ASH 2018
טיפול ב-CML במהלך הריון
נוסחא וניסיון של בית חולים המרסמית בלונדון- דר דרגנה מילושביץ
נכתב על ידי יאן גייסלר ושוכתב על ידי שרף גיורא

במסגרת פורום האינטרנשיונל CML פאונדשין שהינו גוף של רופאים מומחים ל- CML מכל רחבי העולם שהוקם על ידי פרופ ג'ון גולדמן המנוח, ובהנהגתו של דר טים יוז מאוסטרליה בכנס ה- ASH 2018, הוועידה השנתית של האגודה והאמריקאית להמטולוגיה, פרופ' דרגנה מילושביץ' מבית החולים האמרסמית' שבלונדון, בריטניה, הסבירה על הטיפול ב-CML לפני כניסה להיריון ובמהלכו, במיוחד כאשר נשים הרות מאובחנות במחלה, או כאשר חולות CML העוברות טיפול במעכבי טירוזין קינאז (TKI) מעוניינות להיכנס להיריון.

במדינות המערב, כ-7.5%-12% מקרב חולי CML הם בני פחות מ-29 שנים בעת אבחון המחלה. במדינות מתפתחות, הגיל החציוני לאבחון CML הוא בין 30-40 שנים, כך שקיים צורך חזק לדון עם אותם חולים צעירים בתכנון משפחה עתידי. בנוסף לכך, פחות מ-1 מתוך 100,000 נשים הרות מאובחנות ב-CML בזמן ההיריון.
כאשר מאבחנים CML בזמן היריון, אפשרויות הטיפול הזמינות כוללות טיפול באינטרפרון, TKI או הידרוקסיאוריאה, או לחילופין, הפחתה קבועה של תאי דם לבנים באמצעות לויקופרזיס או הפסקת היריון.

לויקופרזיס, הליך שבו תאי דם לבנים מסוננים מתוך הדם, מבוצע על מנת לשמור את ספירת תאי הדם הלבנים נמוכה מ-100,000 ואת מספר טסיות הדם קטן מ-600,000 בזמן ההיריון. תדירות הטיפול משתנה מחולה לחולה ובנקודות זמן שונות במהלך ההיריון: ימים לסירוגין, טיפול שבועי או אחת לשבועיים, כאשר התדירות מופחתת בשליש השלישי של ההריון.
ניתן לתת 6 מיליון יחידות אינטרפרון שאינו פג 3 פעמים בשבוע. Peg-IFN נחשבת לתרופה טרטוגנית בשל הצטברות פוליאתילן גליקול בגוף, אך לא קיימת הוכחה קלינית לבעיה, כך שמטפלים באמצעותה גם במקרים של CML.

מבחינת TKI, היו מספר מקרים בודדים של שימוש באימטיניב במהלך הריון, על אף שפרקטיקה זו אינה מומלצת. (גם בישראל יש חולה שלקחה אימטיניב במשך כל ההריון וילדה ילד בריא). קיימים מעט מאוד נתונים קונקרטיים. לפיכך, ההמלצה לנשים הרות היא להימנע מטיפול TKI. על פי מידע שפורסם ב-2008, 50% מהריונות עם חשיפה ל-TKI הסתיימו בלידות ללא הפרעות מולדות, בעוד ש-50% מההריונות האחרים חוו בעיות.
עד היום לא נמצא קשר בין טיפול באימטיניב בזמן השליש השלישי להריון לבין הפרעות התפתחויות של העובר, על אף שאין מידע קונקרטי התומך בשימוש בתרופה בזמן השליש השלישי.

נטילת הידרוקסיוראה בהיריון דווחה כבעלת השפעות טרטוגניות ומקושרת להזדקנות שלייה ולרעלת היריון. יחד עם זאת, נראה שהיא מזיקה פחות מהמצופה, כפי שדווח ע"י חוקרים באמצעות רישום טוקסיקולוגיה אודות אנמיה חרמשית. NCCN מציין שהידרוקסיוראה הוכח כטיפול בטוח (ראו ,NCCN מדריך ,CML גרסת 2018).
ניהול פוריות ותכנון משפחה צריכים להתחיל באבחון CML ולהתחשב בטיפולים מידיים ועתידיים, ואם הדבר אפשרי, לנקוט מיד בשימור פוריות. השפעות ה-TKI על השחלות אינן משמעותיות.
נילוטיניב חודרת לשלייה (שנוצרת בשבוע 12-14 להיריון) באופן גרוע. יחד עם זאת, קיימים מעט מאוד נתונים ותיאורי מקרים אודות השימוש בה בזמן ההיריון. דסטיניב חודרת את השלייה, מופצת בהרחבה, היא טרטוגנית ויכולה לגרום לבעיות בכל שלב בהיריון. מקרים בודדים של חשיפה לתרופה בזמן היריון הראו דיווחים של 33% יילודים נורמליים, 49% הפלות יזומות, 17% הפלות טבעיות ו-11% הריונות בלתי תקינים.

במקרה של היריון לא מתוכנן יש לבצע הערכת תועלת מול סיכון והתייעצות זהירה עם החולה. יש לאזן בין צרכיהן של אימהות הדורשות טיפול אופטימלי נגד סרטן לבין השפעות טרטוגניות על העובר. מומלץ להפסיק את הטיפול ב-TKI, לא לטפל עד אשר ספירת תאי הדם הלבנים היא מעל 100,000, ולאחר מכן לשקול להמשיך טיפול באינטרפרון. בניסיונות להרות בקרב 35 נשים צעירות שטופלו בבתי החולים של האמרסמית', 72% מהמטופלות איבדו תגובה מולקולרית מלאה (MMR) בזמן ההיריון, 11% איבדו תגובה המטולוגית לחלוטין (תאי דם לבנים ו/או טסיות מחוץ לגבולות הנורמה), ואצל רוב החולות 90% (אך לא בכולן) שבה תגובה מולקולרית מלאה לאחר ההיריון וחידוש טיפול.

העצה השגרתית שניתנת לנשים העוברות טיפול ב-CML בבית החולים האמרסמית' ורוצות להיכנס להיריון היא: עליהן להיות בתגובה מולקולרית מלאה (MMR) במשך 24 חודשים לפחות, תקופת המתנה בין הפסקת הטיפול לכניסה להריון אינה הכרחית וניתן להפסיק את הטיפול, למשל, בתום מחזור הווסת.

במהלך ההיריון, החולות צריכות להיות במעקב קבוע עם PCR ולא להתחיל טיפול כל עוד המטופלת נותרת ב-MMR או CMR. אם ה-PCR מתחיל לעלות, ניתן לטפל באינטרפרון החל מהשליש השני. לאחר הלידה לא מומלץ להניק. יש לבצע בדיקת שקיפות עורפית בשבוע 11-13.

לסיכום, הנוסחה המוצעת לניהול היריון אלקטיבי בזמן טיפול ב-CML וניהול טיפול לאחר אבחון CML בהיריון בבית החולים האמרסמית' הודגמה בגרף המצורף ופורסמה ב-2014.

ASH 2018
סיקור המאמרים על אימטיניב גנרי לעומת גליבק מקורי
נכתב על ידי יאן גייסלר ושוכתב על ידי שרף גיורא

כאשר אימטיניב הגנרית הוצגה לציבור בין השנים 2013-2016 לאחר שפג רישום הפטנט של גליבק, נוסחאות גנריות רבות הוכנסו לשימוש כטיפול זול יותר מתרופת המקור. עם זאת, יש מעט מאד מחקרים שהעריכו באופן פרוספקטיבי את היעילות והבטיחות של תרופות גנריות אלו. עם הצגת תרופות גנריות אלה, מטופלים ורופאים רבים חששו מיעילותן ובטיחותן לעומת התרופות המקוריות, אולם אף מאמר מהשווקים המפוקחים יותר כמו אירופה וארה"ב, לא הוכיח חששות אלו.

בוועידת ASH השנה שני מאמרים עסקו באימטיניב הגנרית – מחקר תצפיתי מברזיל, ארגנטינה ואיטליה אודות טיפול קו ראשון עם אימטיניב מקורי וגם גנרי, ומחקר תצפיתי מאיטליה על מעבר מגליבק לאימטיניב גנרית.

נתונים ממחקר תצפיתי מברזיל, ארגנטינה ואיטליה

ד"ר קטיה ב. פגאנו מברזיל הציגה מחקר תצפיתי רב מרכזי שעסק ביעילות ובבטיחות של אימטיניב גנרית בהשוואה לגליבק. במחקר השתתפו 160 חולים מברזיל, איטליה וארגנטינה, אשר טופלו בק ראשון באימטיניב גנרית בין ינואר 2015 לספטמבר 2017. התוצאות של קבוצה זו הושוו אל מול קבוצה של 285 חולים שהחלו טיפול בגליבק בין ינואר 2010 לדצמבר 2011, כחמש שנים קודם לכן.

החולים שטופלו באימטיניב גנרית היו בממוצע צעירים יותר (50 לעומת 55 שנים), עם שיעור גבוה יותר של חולים בקבוצת סיכון גבוה (26% לעומת 15% במדד Sokal), וזמן רב יותר עבר מעת אבחונם עד תחילת הטיפול בהשוואה למטופלים בגליבק.

כמו כן, מכיוון שהמטופלים בתרופה הגנרית טופלו חמש שנים לאחר פרסום ההמלצות החדשות של ELN ב-2013, המעקב אחר קבוצת הגליבק בוצע בהתאם לקריטריונים של ה- ELN לשנת 2009, ולגבי קבוצת האימטיניב הגנרי בהתאם לקריטריונים החדשים של ה- ELN לשנת 2013. ההמלצות שונות אחת מהשנייה למשל בהגדרת לתגובה תת-אופטימלית. עובדה זו גרמה לכך שהיה הבדל בין הטיפול הקליני במעבר לדור השני של TKI במקרה של תגובה תת-אופטימלית, מה שהופך את ההשוואה בין הקבוצות לקשה יותר.

כל המטופלים החלו ליטול אימטיניב בשלב הכרוני, פחות משישה חודשים לאחר האבחון. החולים נוהלו לפי המלצות ה-ELN – הרשת האירופאית ללוקמיה – מהשנים 2009 ו-2013. הגדרת התגובות הייתה בהתאם לקריטריונים של ELN ל-2013. יחד עם זאת, הקבוצה הגנרית טופלה מאוחר יותר לפי אבני הדרך של ELN לשנת 2013 ולפיכך עברו מוקדם יותר לטיפול TKI מדור שני במקרה של תגובה תת-אופטימלית.

תופעות לוואי הוערכו בהתאם לקריטריונים לטרמינולוגיה הנפוצה בתחום. לא היה כל הבדל ברעילות בין גליבק המקורי לבין קבוצות המטופלים בתרופות הגנריות.

שיעור כישלון הטיפול לאחר שלושה חודשים על פי הקריטריונים של ELN לשנת 2013 היה 7% ו-16% גליבק מול גנרית בהתאמה, ואילו לאחר שישה חודשים לא היה הבדל משמעותי (12% מול 15%). היו חמישה ושלושה מקרים של התקדמות המחלה בקבוצות של גליבק וגנרית בהתאמה. באופן כללי, שיעור השורדים לאחר שנתיים עמד על 99% בקבוצה של גליבק ו-94% בקבוצת אימטיניב הגנרית.

הקבוצה שטופלה באימטיניב גנרי הציגה שיעור גבוה יותר של כישלון בטיפול לאחר 3 חודשים ושיעורי הישרדות נמוכים יותר, הישרדות ללא התקדמות המחלה והישרדות ללא אירועים במשך 24 חודשים נמוכים יותר.

הערה: באופן כללי, קשה להשוות את הנתונים של 2 הקבוצות בשל העובדה שזהו לא מחקר אקראי אלא השוואה עם נתונים היסטוריים, כשניהול הטיפול בחולי CML בוסס על קווים מנחים שונים וזמינות שונה של TKI דור שני.
בשלב השאלות משתתף העלה את השאלה באילו תרופות גנריות השתמשו, אבל המידע לא זמין עדיין. לסיכום, הנתונים מצביעים על שיעור הישרדות של 94% בשימוש בתרופות גנריות, שהוא גרוע במעט מזה של התרופה המקורית. אולם זה יכול לקרות בשל סיבות טכניות (ניהול החולים בהתאם לקריטריונים שונים של ELN; שיעור גבוה יותר של חולים בסיכון גבוה בקבוצה הגנרית).

השפעות החלפת טיפול מגליבק לאימטיניב גנרי במחקר האיטלקי של GIMS

ד"ר מריה גמלי מאיטליה דיווחה על מחקר העוסק במעבר לאימטיניב גנרית (GIMS), שבחן את התוצאות הקליניות בחולי CML אשר טופלו בחמישה מוסדות איטלקיים המשויכים ל-REL (הרשת הלומברדית להמטולוגיה). החוקרים החליפו את הגליבק המקורי בתרופה גנרית כטיפול קו ראשון, ועקבו וניתחו את יעילות הטיפול ותופעות הלוואי שעליהן דיווחו המטופלים.

במחקר תצפיתי, רב-מרכזי ורטרוספקטיבי על חולי CML בשלב הכרוני והיציב של המחלה (מוגדר כלפחות 18 חודשים של הפוגה ציטוגנטית מלאה ו-36 חודשי טיפול בגליבק המקורי), הוחלפה התרופה המקורית באימטיניב גנרי החל מינואר 2017.

החוקרים השתמשו בארבעה יצרני אימטיניב גנרי: אקורד, רדי, סנדוז וטבע. הם ניתחו את הווריאציות של PCR כמותי בהתאם לתקנים הבינלאומיים (IS). שלושה PCR בוצעו בתקופה של 12 חודשים לפני ההחלפה ועוד 2-3 PCR ב- 12 החודשים לאחר ההחלפה.

התקבלו נתונים מ-109 מטופלים. חציון משך הטיפול באימטיניב היה 9.1 שנים (בטווח של 4.5-18.3 שנים). הגיל הממוצע בזמן ההחלפה היה 57 שנים (בטווח של 18-85 שנים); 46 מהמטופלים היו נשים (42%) ו-63 גברים (58%). מתוך מטופלים אלו, 94 (86.2%) עברו את כל בדיקות ה-PCR הנדרשות, 15 (13.8%) עברו רק שתיים מתוך שלוש הבדיקות לאחר ההחלפה.

השוואה בין תופעות הלוואי לפני ההחלפה ואחריה הראתה הבדל סטטיסטי משמעותי לטובת אימטיניב גנרי ברוב תופעות הלוואי, למעט התכווצויות שרירים והיפרמיה של הלחמית. אף מטופל שעבר לאימטיניב גנרי לא נאלץ לחזור לגליבק המקורי. מטופלים שקיבלו אימטיניב גנרי בפורמולציות קטנות מאלו שבמותג המקורי דיווחו על בליעה קלה יותר של הגלולות.

הנתונים הראשוניים המתקבלים בקבוצה זו של חולי CML מצביעים על כך שלאימטיניב גנרי אין השפעות מזיקות על טיפול ב-CML וכי היא מציגה פרופיל בטיחות מקובל, דומה או טוב יותר מאשר גליבק המקורית. הירידה הסטטיסטית המשמעותית ב-BCR-ABL לאחר החלפה לאימטיניב גנרית מחייבת התייחסות זהירה – נתונים נוספים נדרשים על מנת לחקור את ההיבט זה, שכן ידוע כי ערכי PCR יורדים בצורה מתמשכת לאורך זמן.
נתונים אלה יסייעו להבהיר ספקות וחששות בקרב חולי CML בנוגע לבטיחות ויעילות אימטיניב הגנרי.

ASH 2018
סיכום המושב החינוכי (אדיוקשיונל) על CML
נכתב על ידי יאן גייסלר ושוכתב על ידי שרף גיורא

"ביוני 2018 צוין יום השנה ה-20 לשימוש הקליני הראשון במעכב טירוזין קינאז (TKI), אימטיניב, בחולי .CML מאז, השינוי בפרוגנוזה היה לאחד מסיפורי ההצלחה העיקריים של הרפואה המודרנית במאבקה במחלת הסרטן".

ציטוט זה, שהובא בפתח הסישין החינוכי אודות CML של ASH, הזכיר לי כמה רחוק הגענו במהלך עשרים השנה האחרונות. שני עשורים עברו מאז שחולי ה-CML הראשונים נטלו את STI-571, שנודע לימים כגליבק או אימטיניב, במסגרת יוזמה פורצת דרך של מומחי ,CML בריאן דרוקר וג'ון גולדמן, וכל זאת מול התנגדות חזקה מצד מומחים רבים שסברו כי טיפול ב-TKI לעולם לא יצליח.

היום, כל עוד טיפולים עכשוויים זמינים בפניהם, חולי CML ורופאים אינם חוששים עוד מההתקדמות הבלתי נמנעת של המחלה או מכמה זמן נותר לפני השתלת מח עצם, כפי שהיה ב-2000. כיום ההתמקדות היא בבחירת הטיפול הטוב ביותר, שמבוסס על הביולוגיה המולקולרית הייחודית של המחלה, כמו גם מחלות רקע נוספות של החולה, תופעות לוואי ואיכות חיים.

מטרות הטיפול העיקריות הן להפחית את כמות המחלה במהירות כדי למנוע התקדמות מוקדמת ולהשיג הפוגה מולקולרית עמוקה ואיכות חיים טובה. עבור רבע מהחולים, הפסקת טיפול והפוגה ללא טיפול לאחר שנים רבות של טיפולים היא כבר מטרה הניתנת להשגה.

"עם הצלחה גדולה מגיעה אחריות גדולה" היה המוטו של פאנל הסישין החינוכי ל-CML בוועידת ASH 2018. הכוונה היא שעם כל הבחירות שיש לנו, עלינו לעשות את המירב כדי למנף את האפשרויות התרפויטיות ולתת לכל חולה את הטיפול האפשרי הטוב ביותר, ולעמוד בהבטחה שכל חולה CML יוכל לחיות חיים נורמליים, ארוכים וטובים.

שלושת הנואמים בסישין החינוכי– פרופ' ג'יין אפרלי מבית החולים האמרסמית' בלונדון, פרופ' טים יוז מאדלייד באוסטרליה ופרופ' צ'רלס קרדוק מאוניברסיטת בירמינגהם – הפכו זאת לאפשרות מעשית בעזרת הדגמת ההחלטות הטיפוליות בשני מקרים היפותטיים של חולי CML: בוב, מעשן בן 55 הסובל מעודף משקל ומהפרעות כרומוזומליות נוספות, וסו, אישה הרה בת 22.

שלושת מומחי ה-CML נגעו בשלושה תחומים חשובים: בחירת טיפול קו ראשון, לוחות זמנים למעקב מולקולרי והתקדמות בהשתלת מיח עצם בקרב חולים שעבורם טיפולי TKI לא צלחו.

בחירת טיפול קו ראשון- ג'יין אפרלי

ג'יין אפרלי הדגישה שהשגת תגובה מולקולרית משמעותית (MMR) כבר אינה המטרה התרפויטית העיקרית. הבאת מטופלים לתגובה מולקולרית מלאה מורידה את הסיכון להישנות המחלה (לפי מחקר דסטיני הבריטי), וזאת משום שלא היו מקרים מדווחים על הישנות ב-MR4, למעט בקרב חולים בעלי דבקות טיפולית ירודה, או לאחר הורדה במינון בשל תופעות לוואי בלתי נסבלות.

היא שאלה: אם כולנו מסכימים שתגובה מולקולרית מלאה היא מטרת הטיפול, איזה טיפול קו ראשון עלינו לבחור? סיכומי מחקרים על טיפולי קו ראשון באימטיניב, דסטיניב, נילוטיניב ובוסוטיניב הציגו שיעורי הישרדות של חולי CML והסתברות להשגת תגובה מולקולרית עמוקה דומים מאוד. למעשה, הסיבה הנפוצה ביותר למוות בקרב חולי CML אינה התקדמות המחלה, אלא מוות מתחלואה של מחלות אחרות.

אנו יודעים שלתרופות שונות יש תופעות לוואי שונות – נילוטיניב מעלה את הסיכון ללקות במחלות קרדיווסקולריות, דסטיניב גורמת לשליש מהחולים לפתח מים בריאות, ואימטיניב מעלה במעט את הסיכון לפרוגרסיה מוקדמת.

אפרלי הזכירה לקהל כמה קשה האיזון כשמנסים להשיג את הפגיעה הקטנה ביותר בחולה; שקילת תופעות הלוואי בשכיחות נמוכה יותר והעלות הנמוכה של אימטיניב מול שיעורי פרוגרסיה מופחתים, רמיסיות עמוקות יותר וסיכויים גבוהים יותר להפסקת טיפול עתידית, על ידי טיפול ב-TKI מהדור השני.

היא ציינה את האינדיקטורים הבאים הפועלים לטובת בחירה בטיפולי TKI מהדור השני כטיפולי קו ראשון:

• חולים בעלי סיכון גבוה במדד ELTS בזמן האבחון – ELTS הינו מדד סיכון חדש- EUTOS LONG TERM SCORE- (ציון סיכון גבוה של ELTS פירושו סיכוי של 11% לתמותה מ-CML, בעוד שבסיכון ELTS נמוך הסיכוי עומד על 2% בלבד) – ניתן למנוע את רוב הפרוגרסיות בסיכון גבוה על ידי שימוש ב-TKI דור שני.
• שינויים כרומוזומליים נוספים (כגון כרומוזום פילדלפיה נוסף, טריזומיה 8, איזוכרומוזום 17q וטריזומיה 19) והפרעות גנומיות נוספות.
• גיל צעיר יותר (ילדים ומבוגרים צעירים הם בעלי תגובות אטיות יותר ל-TKI בשלושת החודשים הראשונים לטיפול קו ראשון, ספירת תאי דם לבנים גבוהה יותר וטחול גדול יותר מאשר חולים מבוגרים יותר) – והרצון להרחבת משפחה, שיצדיק תגובה מהירה ועמוקה יותר ואפשרות להפסקת טיפול מהירה יותר בחולים אלו.
האינדיקטורים הבאים פועלים לטובת בחירה באימטיניב כטיפול קו ראשון:

• חולים בעלי סיכון נמוך במדד ELTS בעת האבחון.
• גיל מבוגר יותר (בנטילת דסטיניב, תפליט פלוראלי- מים בריאות נפוצים הרבה יותר בקרב חולים מבוגרים).
• מחלות לב וכלי דם (בנטילת נילוטיניב, תופעות הלוואי הקשורות למחלות לב וכלי דם מופיעות בשכיחות הרבה יותר גבוהה מאשר בנטילת אימטיניב עבור חולים בעלי גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם, כגון לחץ דם גבוה, מחלות לב, ליפאז גבוה, סוכרת ויתר לחץ דם, שהם בבירור התווית נגד עבור נילוטיניב(.

כהנחיה כללית לבחירת TKI על בסיס מחלות רקע נלוות של המטופל, הציגה ג'יין אפרלי את המטריצה הבאה: (יש לזכור שבמדינות המערב יש היום 4 תרופות מאושרות כאופציה לקו ראשון- אימטיניב, נילוטיניב, דסטיניב וגם בוסוטיניב. בישראל הבוסוטיניב הוגש השנה לסל לקו ראשון אבל עדיין לא אושר)

תחלואות נלוות בוסוטיניב דסטיניב אימטיניב נילוטיניב
יתר לחץ דם
מחלת לב איסכמית
פקקת בעורק מוחי
מחלת עורקים היקפית פריפריאלית
תסמונת QT מוארך
אי ספיקת לב
סוכרת
דימום גסטרואינטסטינאלי
יתר לחץ דם ריאתי
מחלת ריאות כרונית
דלקת הלבלב
תפקוד כבד חריג

אין התווית נגד
סיכון נמוך להחמרה של מצבים קיימים קודמים
סיכון בינוני להחמרה של מצבים קיימים קודמים
להימנע אם ניתן

מעקב מולקולרי עם CML: כמה עמוק, באיזו תדירות וכיצד זה משפיע על הטיפול?- טים יוז

טים יוז התחיל את הרצאתו עם מצגת אודות כמה עמוק ובאיזו תדירות יש לבצע מעקב מולקולרי, וכיצד הבדיקות צריכות להשפיע על הטיפול.

לצורך המחשה, טים הדגיש את ציוני הדרך בטיפול כפי שהן מוגדרים בקווים המנחים העדכניים ביותר לטיפול בחולי CML ב- NCCNוב-ESMO.

ציוני דרך מוקדמים לתגובה לטיפול- מדריך ה- NCCN

מלבד זאת, הוא הציע להעריך את הגורמים הבאים לאחר שלושה חודשים בטיפול קו ראשון עם אימטיניב, על מנת להחליט אם להמשיך עם הטיפול הנוכחי או לעבור לטיפול אחרים:

החלפת טיפול דחייה המשך טיפול שיקול:
>10% יותר מ- % 10 <10%פחות מ- % 10 רמת תגובה מולקולרית
מינימלית/
ללא הפחתה הפחתה טובה מגמת התגובה מולקולרית
גבוהה נמוכה עדיפותTFR עתידית של החולה
גבוהה נמוכה רמת סיכון באבחון
אין כמה מחלות נלווית
גרועות טובות אי סבילות / תופעות לוואי
ללא כמה הפסקות טיפול
מבחינת תדירות מעקב PCR, טים הציע מעקב כל שלושה חודשים, למעט במצבים לא יציבים. אלו כוללים תגובה איטית (למשל, מדד BCR-ABL שנותר גבוה מ-10%), כשמדד BCR-ABL גבוה מ-0.1%, לאחר שהמטופלים ינסו הפסקת טיפול בתגובה מולקולארית עמוקה, או כשמתחילים שוב בטיפול לאחר ניסיון לא מוצלח להפסיק טיפול.

כאשר שוקלים הפסקת טיפול (TFR) בתגובה מולקולרית עמוקה ממושכת, יוז מזכיר שרמה מולקולרית ודינמיות המחלה, כמו גם עדיפות אינדיבידואלית מצד החולה להפסקת הטיפול, תחלואות נלוות ופרופיל סיכונים צריכים להילקח בחשבון.

הוא הציע להשתמש במטריציית ההנחיות הבאות כדי להעריך אם המטופל צריך להמשיך בטיפול או יכול להפסיקו:

הפסקת טיפול דחייה המשך טיפול שיקול:
3 שנים <יותר מ-3 שנים 3שנים <פחות מ-3 שנים משך 4 MR
4.5 MR 4 MR רמת תגובה מולקולרית
יציבה משתנה יציבות תגובה מולקולרית
גבוהה נמוכה דחיפות / מוטיבציה TFR
גרועה טובה סבילות הטיפול
כמה אין תחלואות נלוות
טובה גרועה הצמדות לטיפול

יחד עם זאת, יוז הדגיש את חשיבות דרישות סף מוסדיות, (שיש PCR בסטנדרד בינלאומי שמין ואיכותי), לוח זמנים קפדני למעקב בזמן הפסקת הטיפול ולאחר עלייה מולקולרית, ושימוש בקריטריונים לחידוש הטיפול לפי ההנחיות של NCCN ו-ESMO:

NCCN ESMO
דרישות מוסדיות דרישות מוסדיות
– IS סטנדרטי, בדיקת RQ-PCR עם רגישות זיהוי של לפחות MR 4.5 – IS סטנדרטי, מדויק, רגיש ל- RQ-PCR
<= קבלת תוצאות הבדיקה RQ-PCR תוך 2 שבועות לכל היותר <=קבלת תוצאות הבדיקה RQ-PCR תוך 4 שבועות לכל היותר
התייעצות עם מרכז המתמחה ב- CML ביצוע בדיקת RQ-PCR כל 4-6 שבועות אם יש צורך.
מעקב מובנה להתערבות מהירה במקרה של עלייה ברמות BCR-ABL1
קריטריון להתחלת טיפול נוסף
אבדן MMR
מעקב בזמן TFR מעקב בזמן TFR
-מדי חודש במשך השנה הראשונה
-מדי 6 שבועות בשנה השנייה
-מדי רבעון לאחר מכן (כשהמטופל נותר עם MMR)
-מדי חודש עבור כל 6 חודשים
-מדי 6 שבועות בחודשים 7-12
-כל רבעון לאחר מכן

אנחנו עדיין עושים השתלות במקרים של CML, נכון?

צ'רלס קרדוק מאוניברסיטת ברמינגהם הבריטית הביא זווית שונה והזכיר שעל אף כל ההתלהבות מ-TKI, שהשיג תוצאות מצוינות לטווח הארוך עבור רוב חולי CML, השתלת תאי גזע היא עדיין האופציה הטיפולית החשובה ביותר לאלה שעבורם טיפולי ה-TKI לא עוזרים, גם כיום.

במצגת שלו הוא הראה את השיפורים הגדולים בטכנולוגיית ההשתלות ואת הצמיחה בזמינות התורמים בשנים האחרונות, אשר הצליחו לשפר את התוצאות. למשל,

• שיפור בכמות התורמים במאגר (עם 30 מיליון מתנדבים הרשומים כיום במרשם התורמים הבינלאומי, בנוסף לתורמי דם טבורי), בטיפול תומך ובמניעת דחייה בתגובות שתל-מארח הפחיתו משמעותית את התמותה הקשורה להשתלות.
• עוצמת טיפולי כימותרפיה מופחתת מאפשרת כיום השתלה במבוגרים בכושר גופני טוב, אך גם גורמת לעלייה בסיכון להישנות המחלה, מה שדורש גישות חדשות למניעתה.
• פוטנציאל השתל נגד הלוקמיה ממונף בהשתלות אצל חולים בשלב כרוני ראשון. עירוי לימפוציטים של התורם (DLI) הוא טיפול יעיל בקרב חולים אלו, אך השפעות ה- DLI אינן טובות כאשר הן מיושמות בחולים בשלבי מחלה מתקדמים יותר.

על אף שזיהוי חולים שיכולים לעמוד בהשתלה השתפר, הישנות מחלה נותרה סיבה עיקרית לכישלון הטיפול, כך שעל מנת לשפר את תוצאות ההשתלה חייבים להתאים אסטרטגיות שונות, עם השתלות מתוחכמות יותר ומשטרי טיפול מותאמים אישית.

הבנה של אילו חולי CML ירוויחו מהשתלת תאי גזע הכרחית לקבלת התוצאות הטובות ביותר בטיפול ב-CML. בתור אבן בוחן לשקילת השתלת תאי גזע, קרדוק הדגיש את הקריטריונים הבאים, התלויים בשלב ה- CML:

לחולי CML בשלב כרוני:

• כישלון טיפול קו ראשון ב- TKI ותחזית לתגובה גרועה בטיפול קו שני ב-TKI
• כישלון להגיב לטיפולי קו ראשון וקו שני ב- TKI
• נוכחות מוטציה של T315I ו/או כישלון להגיב לפונטיניב

לחולי CML בשלב מואץ:

• חולים שלא טופלו כלל ב- TKI
• חולים שטופלו עם תגובה תת-אופטימלית ל-TKI

לחולי CML בשלב בלאסטי:

• חולים בשלב כרוני שני לאחר TKI או כימותרפיית הצלה
•

יישום נוסף של עירוי לימפוציטים של התורם מספק הפוגות מולקולריות ארוכות בקרב
30-90% מהחולים שעברו השתלה בשלב כרוני ראשון, כאשר סיבוכים בתגובות שתל-מארח נמוכים כש-DLI מיושם 12 חודשים לאחר ההשתלה או מאוחר יותר. מתן טיפול TKI לאחר ההשתלה יכול להביא לתגובה מולקולרית מלאה בקרב 60% מחולי CML הסובלים מהישנות – שוב, היעילות במיטבה כאשר ההשתלה מבוצעת בשלב כרוני ראשון.
לאלה שעוברים השתלה בשלב מתקדם של CML, פוטנציאל השתל מול הלוקמיה נראה נמוך, ומונותרפיה של TKI אינו מספיק לתת תגובות עמידות ארוכות ברוב החולים.

תוצאות השתלת מיח עצם בקרב חולי CML בשלב הבלאסטי עדיין גרועות למדי. עם TKI לבד, שיעורי ההישרדות לאחר חמש שנים עמדו על 10%, ואילו שילוב של TKI עם השתלה אלוגנאית העלה את שיעור השורדים לכ-47%. מכאן, אסטרטגיית הטיפול בשלב הבלאסטי היא להשיב את החולה לשלב כרוני שני על מנת שאז ניתן יהיה לבצע השתלה מרפאת. במשבר בלאסטי מיאלואידי, יוצע טיפול TKI המשולב עם טיפול כימותרפי. בחירת סוג ה-TKI ייעשה בהתחשבות בבדיקות מוטציות. במשבר בלאסטי לימפואידי, ייתכן שיומלץ משטר HyperCVAD משולב ב- אימטיניב או דסטיניב.

בשל העובדה שכ-30-70% מהחולים חווים הישנות של CML לאחר השתלה אלוגנאית, קרדוק מציע לחייב מעקב PCR אחת לשלושה חודשים בשלוש השנים הראשונות לאחר ההשתלה.

לסיכום, האסטרטגיה לשיפור תוצאות השתלה אלוגנאית בקרב חולי CML היא:

1. לצמצם את נטל המחלה טרם ההשתלה.
2. למטב את משטר הטיפול המכין לחולה.
3. למטב את פוטנציאל השתל לעומת הלוקמיה באמצעות צמצום דיכוי התגובה החיסונית לאחר ההשתלה, ולנהל את הישנות המחלה כדי לעכב את תופעות השתל מול הלוקמיה עד שהרעילות של ההשתלה תופחת.
4. ליישם טיפול הצלה יעיל באמצעות TKI ועירוי לימפוציטים של התורם.

ASH 2018
סיכום על CML מהמצגות בעל פה והפוסטרים
נכתב על ידי שרף גיורא
סאן דייגו- ארה"ב, דצמבר 2018

כל שנה במהלך השנים האחרונות אני נשאל על ידי חולים ורופאים המטולוגים, מה גורם לי לעזוב את הבית ל- 6 ימים ולטוס לצד השני של העולם לכנס ה- ASH בארה"ב, בעיקר כשנדמה ש- CML, המחלה שלי, הפכה להיות מחלה נשלטת ותוחלת החיים של חולה מטופל נכון, הנה כמו של אדם בריא. כשאני חושב על כך ישנן מספר תשובות. ראשית, ה- ASH הינו הכנס ההמטולוגי הגדול והחשוב ביותר של השנה כשהמידע החדש והמעודכן מכל המחקרים הקליניים האחרונים מוצג לראשונה באלפי מאמרים בעל פה ופוסטרים במהלך הכנס. שנית, מכיוון שהיום הנני מנהל גם את עמותת חליל האור, הבית של חולי סרטן הדם בישראל, אני חש שחובתי להיות נוכח במקום בו נוצרות תקוות חדשות לחולים במחלות המטו-אונקולוגיות כמו לימפומות או לוקמיות חריפות ולהעביר תקוות אלו לחולים בבית.
בנוסף הכנס הינו מקום למפגש עם רוב הנהלות החברות עימן אנו משתפים פעולה ברמה ארצית ורמה גלובלית ולדון בחיזוק שיתוף הפעולה והגברת שיתוף החולים בהליכים חשובים בתוך החברות.
כנס ה- ASH נפתח כל שנה ביום שישי עם סימפוזיונים רבים שממומנים על ידי חברות התרופות הגדולות עם מיטב הרופאים והמרצים. השנה לא התקיים סימפוזיון על CML כך שיכולתי להקדיש את הבוקר למפגש מעניין של נציגי עמותות חולים שמאורגן כל שנה על ידי חברת פייזר ולכנס ה- ICMLF שמובל על ידי דר טים יוז מאוסטרליה שמטרתו להגביר את הידע של רופאים במדינות עולם שלישי על CML והטיפול בחולים. המפגש שלהם השנה התמקד בהרצאה של דר דרגנה מילושביץ מהמרסמיט בלונדון על נושא הריון בחולי וחולות CML, ו- CML בילדים על יד דר סוטורפ מגרמניה. בהמשך הציגה דר בנה מגאנה על האתגרים בניהול חולי CML בארצה.
מבחינת הרצאות על CML הכנס כלל: מושב חינוכי מרכזי על CML, 3 מושבי הצגות בעל פה בכל מושב 6 מצגות, ומושבי הפוסטרים בסיומו של כל יום.
הדו"ח הזה מסכם את הנושאים העיקרים והמעניינים שמצאתי במושבי הפוסטר והמצגות בעל פה. הנושאים כוללים הפסקת טיפול, הריון ותכנון משפחה ב- CML ותרופות חדשות בפיתוח ל- CML. מתחת לכל סיכום אפשר למצוא את הקישור שמוביל למאמר עצמו.

תרופות חדשות לטיפול ב- CML – האם ניתן לשפר את עתיד החולים?

בוועידת ASH 2018 השנתית שמענו סיכומים אודות ארבע תרופות חדשות לטיפול ב-CML. רק אחת מהן פותחה ע"י חברת פארמה גלובלית גדולה ושלוש האחרות פותחו ע"י חברות ביוטק קטנות יותר בדרום קוריאה, רוסיה וסין. באופן מעניין, שלוש מתוך ארבע התרופות הראו יעילות כנגד המוטציה T315I ולפחות שתיים מהן תוכננו במיוחד להתמקד במוטציה זו.

ראדוטיניב מדרום קוריאה – הוצגה כפוסטר

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110568.html
ראדוטיניב (INN; שם מסחרי ספקט), היא תרופה לטיפול ב-CML שפותחה ע"י חברת Ilyang Pharmaceutical הדרום קוריאנית. המפרסמים סיכמו את התוצאות מארבע השנים שעברו מאז הניסוי הקליני בשלב שלישי עבור חולי CML בדרום קוריאה שאובחנו לאחרונה. הניסוי ערך השוואה בין נטילת 300 מ"ג ראדוטיניב פעמיים ביום לבין נטילת 400 מ"ג ראדוטיניב פעם ביום. התגובות לראדוטיניב היו עמוקות ומהירות יותר בהשוואה לקבוצה שנטלה אימטיניב. לאחר ארבע שנים, 76% מהחולים שנטלו ראדוטיניב השיגו MMR מול 56% בלבד בקרב אלה שנטלו אימטיניב. 46% השיגו 4.5MR בנטילת ראדוטיניב לעומת 33% מאלה שנטלו אימטיניב. עם זאת, בין שתי הקבוצות לא היה הבדל בשיעור ההישרדות הכללי או ה-PFS.

לא דווחו כל בעיות בטיחות חדשות בנטילת רדוטיניב, במיוחד בנוגע לאירועים הקשורים במחלות לב וכלי דם. המאמר סיכם שראדוטיניב עשויה להביא לאפשרות גבוהה יותר של הפוגה ללא טיפול (TFR) לאחר טיפול קו ראשון, וכי היא יכולה להפוך אחת מאופציות הטיפול לאחר אבחון ב- CML-CP. מעניין היה לשמוע ממומחי CML שנכחו במקום שעל אף שלראדוטיניב יעילות דומה לזו שמציע טיפול TKI דור שני ועל אף שהיא זולה יותר, הם לא סבורים שהיא תשווק מחוץ לדרום קוריאה והמדינות השכנות לה.

PF-114 מרוסיה – הוצגה בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper116803.html
PF-114 היא תרופה מסוג TKI דור רביעי עם מבנה הדומה לזה של פונטיניב. היא נועדה למנוע עיכוב של מספר קינאזות חריגות ובכך להפחית תופעות לוואי מסכנות חיים. השלב הראשון בניסוי גייס 51 חולי CML שעברו לפחות שני טיפולי TKI כושלים. הניסוי בחן רמות עולות של 50-750 מ"ג, כאשר המינון המרבי הנסבל היה 600 מ"ג בנטילה דרך הפה פעם ביום. יחס יעילות/בטיחות אופטימלי נמצא במינונים של 200 ו-300 מ"ג. תופעת הלוואי העיקרית הייתה פצעים דמויי פסוריאזיס על העור. התרופה הוכיחה יעילות נגד מוטציית T315I ללא רעילות לב וכלי דם. מחקר שלב שני רב מרכזי ובינלאומי מתוכנן לשנת 2019.

HQP1351 מסין – הוצגה בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper119142.html
. את התרופה הציגה ד"ר קיאן ציאנג מסין, שתנאם גם בוועידת CML Horizons 2019 שתיערך בקניה. HQP1351 הוא מעכב פעיל חזק לנטילה אוראלית הפועל נגד מוטציות רבות, כולל T315I. השלב הראשון בניסוי כלל העלאה במינון יחיד לחולי CML שנמצאו עמידים בפני טיפולי TKI, בשלבים כרוניים (58 מטופלים) או מואצים (12 מטופלים), ושמעולם לא טופלו באמצעות פונטיניב. המינון המרבי הנסבל עמד על 50 מ"ג. התרופה הייתה נסבלת בהחלט ופעילה ביותר בקרב חולי CML, כולל אלו בעלי מוטציית T315I. בחציון מעקב עד 7 חודשים, 96% ממטופלי CP ו -85% ממטופלי AP השיגו תגובה המטולוגית מלאה, ובאופן מעניין למדי, המטופלים בעלי מוטציות T315I השיגו תגובות טובות יותר. הרעילות העיקרית הייתה טרומבוציטופניה ופיגמנטציה בעור.

אסימיניב של נוברטיס – הוצגה בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper113609.html
מאחר שמוטציית T315I עמידה בפני כל טיפולי TKI הזמינים, למעט פונטיניב אשר מזוהה עם רעילות לב וכלי דם, נדרשות אפשרויות טיפול נוספות. אסימיניב שונה מטיפולי TKI אחרים, משום שהיא לא נקשרת דרך ה-ATP והראתה פעילות נגד BCR-ABL שעברו מוטציות או לא, כולל T315I במחקרים קליניים. 32 חולי CML בעלי מוטציית T315I גויסו לשלב ראשון בניסוי. לאחר 15 חודשים כמעט 37% מהם השיגו MMR ו-20% MR4.5. המינון ליעילות אופטימלית היה 200 מ"ג פעמיים ביום. טיפול בלעדי באסימיניב הציג יעילות מבטיחה ופרופיל בטיחות מועדף בחולים בעלי מוטציית T315I ב-CP וב-AP. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בקבוצת הנחקרים היו כאבי מפרקים, עייפות, עלייה ברמת הליפאז ובחילות. החוקרים סיכמו שהתרופה מסוגלת להוות אפשרות טיפול חדשה לחולי CML בעלי מוטציית T315I שפונטיניב אינה מתאימה להם או שהטיפול בתרופה זו לא צלח. ניסוי זה עדיין בשלבי גיוס נבדקים.

הפסקת טיפול בחולי CML – סיכומים נבחרים וממצאים
היתכנות של הפסקת הטיפול ב-CML בעולם הרפואה בספרד: תוצאות מסדרה ארצית של 236 חולים – מצגת בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper109976.html
זה היה סיכום מעניין כיוון שבפעם הראשונה הציגו ממצאים מהחיים עצמם בספרד בנוגע לתוצאות הפסקת טיפול בקרב 236 חולי CML מחוץ לניסויים קליניים. הגיל הממוצע של החולים בעת האבחון היה 50 ו-61 בזמן הפסקת הטיפול, כלומר רובם עברו טיפול במשך שנים רבות. 78% מהם עברו TKI דור ראשון, 14% TKI דור שני ו-8% TKI דור שלישי. 74% נטלו אימטיניב כשהפסיקו את הטיפול, 18% נילוטיניב, 7% דסטיניב וכמה מטופלים בודדים נטלו פונטיניב ובוסוטיניב. ארבע שנים לאחר הפסקת הטיפול, 64% מהם היו עדיין על TFR, גבוה יותר מהמספר שראינו בניסויים הקליניים על TFR. ההישנות האחרונה אירעה 30 חודשים לאחר הפסקת הטיפול. משך טיפול TKI של פחות מחמש שנים ו-RM4.5 קצר יותר מארבע שנים לפני הפסקת TKI היו קשורים באופן משמעותי עם שכיחות גבוהה יותר של הישנות מולקולרית. החוקרים המליצו לשים לב בעיקר לעלייה ברמת הכולסטרול לאחר הפסקה בנטילת אימטיניב.

השהיית טיפול באימטיניב ואימות (ISAV) מחקר: תוצאות סופיות לאחר 79 חודשים – הוצג בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper112982.html
מחקר רב-מרכזי בינלאומי זה על הפסקת טיפול אימטיניב בחולי CML גייס 112 מטופלים. PCR דיגיטלי נערך בתחילת המחקר ועוד אחד במהלכו. התוצאות לאחר 79 חודשים הוצגו – הממצא העיקרי היה שמעקב לטווח ארוך הכרחי, כיוון שהישנות מאוחרת מתרחשת גם בשנה הרביעית לאחר הפסקת הטיפול. באופן מעניין, מטופלים בני פחות מ-45 התגלו בעלי סיכון גבוה יותר להישנות.

ניסיון שני להפסקת הטיפול ב-TKI עם דסטיניב לצורך הפוגה ללא טיפולים לאחר כישלון הניסיון הראשון עם אימטיניב: הפוגה ללא טיפולים הושלמה עם (TRAD) מחקר דסטיניב – הוצג בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper114656.html

תוצאות מעניינות אבל ראשוניות למדי מגיעות ממחקר קנדי שבחן ניסיון להפסיק בפעם השנייה טיפול בדסטיניב בקרב 131 חולים שלא הצליחו להפסיק טיפול באימטיניב. המחקר נועד לגלות אם ניתן לשפר TFR2 באמצעות TKI מדור שני לאחר כישלון ראשון עם אימטיניב. עד כה, הפסיקו את הטיפול 25 מטופלים שקיבלו דסטיניב והגיעו ל- MR4.5במשך 12 חודשים. 21 מהם איבדו תגובה מולקולרית לאחר 3.7 חודשים. המחקר עדיין לא אישר שדסטיניב יכולה לשפר את מדד ה- TFR2לאחר שנכשלת הפסקת טיפול באימטיניב. יש צורך לדון ולראות אם נדרשות אמות מידה נוקשות יותר ל-TFR2, כמו תגובה מולקולרית עמוקה יותר של MR5.5 או זמן ארוך יותר לתגובה מולקולרית עמוקה מאשר שנה, כפי שנעשה במחקר.

מעקב ארוך טווח לאחר הפסקת הטיפול בחולי CML: מחקר קוריאני על הפסקת טיפול באימטיניב (KID) – הוצג כפוסטר
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118026.html
מחקר זה מקוריאה גייס 126 מטופלים שנטלו אימטיניב לפחות שלוש שנים ועברו לפחות שנתיים של PCR בלתי ניתן לגילוי. לאחר מעקב חציוני של 43 חודשים, 55 מטופלים (44%) איבדו MMR. מתוך 53 מטופלים שהמשיכו ליטול אימטיניב, 51 השיגו שוב MMR. עם זאת, בניסוי היה לפחות מקרה אחד של מטופל שנטל אימטיניב במשך עשר שנים ועבר שנתיים וחצי של PCR בלתי ניתן לגילוי מתמשך לפני שהפסיק. הוא חווה הישנות 53 חודשים לאחר הפסקת הטיפול, השיב MMR במהירות, אך שישה חודשים לאחר שהתחיל את הטיפול בשנית סבל ממשבר בלאסטי. אנו יודעים שזהו מקרה נדיר ביותר מתוך 2,000 מטופלים שהפסיקו את הטיפול בניסוי הקליני. על אף שדווח בעבר על משבר בלאסטי פתאומי שהתרחש בחולי CML מגיבים בעת הטיפול באימטיניב, יש להתייחס בזהירות לאירוע של פרוגרסיה ל-BC בניסוי קליני להפסקת טיפול באימטיניב.

היריון ו-CML

מחקר שלGimema בנושא עיבור/היריון בחולות CML איטלקיות בוגרות: תוצאות 166 מקרים – הוצג בעל פה

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118908.html
עקב מחסור בנתונים בנושא עיבור בחולי CML והיריון בחולות CML בזמן טיפולי TKI שונים, האגודה האיטלקית ל-CML, Gimema, החלה ב-2013 במחקר רטרוספקטיבי\פרוספקטיבי שמטרתו הייתה לתאר את תוצאות המעקב אחר חולים אלו. השאלות שהופנו נגעו להיריון, לטיפול ב-CML ולמצב התינוק. תשובותיהם של 137 מטופלים נותחו, 83 גברים ו-54 נשים. היו 168 מקרי היריון/התעברות (106 גברים, 62 נשים). בקרב חמש נשים המחלה אובחנה בזמן ההיריון. שתיים מהן בחרו לעשות הפלה, אחת טופלה באינטרפרון ושתיים אחרות היו במעקב בלבד. שלושת התינוקות נולדו בניתוח קיסרי. כל הנשים שנכנסו להיריון הפסיקו את טיפולי ה-TKI. כל החולים שאיבדו תגובה כתוצאה מהפסקת טיפול TKI והתחילו שוב בטיפול, חזרו להפוגה. המסקנות העיקריות עד עתה הן שזה אפשרי לגברים ונשים חולי CML לתכנן ולהיכנס בהצלחה להיריון. יש חשש קטן ביותר בנוגע לפוריות, התעברות ולידה של בנות זוג של חולי CML, ואילו חולות במחלה צריכות להפסיק את טיפולי ה-TKI עם קבלת תוצאה ראשונה על היריון. אין לערוך שום טיפול עד לשבוע 13-15 להיריון. לאחר תקופה זו ולאחר שהשלייה נוצרת, ניתן לשקול טיפול TKI בעל יכולת חדירה נמוכה לשלייה (אימטיניב או נילוטיניב) ולהתחיל באינטרפרון. תינוקות שנולדו לחולי CML לא מציגים מאפיינים שונים מקבוצות דומות באוכלוסייה.

קינטיקה של שיבוט לוקמי בחולי CML במהלך הריון- הוצג כפוסטר

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper115984.html
אחד האתגרים הגדולים בטיפול בחולות CML צעירות הוא הצורך להפסיק את טיפול ה-TKI בזמן ההיריון. יש בעיות רבות הקשורות לכך, כולל איזו רמת תגובה נדרשת לפני שהן מפסיקות את הטיפול והקצב שבו הן שבות ל-MR לאחר תחילת הטיפול בשנית. עבודה חשובה זו, בהובלת מומחיות CML כמו ג'יין אפרלי ואקטרינה צ'לישבה, נעשתה על מנת לנתח אובדן והתאוששות תגובה מולקולרית בחולות CML בעלות תגובה מולקולרית משמעותית התחלתית(MMR) ותגובה מולקולרית עמוקה (DMR) אשר הפסיקו את ה-TKI במהלך ההיריון. נתונים נאספו ממרשם ההיריון הרוסי וממאגרי מידע נוספים. 87 מקרים נמצאו מתאימים לניתוח והם חולקו לשלוש קבוצות: 39 בעלות תגובה מולקולרית עמוקה וקריטריונים להפסיק, 26 בעלות DMR אבל ללא קריטריונים להפסיק ו-22 בעלות MMR בלבד. החוקרות סיכמו שחולות CML בעלות DMR וקריטריונים להפסיק הן בעלות הסיכויים הגבוהים ביותר לשמור על MMR בזמן ההיריון לאחר הפסקת TKI, ויכולות להישאר ללא טיפול לאחר הלידה. MMR אובד ברוב החולות בעלות MMR/DMR ואינו בעל קריטריון להפסיק. עם זאת, אובדן התגובה הוא הפיך ו-MMR ניתן להשבה בתוך שנה עד שנתיים לאחר חידוש טיפולי TKI, למרות אבדן MR2.

הנתונים אישרו את האפשרות לתכנון היריון לא רק בחולות CML בעלות DMR יציב, אלא גם בחולים בעלי MMR בלבד או DMR בלתי יציב לצד מעקב מולקולרי זהיר בזמן ההיריון ואחריו.

תוצאות היריון בקרב חולות שטופלו בבוסוטיניב – הוצג כפוסטר

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110547.html
לראשונה בוועידת ASH ראיתי קונספט חדש של כתיבת חלק מהמידע המחקרי בשפה ידידותית למטופלים. הנה קישור לעבודה נהדרת כזאת

Effects on pregnancy if a mother or father have taken bosutinib

סיכום זה חקר את תוצאות טיפול בבוסוטיניב בזמן היריון. הניסוי כלל 33 מקרים, 17 גברים ו-16 נשים. המחקר מתאר מה קרה במגוון הריונות כשהאב או האם טופלו בבוסוטיניב. מתוך 16 הריונות נולדו חמישה תינוקות בריאים, שתי נשים בחרו לבצע הפלות, שני תינוקות מתו בטרם הלידה ואין בנמצא תוצאות משבעת ההריונות האחרים. מתוך 17 הריונות שבהם האב חולה נולדו תשעה תינוקות בריאים, ארבע בחרו לבצע הפלות, תינוק אחד מת בטרם הלידה ואין בנמצא תוצאות משלושת ההריונות האחרים. על אף שהמחקר לא מצא בעיות בטיחות בהריונות על רקע נטילת בוסוטיניב, החוקרים מסכמים שהתרופה לא מומלצת לשימוש בזמן ההיריון, וכי מומלץ למטופלים בה להשתמש באמצעי מניעה יעילים לאורך הטיפול.

ASH 2017- הפסקת טיפול לחולי CML שלא במסגרת ניסויים קליניים
שרף גיורא ויאן גייסלר- עמותת הגג של CML העולמית

כמו בשנים קודמות, הפסקת הטיפול במעכבי טירוזין קינאז (TKIs) היה נושא שנדון רבות ובהרחבה בכנס ה- ASH השנה. נתונים חדשים על ניסויים כמו EURO-SKI, DASFREE ואחרים מדגישים את ממצאי הניסויים הקודמים כמו ה- STIM ומגבירים את הוודאות לגבי בטיחות הפסקת הטיפול בסביבה מבוקרת, עם ניטור ומעקב איכותיים ומבוקרים היטב. עדיין קיימת עדיין אי-ודאות לגבי גורמים שעשויים לחזות האם המטופל יוכל להפסיק את הטיפול בהצלחה או לחוות הישנות של המחלה המוליכה לטיפול חוזר. אין עדיין בהירות לגבי המנגנונים הביולוגיים, מדוע חלק מהחולים יכולים להפסיק טיפול בהצלחה בעוד שאחרים אינם מסוגלים.
ניסויים גדולים מתמשכים כמו EURO-SKI יספקו הרבה תשובות, אבל בגלל שיש הרבה ביקוש מצד חולים להפסקת הטיפול בעוד שיש רק מספר קטן של ניסויים שעדיין מגייסים, הפסקת הטיפול מתרחשת כיום ברובה מחוץ למסגרת של ניסויים קליניים על ידי הרופאים המטפלים עם המטופלים. כפי שהוכח בנתונים שהוצגו בכנס ASCO ביוני 2017, על הפסקת טיפול בחולי CML בארה"ב, הדבר עלול להוביל גם לפרקטיקה קלינית גרועה כאשר הדרישות והסיכונים הפוטנציאליים לא נלקחים ברצינות. כדי לספק יותר ודאות על הדרישות, אנו מתחילים לראות המלצות שונות על הדרך הנכונה והבטוחה להפסקת טיפול, אבל הם מבוססים על נתונים מניסויים מוקדמים שהחלו לפני יותר מ- 10 שנים.
ניסינו לסכם עבורכם את מה שההמלצות המעודכנות כוללות.

יורו-סקי: ככל שהתגובה המולקולארית העמוקה (MR4) ארוכה יותר, כך הסיכוי להפוגה ללא צורך לחידוש טיפול גבוה יותר.

סוזאן סוסל מבית החולים מנהיים בגרמניה הציגה נתונים ממחקר ה- EURO-SKI,אותו היא מרכזת. מחקר זה הוא המחקר הגדול ביותר על הפסקת טיפול שנערך אי פעם והוא גייס 868 מטופלים שהפסיקו טיפול TKI בתגובה מולקולארית עמוקה של לפחות MR4.
במסגרת כל המחקרים של הפסקת טיפול שהתקיימו עד היום בכל העולם, יותר מ -2500 מטופלים הפסיקו את הטיפול ב- .TKI רמיסיה ללא טיפול (TFR), ניתנת להשגה עבור 40-55% מהחולים לאחר שהם הפסיקו את הטיפול בתגובה מולקולארית עמוקה (לפחות MR4, BCR-ABL מתחת ל -0.01%) לאחר מספר שנים של טיפול TKI. אצל כ- 9 מתוך 10 חולים שלא הצליחו ומאבדים את התגובה המולקולארית של MMR (מעל % 0.1), ונאלצים לחדש את הטיפול, זה קורה בתוך 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול. הניסויים הנוכחיים מנסים לזהות גורמים פרוגנוסטיים שיאפשרו לחזות את הסבירות שחולה בודד יישאר במצב של רמיסיה לאחר הפסקת הטיפול.
פרופ' סוסל הציגה את הניתוח העדכני ביותר לנתוני ה- EURO-SKI. קריטריוני ההכללה במחקר אקדמי עצמאי זה, החולים היו צריכים להיות בטיפול של TKI מכל סוג שהוא במשך 3 שנים לפחות ולהיות בתגובה מולקולארית עמוקה (MR4) למשך שנה לפחות. החולים היו צריכים לחדש את הטיפול אם ה- PCR שלהם עלה מעל MMR) BCR-ABL 0.1%). 868 חולים גויסו. 47% מהחולים נשארו במצב של רמיסיה ללא טיפול לאחר 36 חודשים מהפסקת הטיפול. למרות ש -9 מתוך 10 חידושי טיפול התרחשו במהלך ששת החודשים הראשונים לאחר הפסקת הטיפול, היו חולים שנאלצו לחדש טיפול גם אחרי ששת החודשים הראשונים והיו איבודי תגובה גם 36 חודשים לאחר הפסקת הטיפול. להבדיל מניסוי ה- STIM הצרפתי הראשון של דר מהון, שם הוצג קו אופקי ישר ללא איבודי תגובה אחרי כ- 20 חודשים, ביורו-סקי נראה שאיבודי תגובה יכולים לקרות גם הרבה זמן אחרי הפסקת הטיפול. בדיון, רופא סקנדינבי אחד אפילו הזכיר הישנות מאוחרת של אחד מחוליו שהפסיק טיפול אחרי יותר מ- 5 שנים. משמעות הדבר היא כי ניטור ובדיקות PCR של חולים שמפסיקים טיפול יידרש לכל אורך חיי המטופל.
המודל הפרוגנוסטי של היורו סקי ישים עד כה על 448 מטופלים בלבד מתוך ה- 868 שגויסו לניסוי. קבוצת הסיכון בזמן האבחון (למשל ניקוד SOKAL), סוג ה- TKI בשימוש, עומק התגובה המולקולארית מתחת ל- MR4 לא השפיע על שיעור ההצלחה. היסטוריה מוקדמת של המטופל של תגובה תת-אופטימלית או עמידות לטיפול ב- TKI הפחיתה את ההסתברות להצלחת הפסקת הטיפול והשגת רמיסיה ללא טיפול. חשוב יותר, משך הטיפול ומשך התגובה המולקולארית העמוקה לפני הפסקת הטיפול, השפיעו על שיעור ההצלחה: ככל שהטיפול ב- TKI ומשך התגובה העמוקה- MR4ארוכים יותר, כך ההסתברות להישאר ללא טיפול תהיה גבוהה יותר. מעניין לציין כי ההסתברות להישאר ברמיסיה לאחר הפסקת הטיפול עלתה ב -3% לכל שנה בה החולה היה בהפוגה של MR4, בעוד שהשפעה של משך שנות הטיפול ב- TKI היה נמוך בהרבה (1% בשנה). התוצאות הטובות ביותר להפסקת טיפול באימטיניב הושגו אם למטופלים היו לפחות 5.8 שנים של טיפול באימטיניב ולפחות 3.1 שנים של תגובה מולקולארית עמוקה – נתונים דומים עבור דסטיניב ונילוטיניב טרם נבדקו. בנוסף, ההיסטוריה הקודמת של המטופל של תגובה תת-אופטימלית או עמידות לטיפול ב- TKI הפחיתה גם את הסיכוי להשגת הפוגה ללא טיפול מוצלחת וארוכה.
הפסקת טיפול אחרי ספריסל- Dasatinib: המחקר DASFREE

דר' ניל שאה מסאן פרנסיסקו, הציג את נתוני המעקב של שנה אחת מניסוי ה- DASFREE, כאשר הפסקת הטיפול בספריסל נעשתה בתגובה מולקולרית עמוקה MR4.5 (BCR-ABL נמוך מ-0.0032% , כך שבניסוי זה קריטריון ההפסקה מחמיר יותר מזה שביורו סקי שהיה 4MR). החולים היו צריכים להיות על טיפול בדסטיניב לפחות שנתיים (שנה פחות מאשר ביורו סקי) ותגובה מולקולארית עמוקה לפחות שנה אחת (כמו ביורו סקי). המטופלים גם היו צריכים לחזור מחדש לטיפול כשאיבדו את ה- MMR.
44% מהחולים בניסוי קיבלו את הדסטיניב כטיפול קו ראשון, כל החולים האחרים קיבלו אותו לאחר שפיתחו עמידות או אי סבילות לטיפול TKI קודם. שיעור ה- TFR (רמיסיה ללא טיפול) אחרי שנה עמד על 48% – 54% בקרב מטופלי הקו הראשון ו -43% עבור החולים שהיו על דסטיניב כטיפול שני או יותר. חציון משך הפסקת הטיפול לאובדן MMR היה 4 חודשים (טווח בין 1-16 חודשים). כל החולים שנאלצו להתחיל מחדש את הטיפול חזרו במהירות ל- MMR לאחר טיפול חוזר (חציון הזמן להחזרת MMR היה 1.9 חודשים), 90% חזרו לפחות ל- MR4.5. במונחים של גורמים פרוגנוסטיים, לגיל, מין, משך ה- TKI הקודם, קו טיפול קודם, קבוצת סיכון לפי סוקל לא היתה כל השפעה על ההצלחה של הפסקת הטיפול. 9.5% מהחולים הראו תסמיני גמילה של כאבי עצמות ושרירים, ורוב האירועים נפתרו ללא התערבות רפואית.
ד"ר שאה סיכם כי המחקר DASFREE תומך בכדאיות של הפסקת הטיפול בתגובה מולקולארית עמוקה בטיפול בדסטיניב קו ראשון.
נתוני מעקב של 8 שנים של מחקר ה- TWISTER STOP מאוסטרליה: בחולים עם רמיסיה ללא טיפול ארוך טווח, מספר תאי CML שיורים עשוי לקטון עוד יותר

ד"ר טים יוז מאוסטרליה הציג את נתוני המעקב ארוכי הטווח של מחקר TWISTER, אשר גייס 40 מטופלים שטופלו בגליבק בשנת 2006. כפי שדווח בשנים קודמות, 42.7% מהחולים נשארו במצב של רמיסיה ללא טיפול חציון של 8.6 שנים (טווח 5.8-10.8 שנים). בפוסטר שהציג דר יוז השנה, הא תאר את הדינמיקה של מחלה שיורית מינימלית (MRD) לאורך זמן ב -6 חולים ב- TFR, תוך שימוש ב- gDNA PCR רגיש מאוד, המסוגל לזהות BCR-ABL עד לרמה של MR6. בחולים אלו, רמת המחלה השיורית ירדה מחציון של MR5.3 לחציון של MR6 בשלוש השנים האחרונות, כך שהייתה ירידה בתאי לוקמיה גם לאחר הפסקת הטיפול באימטיניב. החוקרים משערים כי זה יכול להיות בגלל מוות של תאי CML בגלל חוסר היכולת של תאי אלו לחדש את עצמם.
תוצאות ביניים של ניסוי קנדי בהפסקת טיפול שנייה בחולים שנכשלו בהפסקה ראשונה אחרי אימטיניב- בעזרת דסטיניב.
ניסוי נוסף מעניין של TFR מקנדה. 118 חולים אשר נטלו את אימטיניב במשך 3 שנים לפחות והיו MR4.5 למשך שנתיים לפחות, הפסיקו את הטיפול. החולים שאיבדו את הרמיסיה המולקולרית והתחילו טיפול הועברו לדסטיניב. אחרי שהשיגו תגובה מולקולרית טובה, הם הפסיקו את הדסטיניב. מטרת ניסוי זה היא לבחון האם טיפול בדסטיניב והשגת תגובה מולקולארית עמוקה יותר, יכולים לאפשר הפסקת טיפול שנייה למטופלים שנכשלו אחרי הפסקת טיפול באימטיניב.
שיעור ה- TFR תוך שימוש ב- MMR כקריטריון לחידוש טיפול היה 66.6% אחרי 12 חודשים מהפסקת הטיפול באימטיניב. מתוך 41 מטופלים שאיבדו תגובה מולקולארית, כיום 40 נמצאים בטיפול על דסטיניב.
יש קורלציה חזקה מאד בין הצלחת הפסקת הטיפול באימטיניב עם משך הזמן שהמטופל טופל באימטיניב לפני הפסקת הטיפול, וגם למשך הזמן שהמטופל היה ברמיסיה מולקולארית עמוקה של MR4 או MR4.5. בקבוצת החולים שהיו על אימטיניב יותר מ- 8 שנים היה שיעור הצלחת הפסקה של 79.5% לעומת 27.9% אצל החולים שהיו פחות מ- 8 שנים. בקבוצה עם יותר מ -7.8 שנים רמיסיה מולקולארית עמוקה היה שיעור הצלחה של 80.0% לעומת 39.7% באלו שהיו זמן קצר יותר ברמיסיה עמוקה.
מתוך 40 מטופלים שטופלו בדסטיניב, 7 השיגו MR4.5 או תגובה עמוקה יותר תוך 12 חודשים והפסיקו טיפול. מתוכם שני חולים איבדו MMR. חמשת החולים הנותרים נמצאים במעקב צמוד ללא איבוד התגובה המולקולארית.
החוקרים מסכמים שניתן לטפל בבטחה בחולי CML אשר מאבדים תגובה מולקולארית לאחר הפסקת טיפול של אימטיניב. 100% מחולים אלו שהתחילו דסטיניב השיגו MMR תוך 3 חודשים. משך זמן ממושך של טיפול באימטיניב, או משך זמן של התגובה המולקולארית העמוקה MR4 / MR4.5 על אימטיניב, מגביר את הצלחת ה- TFR ב 11-17% בשנה. נדרש מעקב ארוך יותר והגדלת מספר החולים בניסוי להסיק מסקנות סופיות.
המלצות על עצירת TKIs מחוץ לניסוי קליני
קהילת מומחי ה- CML העולמית עדיין מתלבטת בדרישות ובקריטריונים האישיים של המטופל להפסקת הטיפול ב- CML באופן בטוח מחוץ לניסויים הקליניים.
ההנחיה האמריקאית לטיפול ב- CML של ה- NCCN, שפורסמה בתחילת 2017, כוללת גם הנחיות על הפסקת הטיפול, אך היא בעייתית כי ברוב ארה"ב לא קיימת תקינה וסטנדרט בינלאומי של בדיקות ה- PCR. עדכון של המלצות ה- ELN האירופי עדיין לא הסתיים וטרם פורסם. השמועות אומרות שיש חילוקי דעות בין כ- 30 המומחים שמעורבים בכתיבת המלצות אלו ולכן הפרסום מתעכב. הקווים המנחים האירופאים של ESMO CML 2017, המספקים גם המלצות להפסקת הטיפול, פורסמו בקיץ 2017. בנוסף, בכנס ה- ASH 2017 נמסר לנו על ידי חברי קבוצת המומחים ל- מCML בצרפת, FILMC, שהם עומדים לפקסם המלצות משלהם להפסקת טיפול בפרקטיקה מחוץ לניסויים קליניים.
יש הסכמה בין כל ההמלצות כי אפשר לשקול הפסקת הטיפול במטופלים בודדים אם ניתן להבטיח ניטור תקין, איכותי ומתוקנן. בנוסף, ישנן דרישות מהמוסד המטפל ומהמעבדה המולקולארית שיבטיחו פיקוח בטוח ומעקב קבוע אחרי המטופל, תמלילי BCR-ABL שניתנים לכימות, זמינות של PCR איכותי עם רגישות של 4.5 לוג לפחות, ואת היכולת של זמן החזרה מהיר של תוצאות ה- PCR. נדרש גם ליידע את החולה על הסיכון של הפסקת טיפול ועל הצורך בבדיקות PCR תכופות. עם זאת, ההמלצות נבדלות במונחים של מספר שנים של טיפול ב-TKI , עומק התגובה המולקולארית (MR4 או MR4.5) ומספר השנים בתגובה מולקולארית עמוקה (2-3 שנים) הנדרשות כדי להפסיק את הטיפול בבטחה.
כדי להבין טוב יותר את ההמלצות השונות הקיימות היום עוד לפני פרסומן של המלצות ה- ELN, הכנו טבלה מסכמת עם סקירה כללית של ההמלצות השונות והדרישות המינימאליות, כאשר שוקלים הפסקת טיפול ב- CML:
לקריאת הטבלה והמאמר בקובץ PDF לחץ כאן….