חשיבות InhibitorsAurora Kinaseלטיפול במוטאציות BCR-ABL, , VE-465(מתוך Blood)
מספר התרכובות בעלות פוטנציאל לטיפול ב-T315Iעולה במהירות. במאמר חדש מוצגים מחקרים מעבדתיים ומחקרים בעכברים, שבחנו את הטיפול ב-VE-465, Aurora Kinase Inhibitorחדש.
נראה כי לתרופה יעילות דומה כנגד המוטאציה השכיחה של BCR-ABLו-T315I, עם ערכי IC50של 2.0uMו-3.5uM, בהתאמה. יתרה מזאת, בשילוב גליבק עם VE-465זוהתה פעילות גבוהה יותר בעיכוב תאי CML, בהשוואה לכל אחד מהטיפולים בנפרד. מחקרים בעכברים העלו תוצאות מעודדות עוד יותר.
כאשר עכברים עם המוטאציה T315Iטופלו בגליבק ו-VE-465בנפרד, החוקרים מצאו שיפור משמעותי בהישרדות בעכברים שטופלו ב-VE-465, בהשוואה לעכברים שטופלו בגליבק (יותר מפי 2).
המנגנון העיקרי לתנגודת לטיפול בגליבק בחולים עם לוקמיה חיובית ל-BCR-ABL, מושתת על מוטאציות באזור ABL Kinase. הצורך בטיפול אלטרנטיבי או תוספת טיפול במקרים של תנגודת לגליבק, סללה את הדרך לדור שני של טיפולים מכוונים, שהסתיימו בעיקר בהתפתחות מעכבי ABL Kinaseחדשים, דוגמאת דסטיניב ו-נילוטיניב.
למרות התוצאות המבטיחות ממחקרים קליניים, בעיה מאתגרת שנותרה בלתי-פתורה, היא במקרים של המוטאציה T315I, בהם נילוטיניב ו-דסטיניב לא היו יעילים.
במחקר הנוכחי, החוקרים בחנו את הפעילות של מעכבי Aurora Kinaseחדש, VE-465, כנגד המוטאציה השכיחה של BCR-ABLאו צורת מוטאציה T315Iשל תאי לוקמיה המבטאים BCR-ABL. תאים עם מוטאציית BCR-ABLהשכיחה או T315Iעברו הדגרה בנוכחות VE-465, למשך 24 שעות, ולאחר מכן הושקעו עם anti-ABL mAb.
החוקרים מצאו ירידה תלוית-מינון בדרגת הפעילות של BCR-ABL Kinase, כפי שנקבעה על-פי זרחן עצמי וזרחון CrkL, בתאים שטופלו ב-VE-465. ערכי IC50עבור טיפול VE-465, דומים לאלו של המוטאציה השכיחה של BCR-ABL(2.0M) ו-T315I(3.5M).
לאחר מכן, הם קבעו את השפעות טיפול משולב, שכלל גליבק עם VE-465, בתאי K562. הטיפול המשולב הביא להחלשה בולטת יותר של רמות Phosphro-CrkL, Phospho-AKTו-c-Myc. הטיפול המשולב הביא לעיכוב משמעותי יותר על גדילת המושבה, בהשוואה לטיפול בכל אחת מהתרופות בנפרד. יתרה מזאת, טיפול משולב בגליבק ו-VE-465, הגביר את ההשפעה האפופטוטית בתאי K562.
במטרה להעריך את יעילות VE-465, החוקרים הזריקו תאי BaF3, המבטאים את הצורה המוטנטית T315Iשל BCR-ABL, לעכברים חסרי תימוס. 24 שעות לאחר ההזרקה, העכברים חולקו לשלוש קבוצות (5 עכברים בכל קבוצה), שטופלו ב-VE-465(75 מ"ג לק"ג, למשך 14 יום),גליבק (50 מ"ג לק"ג, במשך 14 יום), או Vehicle.
מהתוצאות עולה כי תוך 28 ימים, עכברים בשתי הקבוצות האחרונות נפטרו בעקבות מצב הדומה ללוקמיה חריפה. לעומת זאת, כל העכברים שטופלו ב-VE-465שרדו למשך למעלה מ-56 ימים. בכל העכברים שטופלו ב-VE-465נרשמה ירידה במשקל, של פחות מ-10% ממשקל הגוף המקורי.
בבדיקות היסטופתולוגיות בעקבות טיפול בגליבק או Vehicle, מצאו הסננה של תאים לוקמיים בטחול ובמח העצם. בניגוד לכך, בדיקות היסטופתולוגיות מעכברים שטופלו ב-VE-465, העלו מבנה רקמה תקין, ללא עדות לשיירי לוקמיה.
לאור מכלול הממצאים, החוקרים מאמינים כי טיפול VE-465עשוי לצמצם את גדילת תאים המבטאים את הצורה המוטנטית T315Iשל BCR-ABL, בצורה יעילה.
Blood, Volume 108, issue 11, November 16