שאלות נפוצות

1.מהי מחלת ה-CML?
CML או בשמה המלא לוקמיה מיאלואידית כרונית, הינה סוג של סרטן דם. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1865 והיתה הלוקמיה הראשונה שתוארה. המחלה נושאת אופי של מחלה כרונית, לעומת הלוקמיות החריפות. המחלה מתאפיינת בסוג של הפרעה גנטית מולקולרית עם קיום כרומוזום פילדלפיה הנושא את הגן BCR-ABL שהם ייחודיים למחלה. למרות שקיימת הפרעה גנטית, המחלה איננה תורשתית. שכיחותה הינה 1:100,000 תושבים ובארץ יש כ-70 מקרים חדשים לשנה. במשך שנים המחלה הייתה קשה לטיפול וכרוכה בתמותה ובתחלואה משמעותיים. מאז ראשית המילניום הנוכחי חלה מהפכה בגישה ובטיפול במחלה עם ההכנסה לשימוש של תרופות ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז (tyrosine kinase inhibitors).יש עוד תרופות רבות הנמצאות בניסויים קליניים ובעתיד תשמשנה ככל הנראה לטיפול במחלה כקו טיפול ראשון, שני או שלישי.
2.מהו הממצא הגופני האופייני למחלת ה-CML בזמן האבחון?
הממצא הגופני העיקרי האופייני ל-CML הינו הגדלת הטחול. הטחול המוגדל יכול לגרום להרגשת אי נוחות וכאבים בצד שמאל של הבטן, וניתן לאבחנו במישוש על ידי רופא.
3.מהם הממצאים האופיניים בספירת הדם במחלת ה-CML?
הממצאים העיקריים האופיניים בספירת הדם ב-CML הינם לויקוציטוזיס (עלייה בספירת הכדוריות הלבנות) עם שינויים בתת אוכלוסיות של כדוריות הדם הלבנות כמו עלייה בנויטורופילים, במונוציטים, באאוזינופילים ובבזופילים שהם תת-סוגים של הכדוריות הלבנות. בנוסף, יתכנו שינויים נוספים כמו ירידה בהמוגלובין או עלייה או ירידה במספר טסיות הדם (תרומבוציטים).
4.מהי ההסתמנות הקלינית האופיינית בחולה שמתייצג עם CML?
כמחצית החולים הם א-תסמיניים ומדובר בגילוי אקראי בבדיקת דם שגרתית. בחולים תסמיניים, התסמינים כוללים – עייפות, תחושת מלאות בבטן בשל הגדלת הטחול וירידה במשקל.
5.מהו המהלך הקליני הטבעי (natural course) של מחלת ה-CML ללא טיפול?
המהלך מתחלק ל-2 שלבים עיקריים כאשר השלב השני יכול להתחלק אף הוא לשניים:
א. שלב כרוני – שלב שהוא איטי, לרוב ללא סיבוכים ויכול להמשך בין 5-6 שנים ללא טיפול.
ב. שלב מתקדם – בו המחלה עוברת האצה עד לשלב של לוקמיה חריפה. שלב זה נחלק גם הוא לשניים:
שלב מואץ – שבו מופיעים סימנים שהמחלה איננה נשלטת כבעבר כמו הגדלה משמעותית של הטחול, עלייה בספירת הדם למרות טיפול, תסמינים סיסטמיים כמו חום והפרעות גנטיות/ כרומוזומליות חדשות. שלב זה יכול להימשך בין 6-9 חודשים ללא טיפול.
שלב בלסטי – התמרה ללוקמיה חריפה אלימה ביותר. שלב זה יכול להימשך3 -6 חודשים ללא טיפול.
חשוב לציין כי כשליש מן החולים יעברו לשלב הבלסטי גם ללא מעבר דרך השלב המואץ וכי הטיפול בשלבים המתקדמים מצריך בד"כ השתלת מח עצם מתורם בן משפחה או תורם זר.
6.כיצד מתבצע האבחון של CML?
האבחון נעשה ע"י בדיקת ספירת הדם, בדיקת דם לאיתור הגן האופייני BCR-ABL בשיטת PCR ו/או בשיטתFISH ובדיקת מח עצם לאיתור כרומוזום פילדלפיה.
7.מהו כרומוזום פילדלפיה?
באופן רגיל לכולנו יש 23 זוגות של כרומוזומים בכל תאי הגוף, כולל בתאי מח העצם. בחולים עם CMLמסיבה שאינה ידועה ברוב המקרים, נמצא כי במח העצם, אחד מתוך זוג הכרומוזומים שמספרם 22 הוא קצר יותר. הסיבה היא שחלוף (העברת מקטעי כרומוזומים) בין כרומוזום 9 לכרומוזום 22 שהותירה את כרומוזום 22 שעבר את השחלוף מקוצר יותר מבן זוגו ואת כרומוזום 9 שעבר את השחלוף ארוך יותר מבן זוגו. כרומוזום 22 המקוצר תואר לראשונה בשנת 1960 ע"י זוג המדענים HUNGERFORD & NOWELL בעיר פילדלפיה ומכאן שמו. כרומוזום זה נושא את הגן המשולב BCR-ABL האחראי על התפתחות המחלה. הכרומוזום ו/או הגן שהוא נושא מצויים ב-100% מחולי CML ואך ורק בחולי CML – מכאן שהוא ייחודי ואופייני למחלה.
8.מהו הגן BCR-ABL?
הגן BCR-ABL הוא גן משולב (כימרי) המתקבל כתוצאה משחלוף בין כרומוזום 9 לכרומוזום 22. כרומוזום 9 נושא עליו את הגןABL וכרומוזום 22 נושא עליו את הגן BCR. מסיבה כלשהיא, במח העצם נשברים 2 הגנים האלה על גבי הכרומוזומים שנושאים אותם ומתחברים ביניהם. כתוצאה מכך נוצר גן משולב ABL-BCR (שמשמעותו הקלינית אינה ידועה) על גבי כרומוזום 9 (שהתארך) וגן משולבBCR-ABL על גבי כרומוזום 22 (המקוצר) – הוא כרומוזום פילדלפיה. המשמעות הקלינית של BCR-ABLידועה: הוא מקודד לחלבון BCR-ABL tyrosine kinase – שהוא האונקוגן (גן מסרטן) האחראי על התפתחות מחלת ה-CML. מסיבה זו נעשה במשך שנים רבות מאמץ לעכב את הגן או את החלבון במטרה לעצור את מחלת ה-CML. בשנים האחרונות חל מהפך בטיפול ב-CML עם פיתוח מעכבי BCR-ABL tyrosine kinase .
9. מהן הדרכים להערכת תגובה לטיפול ב-CML?
מקובל להעריך 3 סוגי תגובה ב-CML – תגובה המטולוגית, תגובה ציטוגנטית ותגובה מולקולרית.
א. הפוגה המטולוגית – נבדקת בספירת הדם ובדיקה פיזיקלית של החולה. משמעה, התנרמלות של ספירת הדם וגודל הטחול. הפוגה זו מבטאת ירידה של כלוג אחד ברמת ה-BCR-ABL (מ-100% ל-10%).
ב. הפוגה ציטוגנטית – נבדקת בבדיקת כרומוזומים או בדיקה ציטוגנטית. משמעותה ירידה ב-% התאים שנושאים את כרומוזום פילדלפיה. נהוג לחלק למספר רמות של תגובה – הפוגה ציטוגנטית מלאה, הפוגה ציטוגנטית חלקית, הפוגה ציטוגנטית מג'ורית, הפוגה ציטוגנטית מינימלית, העדר הפוגה ציטוגנטית. הפוגה ציטוגנטית מלאה פירושה העלמות כרומוזום פילדלפיה ומבטאת ירידה של כ-2 לוגים ברמת ה-BCR-ABL (מ-10% ל-1%).
ג. הפוגה מולקולרית – נבדקת בבדיקת PCR כמותי. משמעותה ירידה/העלמות גן ה-BCR-ABL – נהוג להתייחס להפוגה מולקולרית מג'ורית ירידה של כ-3 לוגים ברמת ה-BCR-ABL (מ-1% ל-0.1%) או הפוגה מולקולרית מלאה.
10. מהי הפוגה מולקולרית מג'ורית ? (CMR)
ירידה של 3 לוגים בכמות תעתיקי הגן BCR-ABL או ירידה ליחס BCR-ABL/ABL של פחות מ-0.1%. מרוב הניסויים שנערכו בעולם, נמצא שחולים שהשיגו רמת תגובה זו, הסיכוי להתקדמות המחלה אצלם בעתיד, נמוך מאד.
11. מהי הפוגה מולקולרית מלאה? (CMR)
ירידה של 4.5 – 5 לוגים בכמות תעתיקי הגןBCR-ABL או העלמות מוחלטת שלו.
12. מהם הציונים הפרוגנוסטיים ב-CML(prognostic scores)? (קבוצות סיכון)
כיום ידועים 3 scores פרוגנוסטיים:
א. scoreSOKAL – מחושב על סמך גיל החולה, גודל הטחול, מספר הטסיות, ואחוז הבלסטים (תאים צעירים).
ב. scoreHASFORD – מחושב על סמך המדדים של סוקאל + % הבזופילים ו-% האאוזינופילים בספירת הדם.
ג. scoreEUTOS – מחושב על סמך גודל הטחול ו-% הבזופילים.
13.מהן השיטות המעבדתיות המקובלות למעקב אחרי חולה CML?
ספירת דם, כימיה בדם, בדיקת כרומוזומים (ציטוגנטיקה), בדיקת FISH, בדיקת PCR איכותי וכמותי. כל הבדיקות למעט בדיקת הכרומוזומים יכולות להתבצע על דגימה שנלקחת מבדיקת דם.
בדיקת הכרומוזומים צריכה להתבצע מדגימה שנלקחת ממח העצם.
14.איזו מבין הבדיקות הנ"ל היא הרגישה ביותר?
בדיקת ה-PCR היא הרגישה ביותר ויכולה לאתר תא חולה אחד מבין 100,000 – 1,000,000 תאים בריאים.
15.אילו טיפולים היו נהוגים בעבר ב-CML?
במאה ה-19 נהגו להקרין את הטחול או לתת טיפולים בארסן. בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20 נתנו טיפולים בכדורי כימותרפיה בשם בוסולפן (מילרן) או הידרוכסיאוריאה (הידריאה). טיפולים אלה השפיעו רק על ספירת הדם.
בשנות ה-70 וה-80 של המאה ה-20 החלו במתן זריקות אינטרפרון במינונים גבוהים עם הרבה תופעות לוואי. טיפול זה השפיע חלקית על רמת כרומוזום פילדלפיה בנוסף להשפעה על ספירת הדם.
באותן שנים גם החלו בטיפול ע"י השתלת מח עצם מתורם וכן השתלות מח עצם עצמיות בטיפול ב-CML. השתלות עצמיות ירדו לחלוטין מהפרק בשנים האחרונות. במקרים מסויימים, כמו מעבר לשלב הבלסטי או חוסר תגובה ועמידות לכל הטיפולים המקובלים נוהגים עדיין לבצע השתלות מח עצם מתורם.
16.מתי נכנסו לשימוש מעכבי טירוזין קינאז?
הניסויים במעכבי טירוזין קינאז התקיימו בשנות ה-90 של המאה הקודמת. בשנת 2001, בהליך מזורז של ה-FDA (ארגון הבריאות והמזון האמריקאי) אושרה התרופה מהדור הראשון של מעכבי טירוזין קינאז לשימוש בקו ראשון לחולי CML
17.מהו מנגנון הפעולה של תרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז?
התרופות מעכבות את החלבון BCR-ABL tyrosine kinase – האחראי על ההתמרה הסרטנית ל-CML ובכך גורמות למוות של התאים הנושאים את הגן. במקום התאים שעוכבו ומתו מתעוררים תאים בריאים שמחליפים אותם במח העצם.
18.מתי מופיעה השכיחות הגבוהה ביותר של התפתחות עמידות לטירוזין קינאז מהדור הראשון?
השכיחות הגבוהה ביותר של התפתחות עמידות לטירוזין קינאז מהדור הראשון הינה במהלך השנתיים הראשונות לטיפול, והיא כנראה תוצאה של התפתחות עמידות לטיפול. בשנה ה-7-8 לטיפול מופיע שוב שיא קטן של עמידות לטיפול ונהוג לייחס אותו לירידה ב"דבקות" בטיפול (adherence), הנובעת מתחושת ביטחון כי המחלה בשליטה.
19.האם ישנה חשיבות ל"דבקות" (adherence) לטיפול ב-CML?
כיום נמצא במחקרים שונים שבוצעו כי הסיבה העיקרית לאיבוד תגובה לטיפול ולכשלון טיפולי בעידן שלנו הינה העדר adherence. זהו הגורם הכי חשוב שהוא בר-השפעה על ידי החולה. יש להקפיד על נטילת התרופות לטיפול ב-CML ולא "לעשות הנחות" אלא בהוראת הרופא המטפל.
20.מהן הסיבות להתפתחות עמידות לתרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז?
הסיבות העיקריות להתפתחות עמידות לתרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז הינן: אי נטילה מסודרת של התרופה, אינטרקציה עם תרופות אחרות, התקדמות של המחלה לפאזה מואצת, הופעת מוטציות.
21.מהן האפשרויות להתגבר על עמידות לדור הראשון של מעכבי טירוזין קינאז?
האפשרויות כוללות העלאת מינון, החלפת הטיפול לתרופות מהדור השני של מעכבי tyrosine kinase , שילוב של דור הראשון של מעכבי טירוזין קינאז עם תרופות נוספות כמו אינטרפרון או השתלת מח עצם מתורם.
22.מה אופן המעקב אחרי חולה CML?
באופן עקרוני אופן המעקב נקבע על ידי ההמטולוג המטפל ועל פי צרכי החולה המסויים. קיימות המלצות של ה-EUROPEAN LEUKEMIA NET (ELN) – מעקב אחרי ספירת הדם כל שבועיים עד להתנרמלותה ואח"כ לפחות כל 3 חודשים, מעקב אחרי בדיקת כרומוזומים ע"י ביצוע בדיקת מח עצם כל 3 חודשים ואח"כ כל 6 חודשים עד להעלמות כרומוזום פילדלפיה ובדיקת PCR כמותי מהדם כל 3 חודשים.
בדיקת הכרומוזומים יכולה להיעשות ע"י בדיקתFISH מהדם ההיקפי במקרים מסוימים ועפ"י החלטת ההמטולוג המטפל.
23.עפ"י מה נקבע שהטיפול בתכשירים מהדור הראשון או השני של מעכבי טירוזין קינאז הינו יעיל?
קיימות המלצות של ה-EUROPEAN LEUKEMIA NETWORK ELN משנת 2009 שהגדירו תגובה אופטימלית, תת-אופטימלית, כישלון ואזהרה לחולים מטופלים והן מתבססות על מידת התגובה ההמטולוגית, הציטוגנטית והמולקולרית הצפויה בנקודות זמן שונות. השגת המטרות בנקודות הזמן הרצויות מגדירה תגובה כאופטימלית ואי-השגתה מוגדרת כתת-אופטימלית, כישלון או אזהרה לפי רמת התגובה. ההמלצות נמצאות בידי הרופאים המטפלים ב-CML בארץ והם מתבססים עליהן בקביעת מדיניות הטיפול.
24.האם יש מקום להשתלת מח עצם בשנת 2012?
במקרים חריגים של חוסר תגובה, התפתחות עמידות או מעבר לשלב מואץ או בלסטי יש מקום לשקול השתלת מח עצם מתורם, לפי שיקולי הצוות המטפל.
25.האם יש אפשרות להפסיק טיפול ב-CML?
אסור לחולה בתכלית האיסור להפסיק את הטפול על דעת עצמו. הדבר אפשרי אך ורק במסגרת השתתפות במחקר קליני מבוקר שיש עליו פיקוח מלא מצד הההמטולוג המטפל ואנשי המחקר. כיום מתקיימים בעולם מספר מחקרים הבודקים נושא זה וניתן לשקול הפסקת טיפול רק על ידי הצטרפות אליהם.
26.האם קיימות כבר תוצאות של מחקרים שבדקו הפסקת טיפול ב-CML?
קיימות תוצאות שמראות שכמחצית החולים שהפסיקו את השימוש בתכשירים לאחר שלא היתה להם כל עדות למחלה בבדיקות המעבדה המולקולריות (PCR) במשך שנתיים היו צריכים לחדש את הטיפול מספר חודשים לאחר הפסקתו. נמצא גם כי מרבית החולים שחידשו את הטיפול השיגו שוב את התגובה המולקולרית שהיתה להם טרם הפסקת הטיפול.
27.האם מותר לקחת את התכשירים מעכבי tyrosine kinase בהריון?
אין לקחת את התכשירים בזמן הריון כיון שהם אינם מאושרים כבטוחים. במקרה של CML שהתגלה בהריון יש להיוועץ עם ההמטולוג המטפל לגבי האפשרות למעקב ללא טיפול או ע"י לויקופרזיס (הוצאת כדוריות דם לבנות ע"י מכשיר מיוחד), מתן זריקות אינטרפרון או הפסקת הריון. במקרה של חולת CMLמטופלת באחד התכשירים השוקלת להרות – יש לעשות זאת בתיאום עם הרופא המטפל ולדון עמו על האפשרות להפסיק את הטיפול לקראת ובזמן ההריון.
הסוגיה של CML והריון היא סוגיה קשה ונדונה בפורומים מקצועיים ולכן אין לקבל החלטות ללא ייעוץ צמוד של ההמטולוג המטפל.
28.אינטרקציה בין הטיפולים המקובלים כיום ב-CML ותרופות אחרות:
יש ליידע את ההמטולוג המטפל על כל תרופה חדשה שנוטלים ולידע את רופא המשפחה על הטיפולים ל-CML. קיימת רשימת תרופות שמומלץ לא להשתמש בהם בחולים שנוטלים את אחד התכשירים והיא מופיעה באתר של עמותת חולי CML.

פורסם ב /span>