ASH 2017- סיכום שני של מושב האדיוקשיונל על CML

ASH 2017- סיכום הרצאת האידוקשיונל על CML
נכתב על ידי שרף גיורא ויאן גייסלר- CML ADVOCATES NETWORK
כתבה זו מסכמת את 3 ההרצאות שהוצגו במושב האדיוקשיונל על CML בכנס ה- ASH האחרון באטלנטה.
במושב האדיוקשיונל על CML , שלושת הנושאים שנבחרו השנה היו: הפסקת טיפול ב-CML, בעיות קרדיו-וסקולריות של לב וכלי דם כתוצאה משימוש בתרופות למחלה והדרך לנסות לחסל את תאי האב הלוקמיים במוח העצם שתרופות ה- TKI שאנחנו לוקחים אינן מצליחות לחסל, ואולי אם נצליח לחסלם נגדיל את הסיכוי להשגת ריפוי למחלה.
פרנסואה מהון, מומחה CML מצרפת שהיה הראשון להתחיל את הניסויים בהפסקת טיפול בחולי CML בניסוי ה- STIM לפני יותר מ- 10 שנים ל-100 חולים, סיכם את הידע מהמחקרים שנערכו עד היום על הפסקת טיפול ביותר מ-2500 חולי CML בכל רחבי העולם.
סיבות עיקריות להפסיק טיפול כוללות תכנון המשפחה והיריון, הימנעות מעיכוב צמיחת הגוף של ילדים בטיפול ב- TKI, העדפות המטופל על איכות החיים והימנעות מתופעות לוואי ארוכות טווח, כמו גם סיבות כספיות (עלויות התרופה משמעותיות בטיפול לכל החיים).
פרנסואה מהון פתח את ההרצאה על ידי הצגת התוצאות של המחקר הראשון בהפסקת טיפול בחולי CML , STIM, אשר כלל מעקב של 8 שנים. בסך הכל, יותר מ 2500 חולי CML הפסיקו טיפול בניסויים קליניים עד כה. לאחר מכן הוא סיכם מטא-אנליזה של 509 מטופלים ב -15 מחקרי הפסקת טיפול שפורסמו בכתב העת EJC לאחרונה, אשר גילתה כי שיעור ההישנות המולקולארית הממוצע של החולים שהפסיקו טיפול, היה 51% – כך שכמחצית מהחולים יכולים להפסיק את הטיפול בבטחה, בעוד מחציתם נזקקו לטיפול חוזר. הצורך לחזור לטיפול קרה אצל ארבעה מתוך חמישה חולים במהלך 6 החודשים הראשונים, כך שברוב החולים, הישנות ה- CML מתרחשת במהירות לאחר הפסקה – אך לא אצל כול המטופלים. אצל חלקם יש הישנות מאוחרת יותר, דבר שמדגיש את הצורך בניטור קפדני תמידי. רק חולה אחד ב -15 המחקרים הללו התקדם למשבר בלאסטי.
מחקרי הפסקת טיפול אחרי טיפול בתרופות הדור השני, כמו אנסט סטופ ואנסט פרידום עם נילוטיניב ודספרי עם דסטיניב, הראה שיעורי הישנות דומים לאלו אחרי אימטיניב, למרות ששיעור החולים שהשיגו תגובה מולקולארית עמוקה היה גבוה יותר בקרב אלו הנוטלים תרופות דור שני. נראה שלמשך הזמן של התגובה המולקולארית העמוקה לפני הפסקת טיפול, יש השפעה רבה על ההצלחה של הפסקת טיפול. מעניין לציין, כי מחקר הפסקת הטיפול הגדול ביותר עד כה, היורו סקי, עם כ -800 חולים שגויסו, הראה גם הישנות מאוחרת לאחר 30 חודשים, מה שמחייב בדיקות PCR גם שנים רבות לאחר הפסקת טיפול. תסמונת גמילה מ-TKI (כאבי שרירים, כאבי מפרקים,) בחולים נצפית לעיתים קרובות, אך לרוב נמשכת תקופה קצרה.
הנחיות רשמיות לרופאים על מתי להפסיק טיפול עדיין חסרות, למעט קווים מנחים של ה- NCCN האמריקאי. הנחיות ה-ELN נמצאות כעת בעדכון ויכללו המלצות לדרישות המוסדיות שיאפשרו הפסקה בטוחה של הטיפול, אך המלצות אלו טרם פורסמו.

המלצות קבוצת ה- CML הצרפתית על הפסקת טיפול מחוץ לניסויים קליניים.
ד"ר מהון הציג את ההנחיות של קבוצת המומחים ל- CML הצרפתית FILMC על הפסקת הטיפול בחולים עם תגובה מולקולארית עמוקה מחוץ למחקרים קליניים.
ד"ר מהון סיכם כי הפסקת הטיפול ב- TKIמבוצעת יותר ויותר בחולי CML הנמצאים בתגובה מולקולארית עמוקה מחוץ למסגרת של ניסויים קליניים. מחקרים רבים שנערכו עם יותר מ -2500 חולי CML עם תגובה מולקולארית עמוקה מתמשכת הראו שכמחצית מהחולים נשארים במצב של רמיסיה במשך שנים עם הפסקת הטיפול ב- TKI. נראה שכמעט כל המטופלים הזקוקים לחידוש הטיפול מצליחים להשיג שוב את התגובה העמוקה.
לאחר ההרצאה שאל גיורא שרף את דר מהון לגבי חולים שמאבדים את התגובה המולקולארית לאחר שנים של הפסקת טיפול. מקרים אלו אינם מתוארים בדרך כלל בסיכומים שמוצגים. דר מהון הודה שאכן יש מעט מקרים בודדים של חולים שמאבדים תגובה וחוזרים לטיפול לאחר שנים של הפסקת טיפול, וזה דומה למה שקורה עם חולים שעברו השתלת מיח עצם והמחלה חוזרת אחרי הרבה שנים. זה מדגיש שוב את העובדה שהפסקת טיפול אינה יכולה להיחשב כריפוי וחייבים להדגיש למטופלים את חשיבות המשך הניטור ובדיקות ה- PCR לאורך שנים רבות.

גיורא שואל את מהון- תודה לדר ילנה מישצ'נקו על התמונה
ההרצאה השנייה הייתה ד"ר ג'ויד מוסלחי ודנה בתופעות הלוואי של טיפולי TKI הנוכחיים, תוך התמקדות בבעיות לב וכלי דם. הוא סקר את מה שידוע כיום על ההשפעה של TKIs על מערכת הלב וכלי הדם ודן במנגנונים פוטנציאליים היכולים לגרום לבעיות הקרדיו-וסקולאריות. הוא ציין כי נילוטיניב הראה תגובות מולקולאריות טובות ומהירות יותר מאשר אימטיניב, אך לא הצליח להוכיח שיפור של הישרדות כוללת. דסטיניב, עם יעילות דומה לנילוטיניב, הראה עלייה בלחץ דם ריאתי, בעוד נילוטיניב הראה עלייה באירועים קרדיו וסקולריים ורמת גלוקוז מוגברת. הסיבות מדוע זה קורה עדיין לא ברורות לגמרי. הוא גם הסביר את מה שקרה עם פונטיניב בשנת 2013 כשתופעות לוואי של בעיות לב וכלי דם במטופלים בפונטיניב הובילו את ה- FDA להגביל את התווית התרופה, אבל גם כאן המנגנונים שגורמים לתופעות אלו, עדיין אינם ברורים גם כן. ד"ר מוסלחי הציע כי בדיוק כמו שרפואה מותאמת אישית גרמה למהפכה בטיפול בסרטן, גישה אישית דומה צריכה להינקט בבחירת טיפול TKI מתאים לכל מטופל, בהתאם להערכת הסיכון של תופעות לוואי לטיפול.
בהסתמך על הנחיות NCCN, הוא ציין כי אין בהם הנחיות לניהול הסיכון של בעיות קרדיו וסקולאריות של חולי .CMLד"ר מוסלחי הדגיש את הצורך והחשיבות של שיתוף פעולה הדוק יותר בין המטולוגים לקרדיולוגים בניהול וניטור חולי CML המטופלים ב- TKI שיכולים לגרום לבעיות לב וכלי דם. הוא הזכיר את הפלטפורמה cardioOnc.org, אשר תספק מסד נתונים של תרופות לסרטן והסיכון שלהן לרעילות לב וכלי דם.
לסיכום, ד"ר מוסלחי הדגיש כי CML כמחלה כרונית מדגימה את כל היתרונות והחסרונות של טיפול כרוני במחלה לטווח ארוך. בשל שכיחות גבוהה יחסית של אירועים קרדיווסקולאריים בטיפול CMLב- TKI, הוא ממליץ שניטור בעיות לב וכלי דם צריך להיות משולב בטיפול בחולי CML גם בפרקטיקה וגם בניסויים קליניים.
ד"ר ראבי בהטיה הציג על גישות חדשות לטיפול ב- CML עם דגש על חיסול תאי גזע לויקמיים מתמשכים. הצורך בגישות חדשות לטיפולים ב- CML נובע ממגבלות של טיפולי TKI קיימים (חוסר סובלנות, התנגדות, הישנות והתקדמות וכן התמדה בתאי גזע של לוקמיה). במונחים של התנגדות, ההתנגדות העיקרית (בזמן האבחון) היא נדירה למדי ב- CML, ועשויים להיות קשורים לאופן שבו תרופות עוברות חילוף חומרים ומועברות בגוף. ההתנגדות הנרכשת (שפותחה במהלך הטיפול) עשויה להופיע כאשר מוטציות של "האתר המחייב" של TKI (מוטציות תחום קינאז) מתרחשות, כמו גם כאשר מופיעים מסלולים עצמאיים של קינאז, למשל. נתיבי איתות חלופיים אשר עשויים להיות משותף עם תאי גזע מתמשך.
הרציונל למקד תאי גזע לויקמיים שיוריים עם תרופות חדשות הוא להגביר את האפשרות העתידית של הפסקת הטיפול ולהימנע מטיפול ארוך טווח, הפחתת הסיכון לאי-ציות ותופעות לוואי לטווח ארוך וכן טרטוגניות (למשל במקרה של הריונות) וכן את הנטל הכספי לחולים משפחות.
תאי גזע לוקמיים קבועים מייצגים בדרך כלל מיעוט באבחון, אך הופכים לאוכלוסייה השלטת במהלך הטיפול. יש להם פרופיל ביולוגי מובהק אשר ניתן לטפל על ידי טיפולים חדשניים אשר נחקרים כיום במעבדה ניסויים קליניים. לדוגמה, השילוב של Nilotinib לבין מעכבי JAK2 Ruxolitinib נבדק כעת. ניסוי שלב II מוסיף Ruxolitinib לטיפול ב- TKI לאחר כשל בטיפול ב- TKI. פיוגליטזון (הידוע גם כתרופה לסוכרת) נבדק גם בשילוב עם Imatinib בחולים עם רמת תגובה בין MMR ו- MR4 במחקר ACTIM בצרפת וכן במחקר PIO2STOP. המחקר CHOICES משלב Imatinib עם Hydroxychloroquine לחסל תאים צעד.

ד"ר Bhatia שיתף כמה "לקחים" למחקרים עתידיים שעשויים להיות המטרה של חיסול תאי גזע CAL שיורית: גיוס חולים עבור מחקרים אלה הוא קשה, ולכן לחשוב על הסיבות מדוע החולים יצטרפו ללימודים צריך להיות נחשב היטב. ביקורים והליכים הקשורים ללימודים הם מניע לחולים להצטרף לניסויים אלו, בהתחשב ברמת הנוחות הגבוהה של טיפול ב- CML כיום. סוכנים נוספים חייבים להיות נסבלים היטב. עדיף לתכנן מחקרים אלו בקשר למטרה של הפסקת הטיפול ב- TKI, או כאשר ההגדרה של הפסקת הטיפול ב- TKI נכשלה, על מנת להניע את המטופלים לעבור למחקרים אלו. אקראיזציה לזרוע TKI לבדה יהיה עדיף.
לקריאת הסיכום המלא בקובץ PDF לחץ כאן….

פורסם ב /span>