנובל האמריקאי, עבור עבודתם בתחום ה- CML).
בהמשך שנות ה- 70 חלה צמיחה והתקדמות במחקר הגנטי של מחלת הסרטן, אולם רק בשנות ה- 80 זיהו שני חוקרים מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, פרופ` דיוויד בולטימור ודר אוון נ. ויט, את הגורם העיקרי ל-CML. כרומוזום פילדלפיה מייצר אנזים שמשחק תפקיד מרכזי בגדילה ובחלוקה בלתי תקינה של תאים. האנזים, חלבון איחוי (Bcr-Abl) שמגביר את הפעילות של טירוזין קינאז, גורם לשינוי בפקודות הגנטיות הרגילות של התא. האנזים הבלתי תקין שולח סיגנלים דרך מספר מסלולים בתא, סיגנלים בעלי מאפינים אונוגניים (סרטניים) אשר מובילים לייצור עודף של תאי דם לבנים בגוף. התוצאה היא שממק דם באדם בריא מכיל 4,000-10,000 תאי דם לבנים בעוד שדם מחולה CMLמכיל כמות גדולה פי 10-25. מחלת ה-CML מתאפיינת בעליה מאסיבית במספר תאי הדם הלבנים.
התגלית המהפכנית שאנזים בודד אחראי למעשה למחלה הציבה הזדמנות נדירה בפני החוקרים הרפואיים. בניגוד למאמצים שנעשו בעבר, המטרה הגנטית היתה ברורה, וניתן היה לפתח בצורה רציונאלית תרופה שתוכל לחסום את הנזים Bcr-Abl. החיפוש אחר מעכבי Bcr-Abl החל במהרה, בתחילת 1990, עי חוקרים של חברת נוברטיס (Ciba-Geigy דאז).
לאחר שנתיים של ניסויים שקדניים, הצוות הפך לבסוף את התרכובת המקורית – מעכב חלש ולא ספציפי – למעכב Bcr-Abl חזק וספציפי. התרופה חסמה ביעילות את האנזים שגורם לפרוליפרציה של תאי דם לבנים בחולי CML. עבודתם החלוצית הובילה ליצירת משפחה של תרכובות בעלות פעילות אופטימלית נגד Bcr-Abl וקינאזות אחרות. בעקבות הישג כביר זה הוגשה בשנת 1993 ו- 1995 בקשה לפטנט בסיסי עבור משפחת מעכבים זו.
על סמך ההישג הניסיוני נוברטיס נכנסה בשנת 1994 לשיתוף פעולה עם דר ברייאן דרוקר, המטואונקולוג בעל עניין בטירוזין קינאזות ו- CML. העבודה המשותפת סקרה את פעילות התרכובת במודלים תאיים שלCML. נמצא שהתרכובת שלימים תיקרא גליבק, הראתה פעילות סלקטיבית נגד החלבון Bcr-Abl מחוץ לגוף (in vitro), ודיכאה את הפרוליפרציה של תאים המבטאים Bcr-Abl, הן מחוץ לגוף והן בתוך הגוף. חשוב לא פחות: התרכובת לא הראתה פעילות משמעותית נגד תאים נורמליים, ובכך נבדלה מיד משאר הטיפולים המסורתיים לסרטן. הממצאים אושרו לאחר מכן על ידי חוקרים אחרים.
גליבק (אימטיניב), בן למשפחה חדשה של תרופות אנטי-סרטניות בשם מעכבי העברת סיגנלים, יצרה מהפכה בטיפול ב- CML (לוקמיה מיאלואידית כרונית) ו- GIST (gastrointestinal 
)- גידול סרטני במערכת העיכול. הוכח כי גליבק מסוגל לפעול ככלי מולקולרי מדויק ובעל פעילות ויעילות מתועדת נגד שני המצבים. גליבק, שהסבילות שלו טובה יותר בהשוואה לכימותרפיה הסטנדרטית, עוצרת את התקדמות הסרטן עי חסימה של טירוזין קינאזות בלתי תקינות אשר מווסתות את מסלולי הפרוליפרציה.
מנגנון הפעולה
חלוקת תאים לא מבוקרת והארכה של חיי התא הם סימן למחלה ממאירה, ומאפיינים את התאים שנמצאים בחולי CML. CML מאופיינת בפגם הכרומוזומלי בו מתרחשת טרנסלוקציה של הגנים Bcr ו- Abl בין כרומוזומים 22 ו- 9, בהתאמה. גן האיחוי Bcr/Abl מקודד לחלבון שהינו טירוזין קינאז שהינו פעיל תמידית, אשר מעורר את המאפיין של CML – פרוליפרציה לא מבוקרת של תאי דם. בתהליך זה מעורבת מולקולת הATP (מולקולת עתירת אנרגיה) שנקשרת לאתר במולקולת הטירוזין קינז (של ה Bcr/Abl) ומניעה את תהליך העברת הסיגנלים הבלתי פוסק לעבר ריבוי של התאים.
מנגנון הפעולה של גליבק הינו למעשה קישור לאתר שאליו אמורה להקשר מולקולת ה ATP ובאמצעות חסימה זו מונעת את כל שרשרת העברת התשדורות לגרעין שגורמות להתרבות התאים. גליבק בוררת ונקשרת בצורה סלקטיבית לכיס הקישור של Bcr/Abl (הטירוזין קינז) ל-ATP. באמצעות היקשרות לאתר פעיל זה, גליבק מפסיקה את המשך שרשרת העברת הסיגנלים וגורמת להפסקת הפרוליפרציה ולאפופטוזיס (מות התא).
במחקר המרכזי (IRIS STUDY) שהשווה את הטיפול בגליבק לטיפול הסטנדרטי שהיה נהוג באינטרפרון, הוכיחה התרופה עליונות ברורה ומרחיקת לכת מבחינת יעילותה על פני הטיפול באינטרפרון בכל המדדים (מבחינת תגובה המטולוגית, ציטוגנטית ומולקולרית). על פי מחקר זה למעשה נקבע גליבק כטיפול הסטנדרטי בחולי CML (מחקר זה פורסם בירחון היוקרתי NEJM).
במחקרים הקליניים השונים פרופיל הבטיחות של התרופה היה טוב. מרבית התופעות היו קלות עד בינוניות בחומרתן, ומתוכן נדרשה הפסקה של הטיפול עקב תופעת לא רצויות רק ב- 1% מהמטופלים בשלב הכרוני, 2% בשלב המואץ, ו- 5% במשבר בלאסטי. בניגוד לטיפולים אחרים ל- CML, פרופיל הבטיחות של חולים מבוגרים מ- 65 היה זהה לפרופיל של חולים צעירים יותר, להוציא שכיחות גבוהה יותר של בצקת שטחית קלה עד בינונית (אך לא חמורה). היעילות של גליבק הייתה דומה בכל קבוצות הגיל שנחקרו.
התופעות הלא רצויות הנפוצות ביותר שדווחו לאחר מתן התרופה היו בחילות קלות, הקאות, שלשול, מיאלגיה והתכווצויות שרירים, שהיו קלים לטיפול. בצקת שטחית הייתה ממצא נפוץ בכל המחקרים, אולם הופיעה לעתים רחוקות בלבד בצורתה החמורה, וניתנה לטיפול בתרופות משתנות או באמצעים תומכים אחרים. מנגנון הבצקת נותר לא ידוע, אולם ייתכן שהוא קשור לתופעה חמורה יותר מסוג הצטברות נוזלים שדווחה ב- 1-2% מהחולים וכללה תפליט צדרי, מיימת, בצקת בריאות ועליה מהירה במשקל. ציטופניה שהינו ירידה בספירת הדם הלבנה, ממצא חוזר בכל המחקרים, הייתה שכיחה יותר במחלה מתקדמת ובמינונים ≥ 750 מג ליום.