ראיונות עם מומחים
בעקבות כנס ה-ASHהאחרון שנערך בדצמבר 2005 באטלנטה ארהב, ערכהמ סאלי מאתר מדסקייפ ראיונות עם שלשה מהמומחים הגדולים בעולם בנושאים הקשורים ל-cml. להלן תמצית הראיונות :
ראיון עם דר בריאן דרוקר-מפתח תרופת הגליבק
נושא הראיון-האם אנו יכולים לבצע צעד נוסף מעבר להשגת רמיסיה ולכיוון הגעה לריפוי מחלת ה-cml?
הערת העורך- מחקר מולקולרי הוביל לרוולוציה בטיפול ב-cml. אימטיניב, שהוא מעכב טירוזין קינאז הראשון שתוקף את הגורם למחלה, הפך לדוגמא ומופת לחיקוי של מודל תרופות חכמות. ההרצאות בכנס ה-אש האחרון הדגישו גם כמה התקדמנו עם רמיסיות ממושכות בעזרת הטיפול בגליבק, ובמקביל את המרחק הגדול שעדין יש להתקדם כמו שרואים בתוצאות המבטיחות עם תרופות הדור השני וטיפולים וגישות חדשות כמו חיסונים. המדענים מתחילים היום לתהות האם ריפוי ל-cmlאפשרי?
שאלה- איך היית מאפייןאת מצב המחקר בטיפול ב-cmlהיום?
דר דרוקר- ההתקדמות בטיפול ב-cmlבחמש השנים האחרונות היתה באמת מדהימה. אם משווים חומר שהוצג בכנסים קודמים מלפני חמש ועשר שנים, שיעור החולים ששרדו לאחר 4-5 שנים עם טיפול באינטרפרון היה בסביבות ה-% 60.
המידע שהוצג השנה הראה שעם טיפול בגליבק בלבד שיעור ההשרדות לאחר 4-5 שנים עומד על % 90!. בנוסף אם מוסיפים את העובדה שאנו מבינים היום את המנגנון של פיתוח עמידות או נסיגה, ומתי גליבק מפסיק לעבוד, ושיש לנו 2 תרופות בשלבי מחקר מתקדמים שמראות תגובות מצוינות בחולים עמידים לגליבק, ברור שאנו נתקדם בצורה משמעותית בעתיד. המחקר בנוגע למחלה וטיפוליה ימשיך להתפתח בצורה מהירה ב 5-10 השנים הבאות, כשנלמד להתאים את הטיפול לחולה האינדיבידואלי, איזה חולים להעביר לתרופה חדשה ואיך לשלב אסטרטגיות טיפוליות. כל אילו הן חדשות טובות לחולים ב-cmlמכיוון שאחוז גבוה מאד שלהם מגיב מצוין לאימטיניב והם חיים זמן ארוך הרבה יותר מבעבר.
החדשות הטובות החשובות הנוספות שיצאו מהכנס הן שהסכנה לנסיגה בתגובה של חולים , או התקדמות המחלה, קטנה לאורך הזמן. אם משוים את שיעור החולים שהמחלה התקדמה אצלהם אחרי 3.5 שנים לעומת 4.5 שנים, רואים שמעט,מעט חולים אבדו את התגובה או התקדמו למצב מואץ או בלסטי. אלו חדשות טובות ואם המגמה תמשך זה יכול להצביע על היוצרות יציבות בעקומת המחלה לאורך זמן.אנו נזדקק ליותר זמן לראות אם זו המציאות.
החדשות המענינות הנוספות הן שלחולים עם ירידה של 3 לוג ברמת ה-bcr-ablאו כפי שהם נקראים בתגובה מולקולרית משמעותית, יש אחוז נמוך מאד של סכנה לאיבוד התגובה. למעשה לאחר 4.5 שנים של מעקב, אף אחד מהחולים שהשיגו תגובה מולקולרית לאחר שנה של טיפול, לא התקדם לשלב מואץ או בלסטי. אלו חדשות טובות נוספות לחולי cml.
שאלה– מה החשיבות של פרוטאין SRC (פרוטאין נוסף כמו ה-bcr-abl) , האם הוא מטרה רלונטית או שה-bcr-ablעדין היעד העיקרי?
דר דרוקר– ברור שהמטרה העיקרית ב-cmlהוא ה-bcr-abl. יכול להיות אחוז קטן של חולים שפתחו עמידות לאימטיניב, ואצל חלק קטן מחולים אלו הסיבה לכך היא הקינאז SRC, או מנגנונים רבים שונים. לכן לדעתי ה-bcr-ablהוא עדין היעד העיקרי גם לאימטיניב וגם לשתי התרופות החדשות, דסטיניב וamn-107. למרות שדסטיניב הוא מעכב קינאז כפול גם של ה-bcr-ablוגם של ה-SRC, מנגנון הפעולה העיקרי שלו הוא נגד ה-bcr-abl.
שאלה– איך אתה רואה את התפתחות הטיפול ב- cmlבעתיד הקרוב?
דר דרוקר– נמשיך לראות התקדמות מהירה בטיפול ב-cml כשברור שהשגת תגובה מולקולרית משמעותית אחרי שנהמשמעותה השרדות ללא התקדמות המחלה, ולכן יכול להיות שהיעד העיקרי של טיפול בחולים יהיה השגת מטרה זו. להשגת יעד זה יכול להיות שנשתמש בשתי התרופות החדשות או בשילוב של אימטיניב עם אחת או שתי תרופות אלו, או שאולי נשלב דסטיניב עם ה-AMN-107. אם נגיע ליעד זה בטיפול משולב אפשר שנעבור אז לטיפול בתרופה אחת בלבד.
מכיון שנסיגה בתגובה קורית בעיקר עקב מוטציות בקינאז bcr-ablיש היגיון בשימוש בשילוב תרופות בניסוי של אימטיניב עם דסטיניב, AMN-107כדי לנסות ולמנוע את התפתחות המוטציות. יכול להיות שנחשוב על טיפול מדורג-טיפול בתרופה אחת ולאחריו בתרופה אחרת. מה שנסה לעשות זה לזהות את המטרות החשובות בטיפול כמו רמיסיה מולקולרית משמעותית אחרי שנה, שמירה על החולים שלא יאבדו תגובה זו.
בעתיד אנו צפויים לראות צעדים טיפוליים נוספים שינסו להעביר חולים ממצב רמיסיה לריפוי. יכול להיות שנשתמש בחיסונים או בתרופות אחרות במטרה להשיג ריפוי מוחלט והפסקת לקיחת תרופות. ככל שהעתיד נראה, זה ברור שאנו נוכל לשלוט במחלה אצל חלק מהחולים לתקופות ארוכות. בשנים הבאות הייתי רוצה לראות אותנו צועדים לעבר טיפולים קצרים יותר שיכולים לגרום לריפוי.
שאלה– איזה הרצאות רגשו אותך בכנס?
דר דרוקר– היו מספר הרצאות מענינות, במיוחד 2 שעסקו באסטרטגיות של חיסונים ל-cml. אחת מהן שהוצגה על ידי מוניקה הראתה שחולים עם רמת bcr-ablנמוכה אבל חיובית יכולים להפוך ל-pcrשלילי בעזרת החיסון. חיסון מסוג שונה הוצג על ידי חיים לויצקי מבית החולים גוהן הופקינס. שתי השיטות ידרשו עוד הרבה מעקב, אבל הן מעודדות בכיוון של שילוב גליבק עם חיסון כשיטה להשיג ריפוי.
בנוסף היו שתי עבודות, אחת של טים יוז מאוסטרליה, שהראתה שדחיית הגליבק מתוך התא היא אחת הסיבות להתפתחות עמידות, ושבעיה זו אינה קימת עם ה-AMN-107. העבודה השניה של תרזה הליוקי הראתה ששילוב אימטיניב או דסטיניב עם FTIמצליח להמית בהצלחה רבה יותר תאי אב עמידים לגליבק.
כפי שאפשר לראות יש הרבה חוקרים שעובדים על נושאים מגוונים ושונים במטרה לפתח אסטרטגיות שיגרמו לרמיסיה גבוהה יותר שתמחק בסופו של דבר את שארית תאי ה-cmlמגוף החולה.
2. ראיון עם פרופסור גוהן גולדמן
נושא הראיון- תוצאות ארוכות טווח של חולי cmlהמטופלים באימטיניב
הערת העורך- בארהב יש כ-20000 חולי cmlכשכל שנה מאובחנים כ-4500 מקרים חדשים. מחקר ה-IRISהבינלאומי שהחל ביולי 2000 וגייס 1106 חולים חדשים שחולקו בהגרלה לשתי קבוצות: אחת טופלה בגליבק והשניה באינטרפרון בשילוב ARA-C. כשהטיפול בגליבק הראה יתרון ברור בהישרדות וקיבל את אישור ה-FDA(מינהל התרופות האמריקאי) , רוב החולים נטשו את הזרוע של האינטרפרון ועברו לגליבק ורק זרוע זו נמצאת עדיין במחקר ומעקב. לתוצאות של מעקב ארוך טווח זה חיכו הרבה רופאים בכנס.
שאלה- המידע המעודכן מניסוי ה-IRISזמין כעת. האם אתה יכול לספר לנו איך מרגישים החולים לאורך טווח זמן ארוך?
דר גולדמן-התשובה היא שהם ממשיכים להראות ולהרגיש טוב מאד. אחרי 4 שנים רוב החולים מתוך כ-550 שנמצאים במעקב מרגישים טוב ונמצאים ברמיסיה ציטוגנטית מלאה. המידע המדהים ביותר הוא שמתוך 125 חולים שהיו במעקב מולקולרי ושהיגיעו לירידה של כ-3.2 לוג אחרי שנה של טיפול בגליבק, אחרי 4 שנות טיפול אותם חולים הגיעו לירידה של 3.9 לוג. זה אומר שבמשך 3 שנות טיפול בגליבק רמת המחלה המשיכה לרדת. מכיוון שאנו מאמינים שיש קורלציה בין רמת שארית המחלה להתקדמותה ברור שככל שרמת שארית המחלה נמוכה יותר, נמוכה יותר גם הסכנה להתקדמות המחלה. אנו מאמינים שחולים אלו יהנו מחיים ארוכים משמעותית בהשואה לחולים שקיבלו טיפולים אחרים בעבר. אלו חדשות מצוינות לקבוצה של החולים שמטופלים בגליבק.
שאלה-אם חולה מגיע לתגובה מולקולרית, האם זה בטוח להפסיק את הטיפול בגליבק?
דר גולדמן-התשובה היא כן. זה בטוח אבל המחלה תחזור במהירות ברוב המיקרים. במילים אחרות רמת שארית המחלה תעלה ואם הטיפול יופסק לתקופה ארוכה יחזרו כל סימני המחלה כמו ספירה לבנה גבוהה ועוד. ככל שרמת המחלה עולה, עולה גם הסיכון להתקדמות המחלה לשלב המואץ או הבלסטי.
כך שבשלב זה צריך ליעץ להמשיך לקחת אימטיניב לתמיד. אנו לא נמצאים בשלב שאפשר להמליץ לחולה להפסיק טיפול בגליבק, ללא קשר לאיזו רמת תגובה החולה הגיע.
שאלה– מה הסיבותהעיקריות למעקב ב-cmlואיך זה עוזר בהערכת יעילות הטיפול שניתן?
דר גולדמן– הסיבה למעקב סדיר בחולים גם אם הגיעו לרמיסיה גבוהה היא שאחוז קטן מהם מאבדים את התגובה לתרופה או מראים סימני התקדמות של המחלה. בשני המקרים רצוי לבדוק שינוי הטיפול מוקדם ככל שאפשר. יש אלטרנטיבות טיפוליות כמו השתלת מיח עצם אם יש תורם מתאים, כימותרפיה או טיפול חיסוני ותרופות הדור השני.
כשחולה מאבד תגובה צריך לחשוב היטב מה מציעים לו כשיש לבחון את הגדלת מינון הגליבק. אם זה לא עוזר יש מעכבי טירוזין קינאז חדשים בניסויים כיום, ויהיו נוספים בשנה הקרובה. בנוסף להשתלות מתורם זר גם השתלה עצמית היא אופציה שצריך לשקול במספר מקרים. תרופות כמו ציטוזר, הומוהרינגטונין, ארסניק ודסיטבין הן כולם אופציה בעיקר בשלבי מחלה מתקדמים. שילוב אינטרפרון כטיפול חיסוני היא אפשרות מענינת כשרוצים לשפר את רמת שארית המחלה.
שאלה- באיזו תדירות אתנ ממליץ לבצע מעקב ומה האופציות הקימות?
דר גולדמן- ההמלצות המעשיות למעקב אחרי המחלה עדיין נמצאות בדיון בין המומחים. דר בקרני מבולוניה עובד על מה שהיה אמור להיות קוים מנחים למעקב, אבל חשבנו שהיום אפשר לקרוא להם המלצות למעקב.
בפשטות, בזמן האיבחון זה ברור שהחולה צריך לעבור בדיקות דם מלאות, בדיקה ציטוגנטית של מיח העצם, ו- RT-PCRכמותי שישמש כבסיס למעקב מולקולרי.אני ממליץ לבצע בדיקת מיח עצם שוב אחרי שלשה חודשים מתחילת טיפול בגליבק ובנוסף אני ממליץ שכל חולה יבצע מעקב עם RQ-PCRמדם הקפי בכל ביקור בקליניקה. זו המלצתי אבל אם אי אפשר בתדירות גבוהה כזו, אז לא פחות מבדיקת PCR אחת לשלשה חודשים, כי כשהחולה מגיע לרמיסיה ציטוגנטית זו השיטה למעקב אחרי המחלה. אפשר גם לבצע FISHבזמן האיבחון כדי לשלול אפשרות של מחלת cmlעם פילדלפיה שלילי ו- bcr-ablחיובי, ובנוסף לבדוק שאין כרומוזום 9 חסר. אפשר להמשיך ולבצע מעקב עם FISHאבל לדעתי זהו לא קריטריון למעקב איכותי. הסטנדרד צריך להיות RQ-PCRשהוא רגיש פי 2-3 מה-FISHהכי איכותי. בבדיקת FISHיש זיופים משמעותיים ובמספר מעבדות הבדיקה אינה אמינה. אני בטוח שטכנולוגיות חדשות יהיו זמינות בעתיד הקרוב לשפר את רמת הרגישות של בדיקות ה-PCR.
3. ראיון עם דר חגופ קנטריאן מאם.די.אנדרסון
נושא הראיון- התפתחויות חדשות בטיפול ב-cmlוב-aml
הערת העורך- מאז אישורו של הגליבק על ידי מנהל התרופות האמריקאי במאי 2002, הוא מהוה טיפול קו ראשוני יעיל לחולי cmlרבים. למרבה הצער, כמו שקורה עם טיפולי סרטן רבים, מספר חולים מפתחים עמידות לתרופה, עובדה שמחיבת גישות טיפוליות חדשות. היום יש תוצאות מעודדות משני ניסויים בשתי תרופות הדור השני שמראות יעילות בטיפול בחולים אלו. מדענים הציגו בכנס השנה גם גישות חדשות לטיפול ב-aml(לוקימיה חריפה), שיכולות לענין חולי cmlבמצב מתקדם מואץ או בלסטי.
שאלה- האם אתה יכול לשתף אותנו בפיתוחים חדשים בטיפול בחולי cmlשעמידים לאימטיניב?
דר קנטריאן- יש 2 תרופות חדשות שנראה שהן עובדות היטב בחולים בכל שלבי המחלה, כרוני, מואץ ובלסטי אחרי שגליבק נכשל אצלהם. אלו הן ה-AMN-107שהוא מעכב טירוזין קינאז bcr-ablחזק פי 50 מאימטיניב, ודסטיניב שהוא בערך 300 פעמים חזק מגליבק בניסויים במעבדה. זהו מעכב טירוזין קינאז כפול כי הוא מעכב גם את ה-bcr-ablוגם את ה-src. התוצאות הטובות ביותר היו בחולים עמידים או לא סבילים לגליבק בשלב הכרוני. בשלבים המתקדמים של המחלה, המואץ והבלסטי, התגובות היו קצרות יותר למרות שהן נראו טוב. מצאנו שאצל % 40-% 50 מהחולים עם עמידות לגליבק התפתחו מוטציות, שהן שינויים במבנה התא במקום שהתרופה מתחברת לפרוטאין. בכל מקרה שתי התרופות החדשות מראות יעילות גם בחולים עם או בלי מוטציות וזה מאד מעודד. יש מוטציה אחת ששתי התרופות אינן יעילות נגדה והיא נקראת T-315 I. לדעתי אם נתחיל להשתמש בתרופות החדשות מוקדם יותר על חולי cmlחדשים בעית המוטציה הזו תהפוך להיות זניחה.
שאלה- איך אתה רואה אסטרטגיות חדשות מתפתחות בעתיד הקרוב בטיפול ב-cml?
דר קנטריאן-אני חושב שהכיוון יהיה, לאחר שנוכיח לאורך זמן את הבטיחות בשימוש בתרופות החדשות, להתחיל להשתמש בהן בחולים חדשים ולהשוות אותן לאימטיניב. ההרגשה שלי היא שתרופות אלו יהיו חזקות יותר. זה מעלה מספר שאלות כמו האם אנו יכולים לשלב מספר מעכבי טירוזין קינאז לשיפור היעילות או האם נוכל להפסיק טיפול בנקודת זמן בעתיד? כדי להפסיק טיפול עם תרופות אלו, אנו נצטרך כנראה כלים נוספים שיחזקו את מערכת החיסון של החולים. כנראה שנשתמש בחיסון או תרופה כמו האינטרפרון או gm-csf.
שאלה- האם אתה יכול לספר על החדשות בנוגע לטיפול ב-aml?
דר קנטריאן- יש מספר דברים מרגשים שקורה בטיפול ב-aml. אנו מאמינים היום שאפשר לרפא חולי aplבלי כימותרפיה. יש מידע ראשוני מניסויים בשתי תרופות חדשות שאם משלבים אותן אנו יכולים לרפא %90-% 80 מהחולים.
הכיוון הנוסף הוא פיתוח תרופות חכמות ל-aml. יש 2 כאלו במיוחד. הראשונה היא מעכב FLT#שהיא מוטציה שקורית אצל כשליש מחולי ה-aml. התרופה השניה היא טיפיפרניב שהוא FTIומראה תוצאות טובות בעיקר בקרב חולים מבוגרים שאינם יכולים לסבול כימותרפיה.
יש עוד מספר תרופות ואני חושב שתוך שנה שנתיים הן יבשילו לנקודה שהן ישפרו את סיכויי חןלי ה-amlואלו חדשות טובות מאד עבורם.
(הערה של גיורא—החשיבות של טיפולים ותרופות חדשות אלו לחולי aml לגבינו, חולי cml, היא שcml בשלבים מתקדמים דומה מאד ל-aml)