סיכום "אש" 2014 מספר 2: נתונים חדשים על תרופת פונטיניב – האם היא היעילה ביותר, האם היא ניתנת במינון יתר?
מאת: יאן גייסלר וגיורא שרף, 26 דצמבר 2014
פונטיניב, ראשון מעכבי טירוזין קינאז מהדור השלישי ואחת מתרופות ה- CMLהחזקות ביותר בשוק, עברה מסלול מטלטל דמוי רכבת הרים בשנתיים האחרונות.
קהילת המטופלים עוקבת אחר התפתחות הפונטיניב מאז הוצגו הנתונים הראשונים של שלב 1 מניסוי ה- AP24534, המוכר היום כפוניטיניב/איקלוסיג (ponatinib/ Iclusig), ב"אש" 2009.
בהתחשב בכך שהפונטיניב הינה התרופה היחידה היעילה נגד המוטציה T315Iולעוד כמה מוטציות אחרות ובהתחשב שהתרופה עובדת בצורה יעילה מאוד בחולים רבים גם לאחר כישלון באימטיניב, דסטיניב ונילוטיניב – התרופה ראויה לתשומת לב רבה. בהתבסס על בעיות רגולציה בשל חששות חדשים לגבי פרופיל תופעות הלוואי, קהילת ה- CMLגילתה סקרנות לשמוע נתונים חדשים על פונטיניב שהוצגו ב-ASH2014. עניין מיוחד היו עדכונים על תופעות לוואי וגורמי סיכון ונתונים לגבי חולים המשתתפים בניסויים שנאלצו להוריד את המינון – האם הם עדיין מגיבים היטב לתרופה בסבילות טובה יותר?
רקע
בדצמבר 2012, אושרה בארצות הברית פונטיניב (איקלוסיג), התרופה היחידה הפועלת על CMLעם המוטציה T315I. ב -31 באוקטובר 2013, מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) הציע ליצרן של הפונטיניב, חברת Ariad, להשעות מרצון שיווק של פונטיניב ולהשעות את כל הניסויים הקליניים המתמשכים. בקשה זו נבעה מעלייה מתמדת במספר האירועים של קרישי דם מסכני חיים והיצרות חמורה של כלי הדם אשר נצפו במחקרי הבטיחות המתמשכים בניסויים הקליניים של התרופה. בחודש ינואר 2014, לאחר הערכה נוספת של הנתונים, שיווק פונטיניב התחדש בארה"ב עם אישור מוגבל יותר וכלל מידע בטיחותי מעודכן לרופאים ודרישה כי Ariadתבצע ניסויים חדשים להערכת מינונים נמוכים יותר, תגובה לטיפול ורעילות של הפונטיניב.
במקביל, ביצעה סוכנות התרופות האירופית (EMA) באמצעות ועדת הערכת סיכונים סקירה של נתונים זמינים לגבי התרופה,והגיעה למסקנה שהסיכון לחסימת כלי דם בפונטיניב עלול להיות קשור למינון, אך במקביל החליטה כי הנתונים אינם מספיקים כדי להמליץ על שימוש במינונים נמוכים יותר העלולים להיות לא יעילים באותה רמה בכל החולים ובטיפול לטווח ארוך. בניגוד ל- FDAואולי מאחר והאישור האירופי EMAמאשר שימוש בפונטיניב רק כתרופת קו שלישי לאחר כישלון או אי סבילות לדסטיניב או נילוטיניב, פונטיניב ממשיכה להיות מאושרת באירופה באותו מינון (45מג ליום ), אך עם דרישה לניסויים קליניים נוספים.
נתונים חדשים על פונטיניב שהוצגו ב-ASH2014
שש מצגות ופוסטרים לגבי הפונטיניב הוצגו בכנס האש השנה.
המצגת הראשונה של ד"ר מרטין מולר ממנהיים סיפקה עדכון על מחקר שלב IIשל ה- PACE, המנתח את השפעת התרופה על ה-CMLבנקודות זמן מוקדמות. ראוי לציין, כי לפני הצטרפותם למחקר זה חוו משתתפי המחקר כישלון בטיפול בדסטיניב ו/או בנילוטיניב או פיתחו מוטציה .T315I60% מהחולים בניסוי טופלו בשלושה מעכבי טירוזין קינאז אחרים לפני קבלת הפונטיניב.
80% מהחולים היו עמידים לנילוטיניב או לדסטיניב ורק ב- 15% מהמקרים היתה אי סבילות לשתי התרופות.
חציון הזמן מאז האבחון כחולי CMLהיה 7 שנים, וחציון המעקב של חולים במחקר היה 38 חודשים. לאחר 12 חודשים של טיפול בפונטיניב, 56% מהחולים השיגו תגובהציטוגנטית מלאה
ו -39% תגובה מולקולרית משמעותית (0.1%> ABL–BCR). ההישרדות הכוללת כעבור שנתיים הייתה 90% מאלו שהשיגו ABL–BCRנמוך מ- % 1 תוך 3 חודשים מתחילת הטיפול בפונטיניב ו -84% מאלה שה- BCR–ABLעדיין היה מעל 1% לאחר 3 חודשים.
השגת תגובה מולקולרית משמעותית (MMR) בתחילת הטיפול בפונטיניב, אפילו לחולים שטופלו בצורה מסיבית במעכבי טירוזין קינאז לפני כן, מהווה סמן להמשך תוצאות טובות בטיפול בתרופה. משמעות הדבר היא שגם לאחר טיפול וכישלון במעכבי טירוזין קינאז דור 2 אחרים, חלק ניכר מהחולים השיג תגובות טובות לאחר שקיבלו פונטיניב. ניטור מוקדם של תגובה לטיפול בפונטיניב עשוי לעזור בקבלת החלטה האם להמשיך בטיפול או לעבור להשתלת מח עצם, שעשויה להיות האפשרות המועדפת עבור המטופל. יתרונות וסיכונים, גם כשלוקחים בחשבון מחלות רקע בעת השימוש ב- פונטיניב, צריכים להילקח בחשבון בהקשר של כל מטופל ומטופל.
מצגת שנייה של ד"ר ג'ף ליפטון תיארה את ניסויEPICשלב3 שחקר את תרופת פונטיניב כטיפול קו ראשון לאחר אבחון CMLוהשווה אותה לאימטיניב. למרות שהמחקר הופסק באוקטובר 2013 בשל חששות של בטיחות שהוזכרו לעיל, נתוני הבטיחות והיעילות עד לנקודת סיום מחקר, שבו חולים קיבלו פונטיניב במשך חמישה חודשים בממוצע, הוצגו כעת.
36% מהחולים המטופלים בפונטיניב נאלצו להפחית את המינון (בתחילה 45 מיליגרם/יום) בשל תופעות לוואי ו -57% נאלצו להפסיק את הטיפול. עם זאת 94% מהחולים שטופלו ב- פונטיניב, בהשוואה ל- 68% מהחולים שטופלו באימטיניב השיגו BCR-ABLנמוך מ 10% לאחר 3 חודשים ו -15% מחולי פונטיניב, בניגוד לאף אחד מחולי גליבק, השיגו אפילו MR4.5במסגרת זמן קצר זה. עם זאת, היתה שכיחות גבוהה ברורה יותר של תופעות לוואי חמורות עם פונטיניב. התופעות הקריטיות ביותר היו אירועי קרישת דם חמורים, אשר 7% מהמטופלים שקיבלו פונטיניב חוו ופחות מ -1% מהחולים שטופלו באימטיניב חוו. עם זאת, מתוך 12 חולים שהתפתחו אצלם אירועי לב וכלי דם, ל-11 מהם היה לפחות גורם סיכון אחד למחלת לב או אירוע רפואי רלוונטי בעבר.
האם המינון של 45 מיליגרם/יום כמינון ההתחלתי בכל המחקרים נראה גבוה מדי?
מינונים התחלתיים קבועים של 45 מיליגרם/יום של פונטיניב שימשו בכל מחקרי הפונטיניב האחרונים אבל האפשרות של הפסקת טיפול והפחתת מינון בניסויים אלה, בשילוב עם הערכות מרובות של תגובות מולקולריות של חולים, אפשרה כעת לחקור את יחסי מנה-תגובה. ניתוח שהוצג בפוסטר מספר 4546 הראה כי המספר הממוצע של ימים הנדרשים לירידה ברמות BCR-ABLפי 10 היה 47.5 ימים לפונטיניב, כאשר לקח מספר כפול של ימים עבור החולים המטופלים באימטיניב. בחולים שאובחנו לאחרונה, אפילו מינוני פונטיניב ברמות נמוכות של 15 מ"ג ליום, גרמו לירידות מהירות יותר ברמות BCR-ABLמ- 400 מ"ג אימטיניב ליום.
בכל הקשור למינונים ותופעות לוואי, ניתוח של 671 חולי פונטיניב במחקרים שונים, שהוצגו על פוסטר מספר 4546, הראה כי רמת מינון הפונטיניב קשורה עם תופעות לוואי רבות, כולל קרישת דם והיצרות של כלי דם.
הנתוניםTop of Form
תומכים בהמשך מחקר להפחתת המינון הממוצע, לדוגמה התחלת טיפול במינונים נמוכים יותר ו/או הפחתת מינון כאשר מושגת תגובה טובה, כדי להפחית את הרעילות תוך שמירה על יעילות גבוהה של הטיפול. ניסויים חדשים עם מינון נמוך יותר של פונטיניב נמצאים כרגע בהכנה, וזאת בכדי להעריך תועלת/סיכון של השימוש בתרופה.
כמה מחשבות
חלק גדול מהנתונים שהוצגו באש 2014 משקפים את חשיבותה של תרופת הפונטיניב במונחים של יעילות – אפילו כתרופה לקו שלישי. עם זאת, יש לא מעט חששות לגבי הרעילות במינון המאושר של 45 מ"ג ליום, יותר מאשר בכל מעכב טירוזין קינאז אחר. לחולים עם עמידות או אי סבילות לאימטיניב, דסטיניב ונילוטיניב, ועבור חולים עם המוטציהT315I, פונטיניב הוא טיפול חשוב מאד, אולי אפילו האופציה היחידה.
עם זאת, נראה כי הניסויים שהובילו לאישור הפונטיניב כוונו גבוה מדי במונחים של מינון, תוך התמקדות יתר על יעילות טובה ביותר נגד CMLאך ללא מתן זמן מספק כדי לחקור רעילות ברמה בטוחה. זה הוביל לנסיעת "רכבת הרים" רגולוטורית מצערת לחולים, לרשויות וליצרן, כאשר נתגלה שחלק משמעותי מהחולים סובלים מתופעות לוואי קשות. המנגנונים הגורמים לתופעות לוואי אלה עדיין לא נחקרו מספיק (זה נכון לא רק במקרה של פונטיניב אלא גם לתופעות לב וכלי דם נדירות יותר הקיימות בחלק מהחולים המטופלים באימטיניב, דסטיניב ונילוטיניב). עם זאת, תקצירים רבים ב-אש 2014מוכיחים שהחוקרים מבצעים מחקרים רבים בנושא זה.
התברר כי רופאים יהיו מעכשיו ערניים יותר לגורמי סיכון של כלי דם ולב של כל מטופל, לדוגמא לחץ דם גבוה, סוכרת ואירועי לב וכלי דם קודמים. נתונים על פונטיניב שהוצגו באש 2014 משקפים דיוני תועלת-סיכון אלו בצורה טובה ומספקים בסיס טוב לניסויים במינונים שונים החוקרים תוכניות מינון דינמיות לטיפול שיהיה עדיין יעיל אך עם תופעות לוואי מופחתות.
לדוגמא, ניסוי ה- SPIRIT3הקרוב בבריטניה, המתואם על ידי ד"ר סטיבן אובריאן, יעריך את המינון הסלקטיבי בפונטיניב בחולים שלא הגיבו בצורה אופטימלית לטיפול קו הראשון וגם ישתמש בסולם הסיכון QRISK2להעריך את סיכון הלב וכלי הדם של חולי CML.הדגש יהיה על מציאת האיזון הנכון בין היעילות לסיכון לכל מטופל באופן אישי.
תוכניות ניסויים חדשניות (כמו SPIRIT3), וחולים שמחליטים להצטרף למחקרים קליניים, יעזרו בוודאי לקהילה להבין נושאים אלה הרבה יותר טוב בעתיד.
ולסיכום, היישר מהתנור- תרופת הפונטיניב נכנסה לסל התרופות 2015 בהתוויה לחולי CML ולחולי ALL-ph+ עם המוטציה T315I. אמנם רצינו שהיא תיכנס גם כטיפול קו שלישי בחולים שנכשלו בתרופות TKIאחרות, אך עקב הסל הקשה שהיה השנה זה לא נכנס.
Written by Sharf Giora and Geissler
Jan -26.12.2014