ASH 2018
סיכום על CML מהמצגות בעל פה והפוסטרים
נכתב על ידי שרף גיורא
סאן דייגו- ארה"ב, דצמבר 2018
כל שנה במהלך השנים האחרונות אני נשאל על ידי חולים ורופאים המטולוגים, מה גורם לי לעזוב את הבית ל- 6 ימים ולטוס לצד השני של העולם לכנס ה- ASH בארה"ב, בעיקר כשנדמה ש- CML, המחלה שלי, הפכה להיות מחלה נשלטת ותוחלת החיים של חולה מטופל נכון, הנה כמו של אדם בריא. כשאני חושב על כך ישנן מספר תשובות. ראשית, ה- ASH הינו הכנס ההמטולוגי הגדול והחשוב ביותר של השנה כשהמידע החדש והמעודכן מכל המחקרים הקליניים האחרונים מוצג לראשונה באלפי מאמרים בעל פה ופוסטרים במהלך הכנס. שנית, מכיוון שהיום הנני מנהל גם את עמותת חליל האור, הבית של חולי סרטן הדם בישראל, אני חש שחובתי להיות נוכח במקום בו נוצרות תקוות חדשות לחולים במחלות המטו-אונקולוגיות כמו לימפומות או לוקמיות חריפות ולהעביר תקוות אלו לחולים בבית.
בנוסף הכנס הינו מקום למפגש עם רוב הנהלות החברות עימן אנו משתפים פעולה ברמה ארצית ורמה גלובלית ולדון בחיזוק שיתוף הפעולה והגברת שיתוף החולים בהליכים חשובים בתוך החברות.
כנס ה- ASH נפתח כל שנה ביום שישי עם סימפוזיונים רבים שממומנים על ידי חברות התרופות הגדולות עם מיטב הרופאים והמרצים. השנה לא התקיים סימפוזיון על CML כך שיכולתי להקדיש את הבוקר למפגש מעניין של נציגי עמותות חולים שמאורגן כל שנה על ידי חברת פייזר ולכנס ה- ICMLF שמובל על ידי דר טים יוז מאוסטרליה שמטרתו להגביר את הידע של רופאים במדינות עולם שלישי על CML והטיפול בחולים. המפגש שלהם השנה התמקד בהרצאה של דר דרגנה מילושביץ מהמרסמיט בלונדון על נושא הריון בחולי וחולות CML, ו- CML בילדים על יד דר סוטורפ מגרמניה. בהמשך הציגה דר בנה מגאנה על האתגרים בניהול חולי CML בארצה.
מבחינת הרצאות על CML הכנס כלל: מושב חינוכי מרכזי על CML, 3 מושבי הצגות בעל פה בכל מושב 6 מצגות, ומושבי הפוסטרים בסיומו של כל יום.
הדו"ח הזה מסכם את הנושאים העיקרים והמעניינים שמצאתי במושבי הפוסטר והמצגות בעל פה. הנושאים כוללים הפסקת טיפול, הריון ותכנון משפחה ב- CML ותרופות חדשות בפיתוח ל- CML. מתחת לכל סיכום אפשר למצוא את הקישור שמוביל למאמר עצמו.
תרופות חדשות לטיפול ב- CML – האם ניתן לשפר את עתיד החולים?
בוועידת ASH 2018 השנתית שמענו סיכומים אודות ארבע תרופות חדשות לטיפול ב-CML. רק אחת מהן פותחה ע"י חברת פארמה גלובלית גדולה ושלוש האחרות פותחו ע"י חברות ביוטק קטנות יותר בדרום קוריאה, רוסיה וסין. באופן מעניין, שלוש מתוך ארבע התרופות הראו יעילות כנגד המוטציה T315I ולפחות שתיים מהן תוכננו במיוחד להתמקד במוטציה זו.
ראדוטיניב מדרום קוריאה – הוצגה כפוסטר
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110568.html
ראדוטיניב (INN; שם מסחרי ספקט), היא תרופה לטיפול ב-CML שפותחה ע"י חברת Ilyang Pharmaceutical הדרום קוריאנית. המפרסמים סיכמו את התוצאות מארבע השנים שעברו מאז הניסוי הקליני בשלב שלישי עבור חולי CML בדרום קוריאה שאובחנו לאחרונה. הניסוי ערך השוואה בין נטילת 300 מ"ג ראדוטיניב פעמיים ביום לבין נטילת 400 מ"ג ראדוטיניב פעם ביום. התגובות לראדוטיניב היו עמוקות ומהירות יותר בהשוואה לקבוצה שנטלה אימטיניב. לאחר ארבע שנים, 76% מהחולים שנטלו ראדוטיניב השיגו MMR מול 56% בלבד בקרב אלה שנטלו אימטיניב. 46% השיגו 4.5MR בנטילת ראדוטיניב לעומת 33% מאלה שנטלו אימטיניב. עם זאת, בין שתי הקבוצות לא היה הבדל בשיעור ההישרדות הכללי או ה-PFS.
לא דווחו כל בעיות בטיחות חדשות בנטילת רדוטיניב, במיוחד בנוגע לאירועים הקשורים במחלות לב וכלי דם. המאמר סיכם שראדוטיניב עשויה להביא לאפשרות גבוהה יותר של הפוגה ללא טיפול (TFR) לאחר טיפול קו ראשון, וכי היא יכולה להפוך אחת מאופציות הטיפול לאחר אבחון ב- CML-CP. מעניין היה לשמוע ממומחי CML שנכחו במקום שעל אף שלראדוטיניב יעילות דומה לזו שמציע טיפול TKI דור שני ועל אף שהיא זולה יותר, הם לא סבורים שהיא תשווק מחוץ לדרום קוריאה והמדינות השכנות לה.
PF-114 מרוסיה – הוצגה בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper116803.html
PF-114 היא תרופה מסוג TKI דור רביעי עם מבנה הדומה לזה של פונטיניב. היא נועדה למנוע עיכוב של מספר קינאזות חריגות ובכך להפחית תופעות לוואי מסכנות חיים. השלב הראשון בניסוי גייס 51 חולי CML שעברו לפחות שני טיפולי TKI כושלים. הניסוי בחן רמות עולות של 50-750 מ"ג, כאשר המינון המרבי הנסבל היה 600 מ"ג בנטילה דרך הפה פעם ביום. יחס יעילות/בטיחות אופטימלי נמצא במינונים של 200 ו-300 מ"ג. תופעת הלוואי העיקרית הייתה פצעים דמויי פסוריאזיס על העור. התרופה הוכיחה יעילות נגד מוטציית T315I ללא רעילות לב וכלי דם. מחקר שלב שני רב מרכזי ובינלאומי מתוכנן לשנת 2019.
HQP1351 מסין – הוצגה בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper119142.html
. את התרופה הציגה ד"ר קיאן ציאנג מסין, שתנאם גם בוועידת CML Horizons 2019 שתיערך בקניה. HQP1351 הוא מעכב פעיל חזק לנטילה אוראלית הפועל נגד מוטציות רבות, כולל T315I. השלב הראשון בניסוי כלל העלאה במינון יחיד לחולי CML שנמצאו עמידים בפני טיפולי TKI, בשלבים כרוניים (58 מטופלים) או מואצים (12 מטופלים), ושמעולם לא טופלו באמצעות פונטיניב. המינון המרבי הנסבל עמד על 50 מ"ג. התרופה הייתה נסבלת בהחלט ופעילה ביותר בקרב חולי CML, כולל אלו בעלי מוטציית T315I. בחציון מעקב עד 7 חודשים, 96% ממטופלי CP ו -85% ממטופלי AP השיגו תגובה המטולוגית מלאה, ובאופן מעניין למדי, המטופלים בעלי מוטציות T315I השיגו תגובות טובות יותר. הרעילות העיקרית הייתה טרומבוציטופניה ופיגמנטציה בעור.
אסימיניב של נוברטיס – הוצגה בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper113609.html
מאחר שמוטציית T315I עמידה בפני כל טיפולי TKI הזמינים, למעט פונטיניב אשר מזוהה עם רעילות לב וכלי דם, נדרשות אפשרויות טיפול נוספות. אסימיניב שונה מטיפולי TKI אחרים, משום שהיא לא נקשרת דרך ה-ATP והראתה פעילות נגד BCR-ABL שעברו מוטציות או לא, כולל T315I במחקרים קליניים. 32 חולי CML בעלי מוטציית T315I גויסו לשלב ראשון בניסוי. לאחר 15 חודשים כמעט 37% מהם השיגו MMR ו-20% MR4.5. המינון ליעילות אופטימלית היה 200 מ"ג פעמיים ביום. טיפול בלעדי באסימיניב הציג יעילות מבטיחה ופרופיל בטיחות מועדף בחולים בעלי מוטציית T315I ב-CP וב-AP. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בקבוצת הנחקרים היו כאבי מפרקים, עייפות, עלייה ברמת הליפאז ובחילות. החוקרים סיכמו שהתרופה מסוגלת להוות אפשרות טיפול חדשה לחולי CML בעלי מוטציית T315I שפונטיניב אינה מתאימה להם או שהטיפול בתרופה זו לא צלח. ניסוי זה עדיין בשלבי גיוס נבדקים.
הפסקת טיפול בחולי CML – סיכומים נבחרים וממצאים
היתכנות של הפסקת הטיפול ב-CML בעולם הרפואה בספרד: תוצאות מסדרה ארצית של 236 חולים – מצגת בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper109976.html
זה היה סיכום מעניין כיוון שבפעם הראשונה הציגו ממצאים מהחיים עצמם בספרד בנוגע לתוצאות הפסקת טיפול בקרב 236 חולי CML מחוץ לניסויים קליניים. הגיל הממוצע של החולים בעת האבחון היה 50 ו-61 בזמן הפסקת הטיפול, כלומר רובם עברו טיפול במשך שנים רבות. 78% מהם עברו TKI דור ראשון, 14% TKI דור שני ו-8% TKI דור שלישי. 74% נטלו אימטיניב כשהפסיקו את הטיפול, 18% נילוטיניב, 7% דסטיניב וכמה מטופלים בודדים נטלו פונטיניב ובוסוטיניב. ארבע שנים לאחר הפסקת הטיפול, 64% מהם היו עדיין על TFR, גבוה יותר מהמספר שראינו בניסויים הקליניים על TFR. ההישנות האחרונה אירעה 30 חודשים לאחר הפסקת הטיפול. משך טיפול TKI של פחות מחמש שנים ו-RM4.5 קצר יותר מארבע שנים לפני הפסקת TKI היו קשורים באופן משמעותי עם שכיחות גבוהה יותר של הישנות מולקולרית. החוקרים המליצו לשים לב בעיקר לעלייה ברמת הכולסטרול לאחר הפסקה בנטילת אימטיניב.
השהיית טיפול באימטיניב ואימות (ISAV) מחקר: תוצאות סופיות לאחר 79 חודשים – הוצג בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper112982.html
מחקר רב-מרכזי בינלאומי זה על הפסקת טיפול אימטיניב בחולי CML גייס 112 מטופלים. PCR דיגיטלי נערך בתחילת המחקר ועוד אחד במהלכו. התוצאות לאחר 79 חודשים הוצגו – הממצא העיקרי היה שמעקב לטווח ארוך הכרחי, כיוון שהישנות מאוחרת מתרחשת גם בשנה הרביעית לאחר הפסקת הטיפול. באופן מעניין, מטופלים בני פחות מ-45 התגלו בעלי סיכון גבוה יותר להישנות.
ניסיון שני להפסקת הטיפול ב-TKI עם דסטיניב לצורך הפוגה ללא טיפולים לאחר כישלון הניסיון הראשון עם אימטיניב: הפוגה ללא טיפולים הושלמה עם (TRAD) מחקר דסטיניב – הוצג בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper114656.html
תוצאות מעניינות אבל ראשוניות למדי מגיעות ממחקר קנדי שבחן ניסיון להפסיק בפעם השנייה טיפול בדסטיניב בקרב 131 חולים שלא הצליחו להפסיק טיפול באימטיניב. המחקר נועד לגלות אם ניתן לשפר TFR2 באמצעות TKI מדור שני לאחר כישלון ראשון עם אימטיניב. עד כה, הפסיקו את הטיפול 25 מטופלים שקיבלו דסטיניב והגיעו ל- MR4.5במשך 12 חודשים. 21 מהם איבדו תגובה מולקולרית לאחר 3.7 חודשים. המחקר עדיין לא אישר שדסטיניב יכולה לשפר את מדד ה- TFR2לאחר שנכשלת הפסקת טיפול באימטיניב. יש צורך לדון ולראות אם נדרשות אמות מידה נוקשות יותר ל-TFR2, כמו תגובה מולקולרית עמוקה יותר של MR5.5 או זמן ארוך יותר לתגובה מולקולרית עמוקה מאשר שנה, כפי שנעשה במחקר.
מעקב ארוך טווח לאחר הפסקת הטיפול בחולי CML: מחקר קוריאני על הפסקת טיפול באימטיניב (KID) – הוצג כפוסטר
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118026.html
מחקר זה מקוריאה גייס 126 מטופלים שנטלו אימטיניב לפחות שלוש שנים ועברו לפחות שנתיים של PCR בלתי ניתן לגילוי. לאחר מעקב חציוני של 43 חודשים, 55 מטופלים (44%) איבדו MMR. מתוך 53 מטופלים שהמשיכו ליטול אימטיניב, 51 השיגו שוב MMR. עם זאת, בניסוי היה לפחות מקרה אחד של מטופל שנטל אימטיניב במשך עשר שנים ועבר שנתיים וחצי של PCR בלתי ניתן לגילוי מתמשך לפני שהפסיק. הוא חווה הישנות 53 חודשים לאחר הפסקת הטיפול, השיב MMR במהירות, אך שישה חודשים לאחר שהתחיל את הטיפול בשנית סבל ממשבר בלאסטי. אנו יודעים שזהו מקרה נדיר ביותר מתוך 2,000 מטופלים שהפסיקו את הטיפול בניסוי הקליני. על אף שדווח בעבר על משבר בלאסטי פתאומי שהתרחש בחולי CML מגיבים בעת הטיפול באימטיניב, יש להתייחס בזהירות לאירוע של פרוגרסיה ל-BC בניסוי קליני להפסקת טיפול באימטיניב.
היריון ו-CML
מחקר שלGimema בנושא עיבור/היריון בחולות CML איטלקיות בוגרות: תוצאות 166 מקרים – הוצג בעל פה
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118908.html
עקב מחסור בנתונים בנושא עיבור בחולי CML והיריון בחולות CML בזמן טיפולי TKI שונים, האגודה האיטלקית ל-CML, Gimema, החלה ב-2013 במחקר רטרוספקטיבי\פרוספקטיבי שמטרתו הייתה לתאר את תוצאות המעקב אחר חולים אלו. השאלות שהופנו נגעו להיריון, לטיפול ב-CML ולמצב התינוק. תשובותיהם של 137 מטופלים נותחו, 83 גברים ו-54 נשים. היו 168 מקרי היריון/התעברות (106 גברים, 62 נשים). בקרב חמש נשים המחלה אובחנה בזמן ההיריון. שתיים מהן בחרו לעשות הפלה, אחת טופלה באינטרפרון ושתיים אחרות היו במעקב בלבד. שלושת התינוקות נולדו בניתוח קיסרי. כל הנשים שנכנסו להיריון הפסיקו את טיפולי ה-TKI. כל החולים שאיבדו תגובה כתוצאה מהפסקת טיפול TKI והתחילו שוב בטיפול, חזרו להפוגה. המסקנות העיקריות עד עתה הן שזה אפשרי לגברים ונשים חולי CML לתכנן ולהיכנס בהצלחה להיריון. יש חשש קטן ביותר בנוגע לפוריות, התעברות ולידה של בנות זוג של חולי CML, ואילו חולות במחלה צריכות להפסיק את טיפולי ה-TKI עם קבלת תוצאה ראשונה על היריון. אין לערוך שום טיפול עד לשבוע 13-15 להיריון. לאחר תקופה זו ולאחר שהשלייה נוצרת, ניתן לשקול טיפול TKI בעל יכולת חדירה נמוכה לשלייה (אימטיניב או נילוטיניב) ולהתחיל באינטרפרון. תינוקות שנולדו לחולי CML לא מציגים מאפיינים שונים מקבוצות דומות באוכלוסייה.
קינטיקה של שיבוט לוקמי בחולי CML במהלך הריון- הוצג כפוסטר
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper115984.html
אחד האתגרים הגדולים בטיפול בחולות CML צעירות הוא הצורך להפסיק את טיפול ה-TKI בזמן ההיריון. יש בעיות רבות הקשורות לכך, כולל איזו רמת תגובה נדרשת לפני שהן מפסיקות את הטיפול והקצב שבו הן שבות ל-MR לאחר תחילת הטיפול בשנית. עבודה חשובה זו, בהובלת מומחיות CML כמו ג'יין אפרלי ואקטרינה צ'לישבה, נעשתה על מנת לנתח אובדן והתאוששות תגובה מולקולרית בחולות CML בעלות תגובה מולקולרית משמעותית התחלתית(MMR) ותגובה מולקולרית עמוקה (DMR) אשר הפסיקו את ה-TKI במהלך ההיריון. נתונים נאספו ממרשם ההיריון הרוסי וממאגרי מידע נוספים. 87 מקרים נמצאו מתאימים לניתוח והם חולקו לשלוש קבוצות: 39 בעלות תגובה מולקולרית עמוקה וקריטריונים להפסיק, 26 בעלות DMR אבל ללא קריטריונים להפסיק ו-22 בעלות MMR בלבד. החוקרות סיכמו שחולות CML בעלות DMR וקריטריונים להפסיק הן בעלות הסיכויים הגבוהים ביותר לשמור על MMR בזמן ההיריון לאחר הפסקת TKI, ויכולות להישאר ללא טיפול לאחר הלידה. MMR אובד ברוב החולות בעלות MMR/DMR ואינו בעל קריטריון להפסיק. עם זאת, אובדן התגובה הוא הפיך ו-MMR ניתן להשבה בתוך שנה עד שנתיים לאחר חידוש טיפולי TKI, למרות אבדן MR2.
הנתונים אישרו את האפשרות לתכנון היריון לא רק בחולות CML בעלות DMR יציב, אלא גם בחולים בעלי MMR בלבד או DMR בלתי יציב לצד מעקב מולקולרי זהיר בזמן ההיריון ואחריו.
תוצאות היריון בקרב חולות שטופלו בבוסוטיניב – הוצג כפוסטר
https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110547.html
לראשונה בוועידת ASH ראיתי קונספט חדש של כתיבת חלק מהמידע המחקרי בשפה ידידותית למטופלים. הנה קישור לעבודה נהדרת כזאת
Effects on pregnancy if a mother or father have taken bosutinib
סיכום זה חקר את תוצאות טיפול בבוסוטיניב בזמן היריון. הניסוי כלל 33 מקרים, 17 גברים ו-16 נשים. המחקר מתאר מה קרה במגוון הריונות כשהאב או האם טופלו בבוסוטיניב. מתוך 16 הריונות נולדו חמישה תינוקות בריאים, שתי נשים בחרו לבצע הפלות, שני תינוקות מתו בטרם הלידה ואין בנמצא תוצאות משבעת ההריונות האחרים. מתוך 17 הריונות שבהם האב חולה נולדו תשעה תינוקות בריאים, ארבע בחרו לבצע הפלות, תינוק אחד מת בטרם הלידה ואין בנמצא תוצאות משלושת ההריונות האחרים. על אף שהמחקר לא מצא בעיות בטיחות בהריונות על רקע נטילת בוסוטיניב, החוקרים מסכמים שהתרופה לא מומלצת לשימוש בזמן ההיריון, וכי מומלץ למטופלים בה להשתמש באמצעי מניעה יעילים לאורך הטיפול.