מפגש מספר 43 -אפריל 2005

נקודות עיקריות מסקירתו של דר` טלפז:

CML היא המחלה שהטיפול בה השתנה והתקדם בצורה המשמעותית ביותר. הצלחנו להפוך אותה ממחלה סופנית כמעט ללא אפשרויות טיפול למחלה כרונית שאפשר לחיות איתה עשרות שנים כמו סכרת.

CML הינה אחד מסוגי הלוקמיות והיא מהווה כ – 25% מהלוקמיות. למחלה 3 שלבים ידועים: הכרוני, המואץ והבלסטי.

מטרת הרופאים והטיפול היום היא או לרפא את המחלה או להקפיא ולעצור את המחלה במצב הכרוני. האם זה אפשרי? בהחלט כן.

אנחנו עוצרים את המחלה כמעט בכל מקרה במצב כרוני . המחלה אינה שכיחה

(1-2 מקרים לכל 100,000) אבל מספר החולים הולך וגדל מכיוון שיותר ויותר חולים נשארים בחיים יותר זמן. עד היום לא ידוע מה גורם למחלה.

המחלה אינה תורשתית ואינה מדבקת, ואין לה קשר ברור ומוכח למסרטנים למרות שיש קשר מסוים לקרינה. אחת מתעלומות המחלה היא כשבודקים אוכלוסיה בריאה מוצאים כ – 30% מהאנשים שיש להם סימנים של החלבון הפגום BCR-ABL שהוא סימן היכר של המחלה ולמרות זאת המחלה אינה מתפתחת אצלם. הסיבה להצלחה הגדולה בטיפול במחלה היא שיש לרופאים מטרה מוגדרת – אנזים שנוצר כתוצאה מכרומוזום פגוע (פילדלפיה) שיוצר גן פגום.

מכיוון שאנו יודעים לטפל באנזים פגום ולנטרל אותו הצלחנו ליצר טיפול יעיל לעצירת המחלה. דר` טלפז מאוד שמח שהוא אישית היה מעורב בכל השלבים של טיפול ב – CML . הוא פיתח את תרופת האינטרפרון אלפא שלמרות תופעות הלוואי הקשות שלה האריכה חיי החולים כבשנתיים, היה אחד משלושת הרופאים שפתחו את הגליבק (יחד עם דר` דרוקר ממציא התרופה ודר` סויאר מלוס אנג`לס) וכיום מעורב בפיתוח תרופת הדור החדש BMS-354825.

התפתחות בטיפול במחלה:

עד 1950 – הטיפול היחידי היה הקרנות לטחול עם תוחלת חיים של כ – 30 חודשים.

מ 1950 נכנסה תרופה בשם בוזולפן שהאריכה את תוחלת החיים ל 44-48 חודשים. ב 1960 נכנסה תרופה חדשה בשם הידרוקסיורה (הידראה) שהאריכה את תוחלת החיים ל 52-56 חודשים.

1980 – אינטרפרון אלפא שהאריך את תוחלת החיים ל 66-89 חודשים.

נתון מרתק מהעבר הוא ש – 8% שטופלו באינטרפרון הבריאו מהמחלה ולאחר 5 שנים שהטיפול באינטרפרון הופסק המחלה לא חזרה. המצב שונה בגליבק שאינו מרפא ובעתיד יהיה טיפול משולב של שתי התרופות.

הגליבק הוא סיפור מרתק בצורה לא נורמאלית, שמסמל התחדשות ושנוי ברפואה האונקולוגית. סיפור הגליבק והתפתחותו:

1960 – שני חוקרים מגלים את כרומוזום הפילדלפיה.

1984 – חוקרים, ביניהם 2 מישראל, דר` כנעני ודר` שטיבלמן ממכון ויצמן, מזהים את הגן הספציפי ל – CML, BCR-ABL .

1985 – החלבון BCR-ABL שנוצר ע"י הגן מזוהה.

1996 – נוברטיס ודריקר מפתחים את ה – STI-571 = גליבק.

1998 – 3 החוקרים, טלפז, סויאר ודרוקר החלו בניסוי הגליבק.

זהו תהליך לוגי והגיוני של מעבר ממחקר לתרופה, זוהי שרשרת שבלי שלב מסוים אי אפשר להמשיך לשלב הבא.

יש עדיין מספר שאלות ללא תשובות בנוגע לגליבק.

* למה הוא הורג את התאים הלוקמיים? התשובה טמונה כנראה בכך שגידול לא יכול לחיות בלי ה – BLR-ABL והוא מת. אם זה נכון זה יביא לעוד הרבה פיתוחים בגידולים שונים.

בניסוי שנערך ביוסטון מצאו שבחולים חדשים על גליבק ללא טיפול קודם, 94% נשארו בחיים אחרי 4 שנים ו – 84% ממשיכים להיות מטופלים בגליבק. זוהי תרופה גדולה אבל לא מושלמת.

להלן טבלה המסכמת את סכנת התקדמות המחלה אצל חולים שטופלו בגליבק כתרופת קו ראשון לאחר 4 שנים:

לפי הערכתו של דר` טלפז, אם לא יהיה שינוי לרעה בקצב התקדמות המחלה אצל חולים חדשים בגליבק, ממוצע תוחלת החיים לחולים אלו יהיה כ – 30 שנה!!

מתוך חולים אלו 3% בלבד מתו לאחר 4 שנים כתוצאה מ – CML ו – 3% נוספים מתו מסיבות שאינן קשורות ל – CML.

לפי מחקר של אם.די.אנדרסון חולים שטופלו ישירות בגליבק במינון של 800 מ"ג השיגו רמיסיות גבוהות יותר ומהר יותר. אבל עדיין אין קו ותשובה ברורים בקשר לעדיפות הטיפול במינון של 400 מ"ג או 800 מ"ג. ביוסטון יש כ – 400 חולי CML חדשים כל שנה שכולם מטופלים תחילה בגליבק. הציפיות מטיפול בגליבק בחולה חדש הן כדלקמן:

אחרי 3 חודשים – השגת הפוגה המטולוגית מלאה (ספירות דם תקינות).

אחרי 6 חודשים – השגת רמיסיה ציטוגנטית (לא חובה להיות מלאה).

אחרי 12 חודשים – השגת רמיסיה ציטוגנטית מלאה.

בהמשך שאיפה להגיע לרמיסיה מולקולארית שמשמעותה פחות מ – 4 תאים חולים מתוך 10,000 תאים. במצב זה הסיכון להתקדמות המחלה שואף ל – 0%.

אם חולה לא משיג שלב מסוים מהמתואר לעיל, מעלים לו את המינון ל-800 מ"ג. טיפול במינון נמוך, 100 או 200 מ"ג ליום הינה טעות חמורה ומסכם את החולה בכך שהיא יוצרת תנאים להתפתחות עמידות לגליבק. אם יש בעיה בספירה לבנה נמוכה, יש לתת גורמי צמיחה כמו G-CSF ואם יש בעיה בטסיות עדיף להפסיק טיפול בגליבק מאשר לתת מינון נמוך.

בארה"ב לא מבצעים איסוף תאים לצורך השתלה עצמית עתידית כי זה עולה 16,000$ והביטוח לא מכסה זאת.

דר` טלפז מאמין שיכול להיות שהשתלה עצמית יכולה לשפר את רגישות החולה לטיפול בגליבק או באינטרפרון.

לשאלת חולה בקהל אישר דר` טלפז שחולי CML יכולים לעבור הקרנות למחלות אחרות. כמו כן, ענה דר` טלפז לשאלה בנוגע לגליבק והריון שהוא אינו ממליץ בשום פנים ואופן להיכנס להריון בזמן טיפול בגליבק גם שהטיפול הוא אצל האם או האב.

לשאלה על השפעה לטווח ארוך של גליבק ענה דר` טלפז שעד כה, 7 שנים מתחילת טיפול בחולים בגליבק לא נתקלנו בבעיה רצינית, ולא נראה שיהיו כאלו בעתיד.

כאן עבר דר` טלפז לספר על תרופות הדור החדש. יש 2 תרופות כאלו כרגע בניסוי על חולים ביוסטון, ושתיהן מצליחות מאוד.

AMN-107 – של חברת נוברטיס, מה שהחולים נהגו לכנות סופר גליבק. התרופה עובדת במקרים שהגליבק הפסיק לעבוד, היא יותר פעילה מגליבק וסביר להניח שבעוד מספר שנים תרופות אלו יחליפו את הגליבק כתרופת קו ראשון.

תרופה זו פעילה פי 10-40 יותר מגליבק. אחת הסיבות לפיתוח עמידות לגליבק היא התפתחות מוטציות במעגלי החיבור בין גליבק לחלבון BCR-ABL.  יש כיום יותר מ – 40 מוטציות שונות שזוהו, וה – AMN-107 עובד על כולן, פרט לאחת

T-315I . גם ה BMS לא עובד על מוטציה זו. ביוסטון פיתחו כבר חומר שהראה במעבדה פעילות חיובית נגד מוטציה זו אבל עד שהחומר לא נוסה על אנשים טלפז מעדיף לא לדבר עליו.

בשלב ראשון של הניסוי היו 65 חולים בשלב מתקדם של המחלה ו 73% מהם הגיבו לתרופה.

BMS-354825 – התרופה שדר` טלפז מעורב בפיתוחה. יתרונה על ה – AM2  שהיא נבדקה גם במצב כרוני. שתי התרופות החדשות ניתנות בצורת כדורים (כמו גליבק) מתוך 36 חולים בשלב ראשון שהפסיקו להגיב לגליבק או היו להם תופעות לוואי (כמו ספירות תפקוד כבד גבוהות). 31 הגיבו לתרופה וכולם ממשיכים להגיב. אף חולה במצב כרוני לא פיתח עמידות לתרופה החדשה.

ושוב תודה מעומק הלב לדר` טלפז על הערב המקסים שהעביר לנו. כמי שמכיר מספר לא קטן של מטופלים של דר` טלפז בארה"ב התרשמתי תמיד מדיווחים על האופטימיות והביטחון שהם מקבלים בכל ביקור אצל דר` טלפז. אני בטוח ויודע שכל חולה CML שהשתתף בפגישה חזר הביתה עם הרבה ביטחון, אופטימיות וכוח.

האמונה של דר` טלפז שהם הפכו את מחלת ה – CML ממחלה סופנית למחלה כרונית שאפשר לחיות איתה עשרות שנים היא תקווה עצומה לכולנו.

בהזדמנות זו אני מברך את כל המצטרפים/ות החדשים שהיו בפגישה ונמסור עליהם פרטים בסיכום הפגישה הבאה ב – 1.6.05.