סיכום כנס ההמטולוגים ASH 2005

סיכום כנס ההמטולוגים –ASH   בארהב,  דצמבר 2005

 

כמו כל שנה נערך השנה בחודש דצמבר הכנס השנתי הענק והמקיף להמטולוגים מכל העולם באטלנטה ארהב. הכנס היה מתוכנן להתקיים בניו אורלינס, אבל לאחר שהעיר נחרבה עי הסופה קטרינה, הוא הועבר לאטלנטה. זו השנה השניה בה נכחו בכנס 3 חולי cml   שדיווחו ישירות לאתר האינטרנט הבינלאומי של חולי cml . השלושה הם דר ריצרד רוקפלר ממסצוסטס (בן למישפחה המפורסמת, חולה ורופא), סוזאן מקנמרה המפורסמת מקנדה שהיתה החולה שהתחילה את העצומה באינטרנט שקראה לחברת נוברטיס לא להפסיק את הניסויים בתרופה sti-571  -היום גליבק, ושבעקבותיה החליט דן וזלה מנכל נוברטיס בניגוד לעצת הכלכלנים של החברה להמשיך ולפתח את התרופה, (איזה מזל שלנו), ושריל אן סימיונה ממונטריאול שפעילה מאד למען חולי cml  בקנדה ומקימת מפגשים עם רופאים כמו שאנחנו עושים ואף פתחה אתר אינטרנט לחולים לאחרונה. להלן הנקודות העיקריות מהדיווחים שלהם ומהמאמרים שפורסמו בכנס.

עדכון לגבי הגליבק– העדכון מתבסס על נתונים מניסוי ה-IRIS  (זהו הניסוי בו אני משתתף כבר 5 שנים), והוא הניסוי הגדול ביותר בעולם לחולי cmlבמצב כרוני בו השתתפו 1106 חולים שחצים קיבל גליבק וחצים אינטרפרון עם ציטוזר. המידע מראה שמהחולים שהתחילו עם גליבק % 90.3 עדין חיים לאחר 54 חודשים. מה שיותר מעודד הוא שרמת הסיכון השנתית להתקדמות המחלה הולכת וקטנה עם השנים והיא ירדה בשנה הרביעית לפחות מאחוז אחד!! (> % 1 ). זוהי הרמה הנמוכה ביותר מכל השנים מה שמצביע אולי על מגמה שהסכנה להתקדמות המחלה יורדת לאורך זמן אם החולים נוטלים את התרופה.

הניסוי הראה גם שאצל % 100 מהחולים שהגיעו לרמיסיה גבוהה (ירידה של יותר מ-3 לוג ברמת ה-pcr ), אחרי 12 חודשים של טיפול, המחלה לא התקדמה לשלבים מואץ או בלסטי גם לאחר 54 חודשים. !

נתון מעודד נוסף מהניסוי הראה שאחרי שנה של טיפול % 46 מהחולים שקיבלו גליבק הגיעו לירידה של 3 לוג בערכי ה-pcrואחרי 44 חודשים אחוז החולים עם רמיסיה כזו קפץ ל- % 75 !, כשהם על 400 מג ליום. אלה חדשות מצוינות למי שנוטל גליבק ולא מגיע לרמיסיה מולקולרית גבוהה תוך שנה. אסור להתיאש, התרופה ממשיכה לעבוד. פרופ גולדמן הביע את שביעות רצונו מהתוצאות ואמר שהן מאד מעודדות שכן גם לאחר 4 שנים חולי cml  יכולים להמשיך לצפות שרמת המחלה תקטן וזה טוב יותר מכל טיפול קודם שהיה. בנוסף הגליבק מציע לחולים במצב כרוני הארכה משמעותית של חיים נורמלים.

דסטיניב-  (bms)   זוהי תרופה מחקרית בניסוי בצורת כדורים של חברת בריסטול מאיירס סקוייב. בניסויים היא הראתה תוצאות חיוביות בחולים שפיתחו עמידות או אי סבילות לגליבק. פרופ הוכהאוס מגרמניה סיכם את הנתונים של שלב 2 בניסוי הקליני של התרופה, כשהמסקנה העיקרית שלו היא שיעילות התרופה טובה מאד, והיא לא גרמה לתופעות לואי בלתי נסבלות ברוב החולים בכל שלבי המחלה. בניסוי השתתפו 394 חולים בכל שלבי המחלה ב-75 מרכזים רפואיים ב-20 מדינות. התוצאות של 186 חולים היו ניתנות לסיכומים. % 90 מתוכם הגיעו לרמיסיה המטולוגית מלאה ו- % 45 לרמיסיה ציטוגנטית משמעותית לאחר 6 חודשי טיפול. המינון הראשוני היה 70 מג פעמיים ביום עם העלאה ל-90 מג פעמיים ביום לחולים שלא הגיבו טוב מספיק ואפשרות לרדת ל-40 או 50 מג פעמיים ביום לחולים שפתחו תופעות לואי קשות יותר. הממוצע של חולים אלו מגילוי המחלה לתחילת הטיפול בניסוי היה 70 חודשים. דסטיניב עבד על כל סוגי המוטציות שהיו לחולים פרט לאחת  T315I. תופעות הלואי העיקריות כללו ירידת ספירות, שלשול ב-% 27 מהחולים, פריחה בעור אצל % 15, אגירת נוזלים ב- % 22 , ועלית רמת אנזימי הכבד בכ-% 51 מהחולים. פרופ גולדמן הגדיר את תוצאות הניסוי הזה מצוינות לחולי cml. תרופה כמו דסטיניב, יכולה להביא בעתיד, אם תנתן לחולים כקו ראשון הגנה גדולה יותר מפיתוח עמידות.

בנוסף הוצגו התוצאות המעודכנות של שלב 1 בניסויים הראשונים של דסטיניב שהתחילו בנובמבר 2003 ב-2 מרכזים בארהב –יוסטון ולוס אנגלס. הניסוי יועד לחולים במצב כרוני מאוחר ובמצב מואץ ובלסטי. מידע היה זמין ל-82 חולים.

% 93 מבין 40 החולים במצב כרוני השיגו רמיסיה המטולוגית מלאה, % 45 רמיסיה ציטוגנטית משמעותית ו % 35 רמיסיה ציטוגנטית מלאה.  מתוך 44 החולים בשלבים המתקדמים % 81 הגיעו לרמיסיה המטולוגית משמעותית בשלב המואץ, % 61 מהחולים במשבר בלסטי מילואידי, ו- % 70 מהחולים במשבר בלסטי לימפוציטי. אחוזי הרמיסיה הציטוגנטית המשמעותית והמלאה בשלבים המתקדמים היו % 43 ו % 25 בהתאמה. הרמיסיות היו ארוכות טווח במצב כרוני ומואץ אבל קצרות במצב בלסטי. פרופ סוייר מלוס אנגלס הביע את דעתו שהמידע הנל תומך בפוטנציאל הטיפולי של דסטיניב בחולי cml  עם כרומוזום פילדלפיה חיובי בכל שלבי המחלה.

AMN107 גם תרופה זו של חברת נוברטיס שהיא מעכב bcr-abl  , הראתה תוצאות חיוביות בחולים שפיתחו עמידות לגליבק. התרופה היא בעלת פוטנציאל גדול פי 50 מגליבק וגילתה יעילות נגד 32 מתוך 33 המוטציות כשהיחידה שהיא לא פועלת נגדה היא שוב המוטציה הנוראה T315I. תופעות הלואי היו דומות לאלו של גליבק אבל בתדירות ועוצמה נמוכים יותר, ומאלו הבולטות ביותר אפשר לציין ספירות נמוכות, פריחה, בחילות והקאות. מתוך החולים שהתחילו את הניסוי עם מוטציות ידועות % 60 השיגו רמיסיה המטולוגית ו % 41 השיגו רמיסיה ציטוגנטית. מהחולים ללא מוטציות בתחילת הניסוי % 72 השיגו רמיסיה המטולוגית ו % 59 רמיסיה ציטוגנטית. חולים במצב כרוני הגיעו לירידה של 2 לוגים ב-PCR  וחולים במצב מואץ לירידה של לוג אחד. דר קנטריאן מיוסטון אמר שה-AMN107יכול להביא ליתרונות דרמטים לחולים. הוא נראה מאד מבטיח ומציע אופציה טיפולית אפקטיבית לחולים שלא משיגים תגובה אופטימלית לטיפול בגליבק. לדעת קנטריאן אם התוצאות בניסוי בתרופה ימשיכו להיות חיוביות, היא כנראה תחליף את הגליבק בעתיד כתרופת קו ראשון או שישתמשו בהן בטיפול משולב. בנוסף הדגיש כי למרות שלא כל החולים הגיבו טוב לטיפול הרי שלמעשה לא היתה להם אופציה טיפולית אחרת. החדשות המעודדות הנוספות , לדעת קנטריאן, הן שבקרוב רופאים יוכלו לתפור טיפולים אישים לכל חולה על פי הפרופיל המולקולרי של המחלה עם אופציות טיפוליות שונות המותאמות לחותמת המולקולרית הספציפית שלהם.

על פי תוצאות שלב 1 של הניסוי התוכנית היא להשתמש ב 400 מג פעמיים ביום לשלב 2 של הניסוי. אדגיש כי התרופה הינה בצורת כדורים גם כן ולפי הידוע לי יתחיל ניסוי בה בארץ בחודשים הקרובים במספר מרכזים רפואים.

חיסונים ל-cml ישנם מספר סוגי חיסונים ל-cmlהנימצאים כיום בניסויים במקומות שונים.

א.   GVAXנ מצא בניסוי  בביח גוהן הופקינס בארהב.  בשלב 2 של הניסוי השתתפו 19 חולי CMLמטופלים בגליבק יותר משנה במצב יציב של המחלה. החולים קבלו 4 זריקות של החיסון במרווח של 3 שבועות בין זריקה לזריקה. תשעה מתוכם הגיעו ל PCRשלילי או ירידה נוספת של לוג אחד או יותר בערכי הPCR.פרט ל-2 חולים התגובות היו ארוכות יותר מחמישה חודשים. נציג החברה המפתחת אמר שהם מעודדים מהתוצאות ובייחוד מהירידה ברמה המולקולרית של המחלה, והם בודקים אופציות לרשום החיסון במנהל התרופות האמריקאי (FDA) .
ב. חיסון
PEPTIDE– גליבק מביא חולי CMLלרמיסיה, אבל אינו מרפא אותם. אצל חולים שמפסיקים לקחת גליבק חוזרים סימני המחלה במהירות. גם חולים שנמצאים ב PCRשלילי נושאים בגופם תאים לוקימים שקטים רבים. חוקרים בכל העולם מחפשים היום את הדרך להשמדת תאים אלו. דרך אחת שפותחה על ידי מדענים מאוניברסיטת סיינה באיטליה, היא שילוב של גליבק עם חיסון. הם תיארו את הדרך שבה הם רוצים להשיג את המטרה כשילוב של התקפה מהאוויר עם תקיפה של כוחות יבשה לכיבוש היעד. הם פיתחו טיפול חיסוני שמטרתו לחנך את מערכת החיסון של הגוף לזהות את התאים הסרטניים, ולתקוף אותם. דרי דרוקר מאורגון, מפתח הגליבק, שהוא בעל אינטרסים פיננסיים בחברה שמפתחת טכנולוגיה זו אומר שתוצאות הניסוי מבטיחות מאד. אחרי הטיפול 6 מתוך 18 חולים הפכו ל-PCRשלילי בלי סימני מחלה. לדעתו, ניסויים קודמים של החיסון לא הראו תוצאות טובות כי רמת התאים הלוקימים היתה  גבוהה מדי מכדי שהחיסון יצליח, אבל כעת לאחר טיפול בגליבק והורדת הנטל הלוקימי יש סיכוי טוב יותר לחיסון לפעול. דר` ג`ורג` דימטרי מדנה פרבר, מומחה לגיסט אמר שעדיין מוקדם לקבוע אם הצלחת הטיפול בשישה חולים באה כתוצאה מהחיסון או לא, ויש צורך בניסויים השוואתיים גדולים יותר ולטווח ארוך יותר.
ג.
AG-858חיסון שהתוצאות שלו עדין לא מראות הבטחה גדולה והשפעתו היא קצרת טווח בינתיים.
עמידות לגליבק– בהרצאה בנושא זה דיברו שישה מרצים. המעניינת ביותר מהם ואולי החשובה ביותר היתה מרי קופלנד מהמעבדה של דר` טסה הליוקי שמתמחה בנושא התאים השקטים (
quicent cells).

דר` הליוקי גלתה כי תאים אלו עמידים גם לגליבק , גם לדסטיניב וגם ל AMN107  . היה מאוד מעניין לשמוע כי הם גילו חומר חדש, סוג של FTIשל חברת BMSשמספרו 214662, ושבניסוי בשילוב עם גליבק או דסטיניב הוא צמצם את מספר התאים השקטים לכמעט אפס! הניסויים יעברו כעת לעכברים בתקווה שימשיכו לניסוי של בני אדם.
ההבדל של ה-
FTIהספציפי הזה לסוגים אחרים הוא שהוא הורג תאים לוקימים בפועל לעומת האחרים שמעכבים גדילת תאים. בנוסף, הוא הראה גם פעילות נגד סוגי סרטן אחרים שהפכו אותו למאוד אטרקטיבי מבחינת גודל השוק ופוטנציאל המכירה העתידי שלו.

 בהמשך דיברה דרי ויסברג על שלוב AMN107עם גליבק לטיפול בCML. לטענתה, שלוב זה עשוי להקטין את הופעת העמידות לגליבק ולצמצם את תופעות הלוואי.(אני אישית לא מבין איך פחות תופעות לוואי?)
מעקב אחר המחלה– כאן אין הסכמה בין כל המומחים. אציין רק את דעתו של פרופ` גולדמן, שאם חולה מגיע לרמיסיה ציטוגנטית, אפשר להפסיק לעשות
FISHובדיקות מח, ולעקוב רק בעזרת PCRכל שלושה חודשים.
המוטציה הקשה
T315I– סטיבן בורלי מחברת SGXנתן מצגת על פיתוח תרופות לחולים שפיתחו עמידות לגליבק כתוצאה ממוטציות. דר` רוקפלר שנכח במצגת היה המום מרמת הידע הרפואי ומהירות פתוח תרופות חדשות להתמודד עם בעיות, תהליך שבעבר היה לוקח שנים על שנים. החברה פתחה מספר תרופות שלפחות שתים מהם הראו במעבדה תוצאות מצויינות נגד הרבה מוטציות, ובייחוד נגד הנוראה שבינהן T315I  . כדי לבדוק תופעות לוואי, הם מפעילים שיטה חכמה שבודקת את השפעת התרופה על כל הפרוטאינים הידועים בגנום האנושי. על פי התוצאות הם טוענים שתופעות הלוואי יהיו קלות ביותר. המטרה שלהם להגיש בקשה לאישור ה-FDAעד סוף 2006 לתחילת ניסויים  בבני אדם עמידים לכל שלשת התרופות הידועות. לדעתם, אם הם יקבלו אישור לתרופה היא תשמש בשילוב עם גליבק או AMNאו דסטיניב בדומה לקוקטייל שנותנים לחולי איידס.

ברצוני להוסיף כי דר טלפז נתן דיווח על חומר חדש שפותח ומנוסה ביוסטון שנקרא WP1130  שבמעבדה הראה פעילות נגד תאים עם המוטציה T315I.

<SPAN lang=HE dir=rtl New HE mso-bidi-language: EN-US; mso-ansi-language: Roman`; `Times mso-fareast-language: mso-fareast-font-family: FONT-FAMILY: 12pt;>אני יודע שהצגתי לכם הרבה נתונים ומספרים וזה עוד לא כל החומר מהכנס. אם אני צריך לתמצת את המסר העיקרי לגבי <SPAN New HE mso-bidi-language: EN-US; mso-ansi-language: Roman`; `Times mso-fareast-language: mso-fareast-font-family: FONT-FAMILY: 12pt;>cmlמהכנס הריהו:החדשות לחולי cml  הם מצוינות כמעט בכל התחומים. גליבק ממשיך לתת תוצאות טובות גם לאחר יותר מארבע שנים, ולחולים שרוצים להוריד עוד יותר את הנטל הלוקימי, החיסון VAX100נראה מבטיח. לחולים שפיתחו עמידות יש שתי תרופות מבטיחות שמראות תוצאות מצוינות בניסויים- דסטיניב ו-AMN107.<SPAN lang=HE dir=rtl New HE mso-bidi-language: EN-US; mso-ansi-language: Roman`; `Times mso-fareast-language: mso-fareast-font-family: FONT-FAMILY: 12pt; UZ;>

פורסם ב /span>