טיפולים שונים ב-CML

טיפולים לחולי CML– כללי

היעד בטיפול בחולים בשלב הכרוני הוא להחזיר את ספירות הדם לרמה הנורמלית (השגת רמיסיה המטולוגית), ולהפטר מכמות מקסימלית של תאים עם כרומוזום הפילדלפיה או עם החלבון הגורם למחלה BCR-ABL. ( השגת רמיסיה ציטוגנטית ומולקולארית). הטיפול בשלב הכרוני מתחיל בדרך כלל עם תרופות מסוג מעכבות טירוזין קינאז שנקראות גם תרופות ממוקדות מטרה ובינהן נמנות הגליבק, טסיגנה וספריסל.

טיפולים מקובלים בחולי CML

טיפול קו ראשון מקובל-

היום מאושרים בארץ 3 תרופות מסוג מעכבי טירוזין קינאז:

1. גליבק או בשמו הגנרי אימטיניב,

2. טסיגנה או בשם הגנרי נילוטיניב

3. ספריסל או בשם הגנרי דסטיניב

כל שלושת התרופות הן תרופות מצויינות וניתן להתחיל טיפול בחולה חדש בקו ראשון, בכל אחת מהן. הגליבק היא התרופה הראשונה שיש ניסיון רב בשימוש בה של יותר מ-13 שנים. הטסיגנה והספריסל הן תרופות שנקראות תרופות הדור השני וגם בהן יש כבר ניסיון של כ- 7-8 שנים שימוש. לכל אחת מהתרופות יש פרופיל שונה של תופעות לוואי ולכן ההחלטה באיזו תרופה כדאי להתחיל טיפול תלויה במספר גורמים ביניהם: גיל החולה, מחלות רקע נוספות של החולה, השלב שבו אובחנה המחלה, קבוצת הסיכון אליה שייך החולה והמטרה של החולה מהטיפול- הארכת חיים עם איכות חיים סבירה או ניסיון להגיע לריפוי והפסקת טיפול בעתיד.

 גליבק- אימטיניב

(או בשמו במחקרים הקליניים STI571)  זהו הטיפול הממוקד הראשון אשר מעכב את חלבון ה-BCR-ABL, ע"י קשירה לאתר קישור ה-ATP של החלבון, ובכך הוא מונע את זירחון החלבון והופך אותו לבלתי-פעיל. למרות שתרופה זו מעכבת פעילות של טירוזין קינאז שמקודד ע"י ABL תקין, טיפול זה אינו מלווה בתופעות לוואי משמעותיות. (זו הדעה הרפואית, אבל יש חולים שעבורם תופעות הלוואי מאד משמעותיות).

גליבק אושר ע"י מנהל התרופות האמריקאי במאי 2001. זאת אחת התרופות שאושרו במהירות הגבוהה ביותר ע"י ה-FDA, וכיום משמשת  כאחת משלוש התרופות המאושרות כקו טיפול ראשון סטנדרטי ב-CML. מחקרים  הראו את היעילות של תרופה זו בחולים שלא סבלו או היו עמידים לאינטרפרון, ובחולים בשלב המואץ. מחקר ה- IRIS  שתוצאותיו דווחו לראשונה ב-2003, השווה גליבק לשילוב של אינטרפרון אלפא ו-cytarabine ב- 1,106 חולים חדשים עם CML. המחקר הראה יתרון של הגליבק בהשוואה לזרוע השנייה במספר פרמטרים הכוללים: שיעור הפוגה המטולוגית מלאה, שיעור הפוגה ציטוגנטית משמעותית ומלאה, משך הזמן עד להתקדמות המחלה וסבילות לטיפול. אפילו חולים שהיו בקבוצת סיכון גבוהה (עפ"י מודלים פרוגנוסטיים, כגון מדד Sokal) השיגו הפוגה ציטוגנטית משמעותית ב-70%-80% בזרוע שטופלה בגליבק. הערכה של הפוגה מולקולרית (ע"י בדיקת PCR ל-BCR-ABL) כשנה לאחר תחילת הטיפול, הראתה יתרון ל- 39% מהחולים בזרוע זו השיגו הפוגה מולקולרית מלאה בהשוואה ל-2% בזרוע של אינטרפרון/cytarabine. יש לציין, כי שיעור ההפוגה המולקולרית הולך ועולה עם משך הטיפול בגליבק. כיום, במעקב של 44 חודשים אחר 75% מן החולים שהשיגו תגובה מלאה, הייתה ירידה של 3 לוגים בכמות תעתיקי ה-BCR-ABL. בהשוואה על בסיס נתונים היסטוריים בין אינטרפרון לגליבק, לאחרון יש יתרון בתוחלת החיים.

עם הרחבת השימוש בגליבק הופיעו מקרים של עמידות לתרופה או אי סבילות לתרופה. אחרי חמש שנים של טיפול כשליש מהחולים נאלצו לעבור לטיפול אחר. מרבית מקרי העמידות הנרכשת הינם תוצאה של מוטציה נקודתית באזור הקישור לתרופה. במקרים אחרים נצפה ביטוי יתר של הגן ה- BCR-ABL. עמידות לגליבק זוהתה כגורם עיקרי לכשלון התרופה בחולים בשלב הכרוני.

העלאת מינון, שילוב תרופות נוספות, תרופות חדשות אשר מעכבות טירוזין קינאז או השתלת מח עצם אלוגנאית, הן דרכים אפשריות כדי להתגבר על העמידות לתרופה.

ספריסל- דסטיניב

דסטיניב או בשמה המסחרי-ספריסל, היא תרופה ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז ומיוצרת על ידי חברת בריסטול מאירס סקויב. התרופה הוכללה לראשונה בסל הבריאות בישראל לשנת 2009. דסטיניב הינה תרופה בצורת כדור והיא מעכבת כפולה של 2 חלבוני טירוזין קינאז- גם ה-BCR-ABL וגם ה-SRC. התרופה הינה ממשפחה המכונה דור שני בתרופות ממוקדות מטרה (כמו הנילוטיניב), ומיועדת לחולים שנכשלו בטיפול בגליבק או כתוצאה מפיתוח עמידות או כתוצאה מאי סבילות.

התרופה נקראת על שם הכימאי שהמציא אותה ששמו ג`גבנדו דאס.

בניסויי מעבדה בראתה התרופה יעילות פוטנציאלית של פי 325 יותר מגליבק. היא אושרה לשימוש על ידי מנהל התרופות האמריקאי (FDA) בשנת 2006. המינון המומלץ היום של התרופה הוא 100 מג ליום לחולים בשלב הכרוני ו-140 מג ליום לחולים בשלב מואץ או בלסטי.

ניסוים בשלב 1 בתרופה בחולים שנכשלו בטיפול בגליבק, הראו שאחרי 3 שנים % 82 מהחולים נשארו בחיים, ו % 62 עדיין טופלו בתרופה.

ניסויים בשלב 2 בתרופה בראו ש-% 91 השיגו רמיסיה המטולוגית מלאה, % 62 השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (פחות מ-% 35 תאים עם פילדלפיה), ו-% 53 רמיסיה מיטוגנטית מלאה ו- % 47 רמיסיה מולקולארית מלאה. % 88 מהחולים שהשיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית שמרו על רמיסיה זו אחרי שנתיים. % 94 מהחולים היו בחיים אחרי שנתיים.

כיום מתקימים ניסויים בתרופה כטיפול קו ראשון בחולים חדשים שלא טופלו בתרופות אחרות והתוצאות שפורסמו באש האחרון (דצמבר 2008) הראו שהתרופה מאד אפקטיבית בחולים אלו.

תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הינן ירידת ספירות ( נוטרפניה-ירידה של הכדוריות הלבנות וטרומבוציטופניה-ירידה של הטסיות), תפליטים פלורלים (צבירת נוזלים בקרום הריאה), ועוד. ברוב המקרים תופעות הלוואי לא חיבו הפסקת טיפול.

במחקר של צוות ממילנו באיטליה שפורסם באש 2008 נבדקה יעילות התרופה על מוטציות שמתפתחות בטיפול בגליבק, ולהלן התוצאות:

מוטציות עמידות לדסטיניב- אך ורק T315I.

מוטציות בעמידות בינונית: L248V, G250F, E255K, V299L ו- F317L.

מוטציות בעמידות נמוכה: Q252H, E255V, L384M ו- F486S.

מחקר זה יאפשר התאמה אופטימלית של טיפול לחולה ספציפי על פי תוצאות של בדיקת מוטציות.

טסיגנה – נילוטיניב

נילוטיניב או בשמו המסחרי- טסיגנה, היא תרופה ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז BCR-ABL ומיוצרת כמו הגליבק על ידי חברת נוברטיס. בניסויי מעבדה התרופה הראתה יעילות פוטנציאלית של פי 30 יותר מגליבק. התרופה רשומה ומאושרת בארץ וכלולה בסל התרופות לחולי CML שפיתחו עמידות או אי סבילות לגליבק, החל משנת 2008.

בשנת 2012 נכללה התרופה בסל התרופות לחולי CML  שרק אובחנו במחלה כקו טיפול ראשון.

בניסוי שלב 2 בתרופה לחולים שנכשלו בטיפול בגליבק, % 57 השיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (MCR) ו-% 41 השיגו רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR). % 84 מהחולים שהשיגו רמיסיה ציטוגנטית משמעותית (פחות מ-% 65 תאים עם פילדלפיה), שמרו על התגובה לאחר 18 חודשי מעקב ו-% 91 מהחולים היו בחיים אחרי 18 חודשים. המינון המומלץ של התרופה לאחר כישלון או אי-סבילות לגליבק הינו 400 מג פעמיים ביום ויש לשים לב להוראות הנטילה של התרופה: אסור לאכול שעתיים לפני נטילת התרופה ושעה אחרי נטילתה.

בניסוי שלב 3 נבדקה יעלות הטסיגנה בקו טיפול ראשון לעומת הטיפול המקובל בגליבק בקרב חולים שרק אובחנו במחלת ה CML. לאחר שלוש שנות מעקב טסיגנה הוכיחה יעילות מול גליבק בכל הפרמטרים שנבדקו: CCyR, MMR, CMR, . הנתון החשוב ביותר הוא העובדה ששיעור ההתקדמותהמחלה לפאזה המואצת או למשבר בלסטי היה נמוך באופן משמעותי עם טסיגנה– סה"כ 2 מקרים בלבד לעומת 17 מקרים עם גליבק.

תוצאות המחקר מראות סבילות משביעת רצון בתכשיר טסיגנה ללא דווחי בטיחות נוספים במעקב של 36 חודשים.

המינון המומלץ של התרופה כקו טיפול ראשון הינו 300 מ"ג פעמיים ביום ויש לשים לב להוראות הנטילה של התרופה: אסור לאכול שעתיים לפני נטילת התרופה ושעה אחרי נטילתה.

תופעות הלוואי העיקריות הן ירידת ספירות (נוטרפניה-ירידה במספר התאים הלבנים, וטרומבוציט ופניה- ירידה במספר הטסיות), פריחה, שלשולים, כאבי ראש ועליה ברמת סירום הליפאז. מניסיון של חולים בעמותה, היו מספר מקרים של עליית רמת הסוכר בדם אחרי תחילת טיפול בנילוטיניב, ולכן מומלץ לבצע מעקב שוטף אחרי רמת הסוכר.

במחקר שהוצג באש 2008 ונערך על ידי צוות חוקרים מאיטליה בראשות דר קרלו גמבקורטי, לגבי יעילות הנילוטיניב על מוטציות שמתפתחות בטיפול בגליבק, הוצגו הממצאים הבאים:

מוטציות עמידות לחלוטין לנילוטיניב: T315I, E255V.

מוטציות בעמידות חלקית: G250E, E255K, F359V.

מוטציות בעמידות נמוכה: L248V, Q252H, Y253F, E279K, F317L, L384M, H396P ו- H396R.

 באמצעות מידע זה אפשר להתאים את הטיפול לחולה ספציפי על פי תוצאות בדיקת מוטציות.    

איקלוסיג- פונטיניב

איקלוסיג ICLUSIG(פונטיניב) הינה מעכב טירוזין קינאז מדור חדש בעלת חוזק ביולוגי גבוה ושונה מזה של מעכבי טירוזין קינאז הקיימים כיום ומאושרים בסל התרופות בארץ (אימטיניב, נילוטיניב ודסטיניב),  והמיועדת לטיפול בחולי CMLו- Ph+ ALLשנכשלו בטיפולים קודמים ואלו שפתחו מוטציה מסוג T315I.

איקלוסיג פותחה ומיוצרת על ידי חברת אריאד מארה"ב, ונוצרה על מנת לעכב באופן מרחבי ומדויק את אתרי הקשירה שבחלבון BCR ABL(התוצר של כרומוזום פילדלפיה והגורם לשגשוג תאים במחלת ה CML). פיתוח מתוכנן זה גורם לתרופה להיות עמידה לכל מוטציה ידועה במבנה מולקולת ה BCR ABL.

במחקר הדגל של התרופה, PACE, , נכללו 449 חולים שלכולם עמידות או אי סבילות לטיפולים קודמים ול 60% מהם היסטוריה של טיפול ב 3 תרופות קודמות ומעלה. ללמעלה מ 35% מהחולים הייתה מוטציה מסוג T315Iהעמידה לתרופות מעכבות טירוזין קינאזות ידועות. תוצאות המחקר שפורסמו ב ASHובניו אינגלנד ב 2013 הראו כי בחולים שנכשלו על טיפולים רבים הושגה הפוגה ציטוגנית מלאה ב 54% מהחולים (וב 70% מהחולים עם מוטציה T315I)  והפוגה מולקולארית ב 31% מהחולים ( ב 58% עם עם מוטציה T315I).  התוצאות הטובות נשמרו ב 90% מהחולים במעקב של שנתיים.

התרופה רשומה באירופה ומותוות לטיפול כקו שני ומעלה או כשמופיעה מוטציה מסוג T315I, ובארה"ב רשומה ומותוות לאחר כישלון של תרופות ידועות או כשלא קיימת אפשרות טיפולית רלוונטית אחרת או במידה והופיעה מוטציה מסוג T315I.

התרופה נמצאת בתהליכי רישום בארץ, מועמדת להיכלל בסל התרופות 2015 וניתנת כיום בארץ במסגרת תוכנית חמלה המאורגנת על ידי חברת מדיסון המשווקת את התרופה.

התרופה ניטלת ככדור חד יומי וקיימת במינונים של 15, 30 ו 45 מ"ג, ללא קשר לאוכל.

תופעות הלוואי השכיחות הן פריחה, עור יבש, כאבי בטן, עצירות וכאבי ראש, שרובן בדרגות קלות, וכן תופעות לוואי המטולוגיות כגון ירידה בספירת טסיות וספירה לבנה השכיחות גם בטיפול עם כלל התרופות שמעכבות טירוזין קינאז (אך במידה פחותה יותר מהאחרות).

תופעה לוואי לא שכיחה אך חמורה של חסימה בכלי דם נצפתה בחלק מהחולים המטופלים בתרופה ואף גרמה להורדת התרופה מהמדף בארה"ב באוקטובר 2013. לאחר מספר שבועות השימוש בתרופה חודש בלחץ של החולים והרופאים מכיוון שישנם חולים שאין להם אלטרנטיבות טיפול אחרות.  תופעת הלוואי הזו שכיחה יותר בחולים עם גורמי רקע למחלות לב וכלי דם כמו לחץ דם גבוה, סוכרת וכדומה)

תרופות אחרות שמשתמשים בהן בטיפול במחלה:

הידרוקסיאוריאה (hydroxyurea)
זו כימותרפיה שניתנת באופן פומי במינון של 500 מ"ג (כדור אחד) עד 3000 מ"ג (6 כדורים) ליום,  כתלות ברמת הכדוריות הלבנות. היא נסבלת היטב מבחינת תופעות לוואי ויעילה בהפחתת הספירה הלבנה ובשליטה בגודל הטחול. טיפול זה יכול להביא להפוגה המטולוגית, אך תגובות ציטוגנטיות נדירות ביותר, ללא השפעה על המהלך הטבעי של המחלה. כיום ניתן להשתמש בהידרוקסיאוריה כטיפול ראשוני להפחתת ספירה לבנה.

אינטרפרון- תרופה שעובדת על מערכת החיסון של הגוף ודרך פעולתה אינה ברורה עד היום. עד לכניסת הגליבק לשימוש כקו ראשון בשנת 2002, היה האינטרפרון הטיפול הסטנדרטי המקובל. כיום יש רופאים המאמינים שניתן להשתמש בתכונות המיוחדות של האינטרפרון לטיפול תחזוקתי ומשמר בחולים שהגיעו לרמיסיה מולקולארית גבוהה. בתקופה של טרם פיתוח הגליבק, אינטרפרון אלפא נחשבה לתרופה היעילה ביותר ובעלת יתרון בהארכת תוחלת החיים, בהשוואה להידרוקסיאוריאה או בוסולפן. ב-CML, התרופה גורמת להפוגה המטולוגית מלאה ב-22%-81% מהחולים בשלב הכרוני, אך הפוגות ציטוגנטיות מלאות אינן שכיחות (13%). תגובות ציטוגנטיות לאינטרפרון הן יציבות וממושכות. למחצית מהחולים עם הפוגה ציטוגנטית מלאה יש תוחלת חיים ארוכה (72% בעלי תוחלת חיים של 10 שנים).
בנוסף לתופעות הלוואי הידועות של אינטרפרון, הכוללות תסמינים דמויי שפעת, אינטרפרון קשור עם הפרעות בתפקודי כבד, תסמינים נוירופסיכיאטריים ותופעות אוטואימוניות ב-30% מהחולים, בעיקר בשימוש ממושך. כאשר אינטרפרון ניתן עם כימותרפיה מסוג ARA-C יש יותר תופעות לוואי, אך עם יתרון קל בתוחלת החיים לעומת אינטרפרון לבד.

בנוסף ישנן עוד 2 תרופות שאושרו על ידי ה- FDA וגם על ידי מנהל התרופות האירופאי (EMA). אחת מהן היא בוסוטיניב של חברת פייזר, והשנייה היא פונטיניב של חברת אריאד. למרות ששתי התרופות עדיין לא נרשמו בישראל ואינן בסל הבריאות (בוסוטיניב תוגש לסל השנה לקראת שנת 2015), בעזרת העמותה והקשרים שלנו עם החברות המייצרות, הבאנו את התרופות למספר חולים שנזקקו להן. מתן התרופות נעשה על בסיס חמלה. הפונטיניב היא התרופה היחידה שמראה יעילות נגד המוטציה T315I.

יש להדגיש שכל הטיפולים הנ"ל אינם מרפאים את המחלה. החולים חיבים להיות במעקב שוטף ולבצע בדיקות קבועות כדי לוודא שהמחלה אינה מתקדמת. לפי הידוע היום, הפסקת נטילת התרופות תגרום להתקדמות המחלה ולכן אסור בשום אופן להפסיק את הטיפול התרופתי.

הטיפול היחידי הידוע כיום שיכול לרפא את המחלה הינו השתלת מח עצם. בגלל הסיכונים והסיבוכים האפשריים של השתלת מח עצם, ובגלל ההצלחה הגדולה של התרופות ממוקדות המטרה, כמעט ואין היום השתלות בחולי CML, פרט למקרים מיוחדים כמו התפתחות מוטציה עמידה לכל התרופות מסוג T-315I, או התקדמות המחלה לשלבים המואץ או הבלסטי.

להלן חומר מעמיק יותר בנושא השתלת מח עצם:

השתלת תאי גזע

למרות הביצועים הטובים של גליבק ותרופות דומות, חלק מחולי CML מגיבים בצורה לא טובה לטיפול התרופתי. לאותם חולים בקטגוריה הזאת קיימת אפשרות נוספת והיא השתלת תאי גזע.

השתלת תאי גזע אלוגנית היא הטיפול המתועד הטוב ביותר לריפוי של חולי CML כיום. אף על פי כן, עקב הסיכון הגבוה ולעיתים מסכן החיים הנובע מההשתלה, רופאים לעיתים נדירות מאמצים שיטה זאת כטיפול ראשון בחולים.

ההחלטה האם לבצע השתלת תאי גזע נעשית יותר ויותר מסובכת עם הופעת תרופות מעכבי תירוזין קינאז (TKI) כאמצעי טיפול ב- CML. כאשר בוחנים את שלל אפשריות הטיפול, חשוב מאד לשקול את הסיכונים והתועלת של השתלת תאי גזע יחד עם הרופא המטפל.

למרות שהשתלת תאי גזע אלוגנית היא לא היחידה מסוגה, היא הנפוצה ביותר עבור טיפול בחולי CML.

השתלת תאי גזע אלוגנית

השתלת תאי גזע אלוגנית מבוססת על העברת תאי גזע מאדם בריא (תורם) למטופל. התהליך כולל מתן כימותרפיה בעלת עוצמה גבוהה המכילה תרופות חזקות שחייבות להיות רעילות מספיק על מנת לחסל את תאי הלוקמיה. לרוע המזל, התרופות גם פוגעות בתאי גזע בריאים במח העצם.

הסיבות העיקריות לביצוע השתלת תאי גזע אלוגנית הן:

1. התחלת אספקה חדשה של תאי דם אדומים, לבנים וטסיות בעזרת תאי הגזע המועברים מהתורם

2. מתן מנות חזקות של כימותרפיה לחיסול תאי CML

ההחלטה לבצע השתלת תאי גזע תלויה בגורמים הבאים:

1. זמינות תורם מתאים (רק לרבע מהנזקקים יש תורם בן משפחה ועבור יתר החולים ניתן למצוא תורם במאגר תורמי מח העצם הבינלאומי)

2. תגובת המטופל לטיפול תרופת TKI

3. הבנת הסיכונים והיתרונות של ההשתלה על ידי המטופל.

מחלת שתל נגד מארח (GVHD)

קיים סיכון חמור בהשתלת תאי גזע אלוגנית והוא מחלת שתל נגד מארח אשר מתפתחת במידה ותאי מערכת החיסון של התורם תוקפים את התאים הבריאים של המטופל. השפעות ה- GVHD יכולות לנוע מתופעות מתונות יחסית לתופעות מסכנות חיים.

למרות שאין הגבלה לגיל ספציפי לביצוע השתלת תאי גזע, מבוגרים יותר נוטים לפתח GVHD בנוסף למצבם הרפואי הקיים שעלול לסבך את התהליך.

השתלת תאי גזע אלוגנית מופחתת- עוצמה

במידה והמטופל לא יכול לעמוד בכימותרפיה בעלת עוצמה גבוהה, ישנה אפשרות לעבור השתלת תאי גזע אלוגנית מופחתת- עוצמה. סוג זה של השתלה היא גרסה שונה של השתלה אלוגנית שהיא בעלת השפעה יעילה יותר עבור חולי CML רבים.

על מנת להכין את ההשתלה, המטופל עובר טיפול הכנה מופחת עוצמה בהשוואה להשתלה אלוגנית סטנדרטית. בהשתלה סטנדרטית הכימותרפיה הורסת את רוב התאים הסרטניים. הטיפול מופחת- העוצמה אינו הורס חלק גדול מהתאים הסרטניים ובמקום זה נשען על יכולת תאי המערכת החיסונית של התורם להילחם במחלה.התקפה זאת נקראת תופעת שתל נגד גידול ((GVT.

עירוי לימפוציטים של תורם

מתוך כלל מטופלי CML העוברים השתלת תאי גזע אלוגנית, כ-70 אחוז מבריאים. למטופלים שהמחלה חוזרת אליהם, ישנו טיפול הנקרא עירוי לימפוציטים של תורם שמטרתו להגביר את התגובה החיסונית נגד תאי הסרטן של המטופל. במשך טיפול זה, הרופא מעביר לימפוציטים (סוג של תאים לבנים) מתאי הגזע שבדמו של התורם אל המטופל. המטרה היא לחסל שאריות תאי סרטן .

השתלת תאי גזע במבוגרים יותר

עבור מטופלים מבוגרים יותר אשר אינם מגיבים בצורה טובה לתרופת גליבק ולטיפול תרופתי אחר, הרופא יכול להציע השתלת תאי גזע אלוגנית. במקרים של מחלה מתקדמת או תגובה לא טובה לטיפול, ממומלצת השתלת תאי גזע אלוגנית סטנדרטית (או השתלה מופחתת-עוצמה) לאותם מטופלים שלהם יש תורם שהוא קרוב משפחה מתאים, או תורם מתאים שאין לו קרבה משפחתית.

השתלת תאי גזע אלוגנית מופחתת- עוצמה מהווה חלופה בטוחה יותר למטופל במיוחד כאשר קיימות מחלות רקע אחרות כגון מחלות לב, כליות, ריאות או סוכרת, או שמצבו הרפואי לא טוב.

פורסם ב /span>