סיכום כנס ה- ASH 2014 בנושא CML
סיכום של פרופ' סטיבן אובריאן מאנגליה
בכנס ה-ASHהשנה היו 5 נושאים עיקריים שנוגעים ל- CML:
עידכון מניסויים קליניים כולל סיכונים של לב וכלי דם
הפסקת טיפול וגורמים שמשפיעים על חזרת המחלה
טכנולוגיות חדשות במעקב אחרי חולי CML
מסקנות מעניינות ממעקב ארוך טווח של חולי CML
CMLבילדים
1. עידכון מניסויים קליניים
היו הרבה עידכונים ממחקרים וניסויים שהשוו תוצאות בטיפול בתרופות השונות כמו למשל בין אימטיניב לנילוטיניב (ENESTnd), בין אימטיניב לדסטיניב (SASISION ו SPIRIT) ואימטיניב ופונטיניב (EPIC). התוצאות של תרופות הדור השני ממשיכות להיות מצויינות. למשל בניסוי הספיריט 2 שהוא הניסוינ הגדול ביותר של דסטיניב אחרי שנה אחת *58.4 מהחולים בדסטיניב השיגו רמיסיה מולקולרית משמעותית (MMR) לעומת % 43.1 מהחולים על אימטיניב. עם כל זה לא נצפה הבדל בין התרופות מבחינת התקדמות המחלה או הישרדות.
זהו נושא משותף לכל המחקרים שמשווים בין טיפול בתרופות דור שני (נילוטיניב, דסטיניב או בוסוטיניב) לאימטיניב. נכון להיום המחקרים מראים שכל תרופות הדור השני מביאות לתגובות מולקולריות עמוקות ומהירות יותר מאשר גליבק, אבל אין להן שום יתרון בהישרדות.
לכל 5 תרופות ה- TKIהקיימות יש פרופיל תופעות לוואי ייחודי לכל אחת. דסטיניב- תפליט פלוראלי ( % 22 מהחולים בניסוי ספיריט 2) אבל ללא בעיות לב וכלי דם, נילוטיניב ופונטיניב- אירועי לב וכלי דם, בוסוטיניב- בעיות של מערכת העיכול אבל ללא בעיות לב וכלי דם.
לאור האמור לעיל אימטיניב נשארת אופציה הגיונית טובה לטיפול בקו ראשון במיוחד כשהמחיר שלה צפוי לרדת דרסטית עם פקיעת הפטנט בשנת 2016 ברוב המדינות. לדוגמא, בקנדה שם פקע הפטנט יש כבר תחרות של 2 חברות גנריות כולל טבע שמוביל לירידת מחיר של הגליבק. לדעתו של דר אובריאן זהו הליך מבורך שיקל על מערכות בריאות במדינות רבות לאפשר מתן תרופה לחולים ויוביל לשימוש נרחב יותר באימטיניב מאשר בתרופות הדור השני כקו ראשון.
אם כך מה החשיבות של תרופות הדור השני החדשות יותר? אין ספק שיש להן תפקיד חשוב מאד ב: 1. חולים שאינם מגיבים טוב מספיק או מפתחים אי סבילות לאימטיניב. 2. בחולים שמטרת הטיפול אצלהם היא השגת תגובה עמוקה ובהמשך הפסקת טיפול. (בעיקר חולים צעירים). לכן הטיפול היום אינו אחיד לכל החולים והמטרה היא להגיע לאופטימיזציה של הטיפול בכל חולה. האתגר הוא להבחין איזה חולה צריך את התרופות היעילות והיקרות יותר של הדור השני ומתי יש צורך להחליף טיפול. יותר ויותר ברור שצריך למצוא את שיווי המשקל בין יעילות לרעילות הטיפול בעיקר בנושא בעיות הלב וכלי הדם.
חשיבות השגת תגובה מולקולרית מוקדמת נשאר נושא חשוב, כשבעבר שמענו רבות על חשיבות השגת PCRשל פחות מ- % 10 אחרי 3 חודשי טיפול. מידע חדש מצביע שיכול להיות שיש חשיבות לא פחותה לקצב ומהירות השגת התגובה. יכול להיות שירידה של PCRמ- % 90 ל- % 11 ב- 3 חודשי טיפול, טובה יותר מאשר ירידה מ- % 13 ל- % 9. כל הנתונים הרבים שמצטברים מהניסויים מביאים לשיפור היכולת של הרופאים לזהות את החולים שעבורם נדרש שינוי תרופה.
בכנס היו מספר מאמרים ומצגות על תרופות TKIוסיכוני לב וכלי דם. המושא עדיין לא ברור ומובן. סיכונים אלו נוגעים בעיקר לחולים מטופלי נילוטיניב ופונטיניב, אבל יש כבר מידע ראשוני שמראה שהחשש אינו גדול לחולים שהתחילו טיפול בלי שהיו להם גורמי סיכון קודמים כמו לחץ דם גבוה, סכרת וכדומה. הוצג מידע שמראה שחלק מהמטופלים בנילוטיניב מפתח עמידות לאינסולין. מכיוון שנראה שדסטיניב ובוסוטיניב נושאים פחות סיכון להתפתחות בעיות לב וכלי דם, זה עוזר לרופאים ולחולים לבחור את סוג הטיפול המתאים לחולה ספציפי. באנגליה למשל, הרופאים יתחילו להשתמש בטבלת דירוג סיכון של כל חולה במסגרת ניסוי ספיריט 3 כדי לבחון אם הוא מתאים לקבל פונטיניב או נילוטיניב.
היה עוד מאמר מעניין שהראה נתונים ראשוניים שאולי אינם מבוססים דיים שחולים שנוטלים סטטינים יחד עם TKIמגיעים באחוזים גבוהים יותר לרמיסיה מולקולרית משמעותית. (MMR). המנגנון לכך אינו ברור ויכול להיות מצד אחד שמדובר באינטראקציה בין תרופתית שמעלה את רמת האימטיניב בדם וגורמת לתגובה טובה יותר אבל מצד שני יכול להיות שלסטטינים יש אפקט אנטי לוקימי של עצמם.
2. הפסקת טיפול וגורמים הקשורים לחזרת המחלה
הפסקת טיפול ממשיכה להיות נושא חשוב שדובר בו רבות בכנס. התוצאות הראשונות של ניסוי היורו סקי הוצגו בפעם הראשונה. עד אוקטובר השנה גויסו לניסוי 648 חולים ומתוכם הוצגו תוצאות של 200 הראשונים אחרי 6 חודשים של הפסקת טיפול. כדי להכנס לניסוי החולים נדרשו להיות לפחות 3 שנים על תרופת TKIולפחות שנה עם תגובה מולקולרית של
MR4. התוצאות מראות שהסיכוי להשאר ללא טיפול וללא התקדמוןת המחלה אחרי 18 חודשים הינו % 55 שזה גבוה מהתוצאות שנראו בניסוי ה- STIMהצרפתי שם הוא עמד על כ- % 40. בניסוי הפסקת טיפול נוסף שנקרא ISAVגויסו 112 חולים ומהתוצאות נראה שחולים צעירים נוטים לאבד את התגובה יותר מחולים מבוגרים. הסיבה אינה ידועה.
יש עוד מספר ניסויים נוספים של הפסקת טיפול אחרי גליבק אבל ניסוי אחד מעניין ושונה הוא המחקר הצרפתי STOP 2G TKI- -הפסקת טיפול אחרי נטילת TKIמדור שני. אמנם הדיווח היה רק על 52 חולים אבל אחוז החולים שלא נזקק לחידוש טיפול אחרי 24 חודשים עמד על % 57.4.
היו מספק מחקרי משנה בתוך הניסויים האלו שניסו לאתר גורמים שמשפיעים על הצלחת הפסקת טיפול ואי השנות המחלה. מחקר אחד הראה שכמות נמוכה ופגומה של תאי הרג טבעי (NK)) אצל חולים שמפסיקים, קשורה בהישנות המחלה. ככל שיש יותר נתונים ממחקרים אלו ברור שיש חולים שיכולים לאבד תגובה אחרי הרבה מאד זמן מהפסקת הטיפול, אפילו אחרי מספר שנים. לכן נדרש מעקב וניטור הדוק גם אחרי חלוף הרבה זמן. מה שמעודד שאף חולה בכל הניסויים הרבים לא עבר לשלבים מתקדמים של המחלה והחולים מגיבים היטב שוב אחרי חידוש הטיפול.
יש היום שתי אסכולות אצל המומחים המטפלים. אחדים מהם כולל חברות התרופות, מאמינים שהשגת תגובה עמוקה ומהירה שתביא להפסקת טיפול ואולי ריפוי (צריך להגדיר מהו ריפוי), הן המטרה החשובה הראשונית. אחרים מקבלים שלחולה נשארים תאים לוקמיים בכמות קטנה אם החולה יכול לחיות הרבה שנים עם איכות חיים סבירה ומעט תופעות לוואי נסבלות. להשגת תגובה עמוקה יש מחיר כלכלי וגם השפעה על איכות החיים וזה יכול לא להשתלם להרבה חולי CMLבייחוד המבוגרים שביניהם שסובלים ממחלות רקע נוספות. גישה חדשנית שנבחנת כיום באנגליה בשני ניסויים היא השגת רמיסיה עמוקה והורדת מינון שאולי תוביל בהמשך גם להפסקת טיפול בחלק מהחולים. אולי בכנס הבא יוצגו נתנונים מניסויים מעניינים אלו (DESTINY ו- SPIRIT 3)
3. טכנולוגיות חדשות במעקב אחרי CML
טכנולוגיה חדשה לבדיקה ומעקב אחרי חולי CMLנקראת בדיקות רצף גנטיות של הדור הבא. (NEXT GENERATION SEQUENCING- NGS). שיטה מודרנית שבעזרת ריצוף הגנום (קביעה של רצף חומצות הגרעין שמרכיבות את הגנים), נותנת במהירות ובמדויק תשובה לגבי אפשרויות קיימות של מוטציות קיימות וגם נדירות. שיטה זו עדיין מאד יקרה ומחיר מכשיר הבדיקה בסביבות 10 מיליון דולר. השיטה הזו מאד מעניינת ומבטיחה כי היא אמורה לאפשר לרופאים להבין טוב יותר את הבסיס הגנטי של תגובות חולים לטיפולים השונים, עמידות, התקדמות המחלה ותופעות הלוואי השונות. טכנולוגיה זו עדיין לא זמינה בהרבה מקומות אבל היא בוודאי טכנולוגיית העתיד הלא רחוק.
טכנולוגיה מעניינת חדשה נוספת היא ה- PCRהדיגיטלי. בדיקה זו רגישה יותר מבדיקות PCRקיימות אחרות, אבל בשלב זה איטית יותר, לדעתו של דר אוברייאן, זו תהייה טכנולוגית ה- PCRבעתיד.
4. מסקנות מעניינות ממעקב ארוך טווח של חולי CML.
אימטיניב ניתן לראשונה לחולה CMLבשנת 1999 ועכשיו יש לנו 15 שנות ניסיון בשימוש בתרופה. במחקר היוטוס הראו שתוחלת חיים של חולה דומה מאד לתוחלת חיים של אדם בריא ללא CML. אי לכך יש יותר ויותר צורך של החולים לתכנן משפחות. בכנס הוצג נייר עבודה של קבוצת הג'יממה האיטלקית על רישום הריונות בחולים וחולות של CML.
מחקר שוודי שעקב אחרי 3293 חולי CMLבין השנים 2002-2011 הראה שיש לחולים סיכון גבוה יותר לחלות בסוגי סרטן ספציפיים נוספים. חייבים להדגיש שמחקר זה נוגד כמה מחקרים קודמים בייחוד של אם די אנדרסון מיוסטון בארה"ב שגם עקב אחרי אלפי חולי CMLולא מצא שקיים סיכון גבוה יותר לחלות בסוגי סרטן נוספים.
בכנס הוצגו גם מחקרים על כמה וכמה תרופות חדשות מעניינות ל-CML. המעניינת ביותר בינתיים זו תרופה חדשה של חברת נוברטיס, ABL001שמראה יעילות נגד המוטציה T315I. יש עוד מספר תרופות חדשות כמו תרופה ביולוגית של BMSשמאד יעילה במלנומה ועכשיו היא בניסוי בשילוב ספריסל לחולי CML.
5. CMLבילדים
למרות ש-CMLהיא מחלה מאד נדירה בילשים, הוצגו השנה ממספר גדול של מאמרים על הנושא. רוב המחקרים התמקדו בטיפול בילדים עם אימטיניב. למרות שאימטיניב מראה יעילות גבוהה גם בילדים עם CML, נראה שהוא גורם לבעיות של צמיחה לגובה של המטופלים בתקופת הגדילה שלהם. הרבה פחות לנערים\ות אחרי תקופת הצמיחה. נראה שהחולים (או ההורים) מעדיפים טיפול במעכבי טירוזין קינאז מאשר השתלת מח עצם, אבל עדיין לא ברור אם חולים צעירים אלו יצטרכו לקחת תרופות אלו במשך עשרות שנים כל ימי חייהם. אין עדיין מחקרים של הפסקת טיפול בילדים עם CML.
לסיכום
סה"כ היה כנס ASHמאד מוצלח עם חדשות מצוינות על טכנולוגיות חדשות והבשלת מידע שיעזור לרופאים למצוא את נקודות האיזון בין הסיכון והסיכוי למטופלים, שיובילו לאופטימיזציה של הטיפול בחולי CMLהיום.
פרופ סטיבן אוברייאן הוא מומחה ל- CMLמניוקאסל שבאנגליה. סטיבן כתב את הסיכום עבור החולים שלו ובאדיבותו הרשה לנו לתרגם אותו ולהשתמש בו עבור החולים שלנו.