פגישה מספר 141 – ינואר 2017

דווח מכנס ASH 2016
כתבו: גיורא שרף ויאן גיסלר

עדכון על הפסקת טיפול במעכבי טירוזין קינאז בחולים בתגובה מולוקולרית עמוקה

מעכבי טירוזין קינאז שיפרו רבות את ההשרדות ב CML והפכו את המחלה לכרונית. למרות זאת המומחים עדיין ממליצים על טיפול ממושך לכל החיים.
בהתאם ל-TKI, כ-40-70% מחולי ה- CML משיגים תגובה מולקולרית עמוקה ABL BCR-0.01% (MR4) או פחות. מאחר וחלק מהחולים בתגובה עמוקה יכולים להפסיק טיפול מבלי שהמחלה תחזור, שאלת הישג ושמירה על תגובה מולוקלרית עמוקה היא הנושא החם ביותר ב-ASH השנה.
בדומה לנתונים שהוצגו בשנה שעברה, כמחצית מהחולים עם תגובה מולוקלרית עמוקה (MR4 או יותר) יכולים להפסיק טיפול בביטחה, כאשר המחצית השניה חייבים להתחיל את הטיפול מחדש ברגע שה-PCR עולה מעל MMR. ברוב החולים שאיבדו את תגובתם היתה עליה מהירה ב-PCR כך שמעקב צמוד וחזרה מהירה לטיפול הינם קריטיים. למרות שרוב החולים מאבדים את הרמיסיה תוך 6 חודשים מתחילת ההפסקה, ניסוי ה-EURO SKI , הניסוי להפסקת הטיפול הגדול ביותר עד היום, הראה שחולים יכולים לאבד את הרמיסיה גם לאחר 3 שנים, כך שביצוע בדיקות PCR במשך שנים, כנראה לכל החיים, יהיה הכרחי.
עדיין לא מובנות הסיבות לכך שמחצית מהחולים יכולים להפסיק בביטחה ומחצית לא. כמו כן, לא ברור עדיין איך לטפל בתופעות הלוואי לאחר ההפסקה שמהם סובלים כ-שליש מהחולים. עד כה אנחנו למדים ממחקר ה-EURO SKI שלחולים אשר טופלו ב-TKI לתקופה ארוכה יותר ושמרו על תגובה מולוקלרית עמוקה לזמן ארוך יותר הסיכויים הטובים ביותר להפסיק טיפול בהצלחה. לכן הפסקת טיפול היום הינה שקלול מסובך בין הפסקת טיפול יקר ולעיתים מטריד, לבין נטילת התרופה לתקופה ארוכה מספיק כדי לגרום למחלה כמעט להיעלם ועד להתקדמות המחקר לקראת הבנה עמוקה יותר של המנגנונים ולפיתוח ריפוי.
רשמית לא מומלץ להפסיק מחוץ לניסוי קליני, מאחר ומעקב ה- PCR והחזרה המהירה לתרופה לא במסגרת ניסוי אינם מנוהלים בצורה קפדנית כמו בניסוי קליני, למרות שהרבה מומחיCML תומכים כבר כעת בהפסקת טיפול כחלק מטיפול קליני. כל מה שידוע כיום הינו מתוך ניסויים קליניים בהם בוצעו בדיקות PCR דחופות ואיכותיות תחת פרוטוקולים מחמירים. מאחר וחולי CML המועמדים לנסיון הפסקה (MR4) נמצאים ב"חוף מבטחים" וכנראה מחלתם לא תתקדם עם המשך טיפול תרופתי, אפילו חולה יחיד שיתקדם במחלה או ימות כתוצאה ממעקב גרוע או גילוי מאוחר של "כישלון ההפסקה" הוא אחד יותר מדי.
יותר ויותר חולים משיגים MR4 כאשר הם מטופלים עם תרופות TKI מהדור השני – נילוטיניב ודסטיניב. מאחר וטיפול קו ראשון בתרופות אלו מונע התקדמות של המחלה בחודשים הראשונים לאחר ההבחנה, נוטים הרבה מומחי CML לטפל בחולים בתרופות אלו (למרות עלותם היקרה בהרבה). למרות זאת, ישנה הערכה ששני שליש מחולי ה-CML כיום מטופלים עם אימטיניב, והחלפת התרופה לנילוטיניב או דסטיניב על מנת לזרז את השגת MR4 הופך ליותר ויותר פופולרי. העניין כמובן נתמך על ידי אינטרסים שווקיים של חברות הפארמה המעדיפות להעביר כמה שיותר חולים לתרופות מהדור השני מאחר והאימטיניב הופך לתרופה גנרית. מחקרי ה-ENESTgoal ו-ENESTPath הראו שמספר קטן של חולים סבלו מתופעות לוואי חמורות בשימוש בנילוטיניב (בעיקר תופעות לב וכלי דם) או דסטיניב (בעיקר תפליט פלאורלי) ולכן נתונים אלו חייבים להלקח בחשבון כאשר מחשבים סיכון/סיכוי בהחלפת אימטיניב בתרופה אחרת בכדי להשיג תגובה משופרת במטרה להפסיק טיפול. לגבי התרופה נילוטיניב, חייבים להסביר לחולה את המעבר מנטילה פעם אחת ביום עם ארוחה לפעמיים ביום בצום – דבר העשוי להשפיע על איכות חייו עד שיוכל להפסיק טיפול וכמובן גם אם יחויב לחזור לטיפול. מחקר TWISTER האוסטרלי סיפק לחולים תחילה אימטיניב במינון גבוה ולאחר מכן הוחלף לנילוטיניב בהתאם לשעור התגובה.
השאלות הפתוחות עדיין היום לגבי הפסקת טיפול:
• איזה חלק מהחולים יכולים להפסיק טיפול בביטחה תחת מעקב מבוקר אבל בסטנדרטים בינלאומיים?
• מה הנקודה האופטימלית לנסיון הפסקה מבחינת משך תקופת הטיפול ומשך הזמן ב- MR4?
• מה הגורמים הנוספים המנבאים שמירה על רמיסיה מולוקולרית ב-6 חודשים לאחר ההפסקה, מעבר לתקופת נטילת התרופה ותקופת שמירת רמיסיה MR4?
• האם יש תפקיד למערכת החיסון האישית וטיפולים מקדימים אימונולגיים (כדוגמאת אינטרפרון)?
• במקרים בהם חולה מטופל באמטיניב ולא הגיע ל- MR4 יציב, האם הוא/היא צריכים לעבור לטיפול קו שני בכדי להפסיק טיפול או פשוט לחכות תקופה ארוכה יותר ולהגיע לרמיסיה הנדרשת עם אימטיניב. מה המחיר בתופעות לוואי בכדי להגיע לתוצאה הרצויה?
• האם מושפעים סיכויי ההפסקה על ידי נסיון הפסקה מוקדם מדי וכשלון בניסוי ההפסקה הראשוני?
• לכמה זמן ובאלו תדירויות יש לעקוב אחרי החולים הנמצאים ברמיסיה ללא טיפול – בחודשים הראשונים כמו גם בשנים לאחר מכן – עד שניתן לקבוע שהם בטוחים?
• איך לנהל תופעות גמילה, כדוגמאת חולים הסובלים מכאבים חזקים לאחר ההפסקה?
אנחנו מסכמים את ממצאי ניסויי ההפסקה המענינים ביותר שהוצגו השנה ב"אש" בניסיון לענות על שאלות אלו.
ולבסוף, עם כל ההתרגשות המובנת מהפסקת טיפול כאופציה חשובה לחולים הרוצים/יכולים להיות ללא טיפול, אין לשכוח שרק 25-35% מחולי הCML יוכלו להפסיק את הטיפול ב-TKI הקיימים היום ורק כמחצית מהם יצליחו בניסיון ההפסקה. לכן, אם לא יימצא טיפול יעיל עם אפשרות ריפוי, כ-2/3 מהחולים יזדקקו לטיפול מתמשך. כפי שניתן ללמוד מ-15 שנות נסיון בשימוש ב- TKI, בטיפול מתמשך תהיה איכות חיים טובה ומעט סיכונים ארוכי טווח. חולים שהשיגו MMR בטיפול מתמשך כבר נמצאים ב"חוף מבטחים". מסביב לשיחות על רמיסיה ללא טיפול, עלינו להזהר לא לגרום לאותם חולים להרגיש כי הפסידו משהוא או כשלו בטיפול, וגם אין מקום ללחוץ על אלו המחליטים להמשיך בטיפול התרופתי למרות שהתגובה שלהם מאפשרת נסיון הפסקה.

מחקר הפסקה הגדול ביותר –EURO-SKI
ניסוי ה-EURO-SKI הינו מחקר הפסקת טיפול רב-לאומי הגדול ביותר עד כה. מאחר והמחקר הינו על ידי האקדמיה ללא תמיכה של חברות התרופות, יש בו אספקטים מעניינים שאינם קיימים בניסויים אחרים, כמו למשל גיוס חולים המשתמשים בשלושת תרופות ה- TKIהמתחרות, אימטיניב, נילוטיניב ודסטיניב וגם מחקרי משנה אקדמאיים החוקרים את המנגנון הביולוגי שיתכן וישפיע על הצלחת או כישלון הפסקה של יחידים.
ב- EURO-SKI, 821 חולים בשלב הכרוני של המחלה גויסו לאחר מינימום 3 שנות טיפול ב-TKI, ללא כשלון קודם בטיפול ב-TKI ושהשיגו ושמרו על MR4 (BCR_ABL פחות מ- 0.01%) לפחות במהלך שנה. חולים הפסיקו טיפול לאחר הגיוס, והתחילו טיפול מחדש כאשר הPCR עלה מעל תגובה מולוקלרית משמעותית (MMR BCR-ABL 0.1% ). בדווח ב"אש" נותחו נתונים לגבי 755 חולים. מתוך חולים אלו, הגיל החציון היה 60, זמן נטילת התרופות החציוני היה 7.5 שנים ומשך MR4 החציוני היה 4.7 שנים.
מתוך 755 חולים אלו, 373 איבדו MMR, ו- 4 נפטרו ברמיסיה. המעקב ערך בממוצע 26 חודשים (טווח 1-36 חודשים). 39% מהחולים חזרו לטיפול בעקבות איבוד MMR תוך 6 החודשים הראשונים. לאחר 36 חודשים, 52% מהחולים חזרו לטיפול. היו מקרים בהם חולים איבדו את ה-MMR לאחר 30 חודשים – למרות שזה קורה לעיתים נדירות. EURO-SKI מוכיח שהמחלה יכולה לחזור גם אחרי 3 שנים ולכן חולים בהפסקת טיפול חייבים מעקב PCR גם שנים לאחר ההפסקה.
בזמן ההערכה, רוב החולים אשר חויבו להתחיל טיפול מחדש, זכו מחדש לתגובה מולוקלרית עמוקה, וחשוב עוד יותר, לא היתה התקדמות לשלב מואץ של המחלה. מניתוח הנתונים , לא נראה קשר מובהק בין גיל, מין, עומק התגובה (MR4.5 לעומת אי השגת MR4.5) או כל משתנה בדירוגי סיכון SOKAL , EURO, EUTOS או ELTS לבין הצלחת ההפסקה לאחר 6 חודשים.
לא מצאו הבדלים בין חולים שהיו ב-MR4.5 לבין אלו שבהם לא נצפתה עדות למחלה. שנות הטיפול, תקופת הרמיסיה ב- MR4 וטיפול קודם באינטרפרון כן השפיעו בצורה חיובית על אחוזי הצלחת ההפסקה. כל שנה נוספת של טיפול הגדילה ב13% את הסיכויים להשאר ב-MMR לאחר 6 חודשים. בנוסף, 65.5% מכל החולים שטופלו יותר מ-5.8 שנים הצליחו בהפסקה בתום 6 חודשים לעומת -42.6% מהחולים שטופלו זמן קצר יותר מ-5.8 שנים. בנוסף, לחולים ששמרו על MR4 יותר מ-3.1 שנים היו סיכוי הצלחה גבוהים משמעותית.
כשליש מהחולים שהפסיקו טיפל סבלו בתופעות "גמילת TKI ", בעיקר כאבי שרירים, עצמות ומפרקים.
מבחינה כלכלית, מתוך ס"ה 596 חולים במחקר שקיבלו אימטיניב כטיפול קו ראשון והפסיקו את הטיפול: 279 חולים שהפסיקו אבל חזרו לתרופה ו-317 חולים שהפסיקו וממשיכים ללא תרופה עד היום, בס"ה 8092 חודשים של טיפול באימטיניב נחסכו. בהוצאה חודשית ממוצעת של 2252 יורו עבור אימטיניב ב-11 ארצות אירופיות (טווח 1734-3370 יורו), החסכון המשוער במחקר ה-EURO-SKI למערכות הבריאות הינו 22 מיליון יורו. מהיבט זה, חבל שמחקר זה לא קיבל מימון ציבורי (תקציר "אש" 787, מהון: תקציר 789, פפירמן.
מחקר ENESTstop
מחקר זה בחסות חברת נוברטיס הינו מחקר שלב 2 הארוך והמתמשך ביותר, בעל זרוע אחת, הבוחן הפסקת טיפול בנילוטיניב ברמיסיה מולוקלרית עמוקה לאחר מעבר מאימטיניב (=טיפול קו שני).
126 חולים בשלב הכרוני אשר טופלו ב-TKI לפחות 3 שנים (לפחות 4 שבועות עם אימטיניב, ולאחר מכן לפחות שנתיים עם נילוטיניב) ושהשיגו MR4.5 מתמשך(BCR_ABL לפחות 0.0032%) גויסו ונתוניהם נותחו. לאחר הגיוס, החולים המשיכו טיפול בנילוטיניב במהלך שנה ואלו ששמרו על לפחות MR4.5 עמדו בתנאי ההפסקה. חולים אשר איבדו MR4 התחילו טיפול בנילוטיניב מחדש. מתוך החולים שהתאימו להפסקה, 57.9% שמרו על רמיסיה ללא טיפול לאחר 48 שבועות.
תת מחקר בדק האם לסיבת ההחלפת מאימטיניב לנילוטיניב היתה השפעה על אחוזי ההצלחה בנסיון ההפסקה. הקטגוריות היו בטיחות (אי סבילות), איבוד תגובה לטיפול (עמידות) ודעתו הקלינית של הרופא (עדיפות רופאית). לא נצפה שום הבדל משמעותי.
מחקר ENESTfreedom: הפסקת נילוטיניב קו ראשון
במחקר זה בחסות חברת נוברטיס נרשמו חולים שטופלו בנילוטיניב כתרופת קו ראשון במשך לפחות שנתיים והשיגו MR4.5 ((BCR-ABL 0.0032%. לאחר מכן הם המשיכו בטיפול עם נילוטיניב לפחות עוד שנה. אם ה- PCR לא הציג עליה מעל MR4 (0.01%), החולים הפסיקו טיפול. חולים שאיבדו MMR (BCR-ABL מעל 0.1%) התחילו טיפול בנילוטיניב מחדש.
בין החולים שנבחנו במחקר הזה בן 48 השבועות, 48.4% מהחולים שהפסיקו את טיפול – היו צריכים להתחיל טיפול מחדש.
כאשר מביטים על איכות החיים לפני, במשך ואחרי הפסקת הטיפול, לא היה הבדל משמעותי. לפי החוקרים, דבר זה יכול להיות כתוצאה מכך שלחולים היתה כבר איכות חיים יחסית גבוהה לפני הפסקת הטיפול, בהנחה שהם עמדו בצורה סבירה בטיפול בנילוטיניב לפחות לתקופה של שנתיים לפני שנרשמו למחקר. דבר זה מעיד שתדירות הכאבים בשרירים שחולים חוו בזמן הפסקת הטיפול לא השפיע דרמתית על איכות החיים שלהם. למרות שהרבה חולים חששו מרמיסיה ללא טיפול, רמות חרדה/דיפרסיה בחולים שדווחו היו דומות לפני ואחרי הפסקת הטיפול, אך ירדו אצל אותם חולים שהתחילו טיפול מחדש (למרות שאנו פסלנו את המימצאים האלה בדיונים הלא רשמיים עם מומחים בזמן כינוס "האש" משום שזה בניגוד גמור לניסיון שיש לנו בעבודתינו היומיומית כקבוצת תומכי CML ).

ENESTgoal : מעבר מאימטיניב לנילוטיניב בין MMR ו- MR4.5 ולאחר מכן הפסקת טיפול
במהלך המחקר בחסות נוברטיס, נרשמו חולים שהיה להם PCR מתחת ל- MMR (BCR-ABL ≤ 0.1%) ו- MR4.5 ויותר BCR-ABL1 ≤ 0.0032%)) לאחר לפחות שנה של טיפול באימטיניב. כשהתחיל המחקר, הוחלפה התרופה לנילוטיניב ונערך לחולים מעקב של לפחות שנתיים. אלה שההשיגוMR4.5 , טופלו בנילוטיניב לפחות עוד שנתיים. חולים שה PCR שלהם היה גבוה מ- 4 MR (BCR-ABL ≤ 0.01%), הופסק עבורם הטיפול התרופתי. חולים שאיבדו MMR, היו צריכים להתחיל מחדש את הטיפול בנילוטיניב.
שני שליש מהחולים שהשיגו MMR על אימטיניב אך לא MR4.5 , השיגו MR4.5 לאחר שעברו לטיפול עם נילוטיניב במחקר. בשלב האנליזה, ארבעה חולים נכנסו לשלב ההפסקה, כאשר שלושה מהם היו צריכים להתחיל מחדש טיפול בנילוטיניב לאחר 70, 99 ו- 153 ימים. כל החולים הללו השיגו מחדש MR4.5 תוך טיפול בנילוטיניב.
מקרים לא קלים דווחו ביותר מעשרה חולים תוך טיפול בנילוטיניב. אלה כללו עייפות יתר (22 חולים = 37%), עצירות (15 חולים = 25%), פריחה בעור (14 חולים = 24%), כאבי ראש (12 חולים = 20%), כאבי בטן ופיוריטוס (11 חולים = 19%), שלשולים, עלייה בערכים של האנזים ליפאזה, ירידה במשקל (עשרה חולים מכל מקרה = 17%). רוב המקרים היו בדרגה 1/2. מקרים קשים כתוצאה מנטילת נילוטיניב היו: אנגינה, היצרות מסתם אבי העורקים, דלקת קרום הלב, מחלת כלי דם פריפריים או התקף מעבר איסכמי (חולה אחד). אף חולה לא נפטר במהלך המחקר.

ENESTpath : מעבר מאימטיניב לנילוטיניב כאשר החולה לא במצב של MR4 ולאחר מכן הפסקת טיפול
מחקר בחסותה של חברת נוברטיס שהוא למעשה מחקר שלב 3 אקראי, שחוקר 619 חולים שנרשמו למחקר, והציגו תגובה ציטוגנית מלאה אך לא MR4, אחרי לפחות 24 חודשים של טיפול באימטוניב. לאחר הרישום, החולים חולקו בצורה אקראית לקבוצות מחקר שונות כאשר הוגדרו משכים שונים של טיפול משולב על נילוטיניב. לחולים הוקצה קבלת נילוטיניב במינון של 300 מיליגרם, פעמיים ביום, למשך 24 חודשים (קבוצה מספר 1) או למשך 36 חודשים (קבוצה מספר 2). חולים עם לפחות MR4 יציב (BCR-ABL <0.01%) למשך 12 חודשים נכנסו לשלב ההפסקה.
.
דוחות הניתוח הנוכחיים מדווחים את התוצאות של 300 חולים. לא נצפו שום בעיות בטיחות חדשות במשך 24 החודשים בעקבות הפעילות עם נילוטוניב. רוב תופעות הלוואי היו ברמה נמוכה כגון גרד – PURITUS (19%) , היפרכולסטרולומיה (14.0%), פריחה בעור (10.7%), אסתניה – חולשה (10%) וכאב פרקים (10.7%). בכל אופן, היו מקרים של בעיות לב וכלי דם (קרדיווסקולריים) בדרגות 3 או 4 ב- 6.7% מהחולים, שכללו מחלות לב איסכמיות (4.7%), מחלת ריאה אטומה (1.7%) ומקרים של בעיות אספקת דם למוח (0.7%).

DASASTOP: הפסקת נטילת דסאטיניב ברמיסיה מולקולרית עמוקה
מחקר DASFREE שלב -II בוחן את אפשרות הפסקת טיפול בדסטיניב – קו הראשון וקו שני. חולים היו חייבים להיות מטופלים בדסטיניב לתקופה של לפחות שנתיים, ולפחות לשנה אחת אם היה להםMR4.5 (BCR-ABL <0.032%). הגורם להתחלה נטילה מחדש של תרופת דסטיניב היה איבוד MMR.
71 חולים נרשמו, כאשר 30 מהם ניתן היה לבחון לאחר שנה. 37% מהחולים איבדו MMR אחרי הפסקת הטיפול, אך השיגו מחדש MMR לאחר שחזרו לטיפול תרופתי. לאורך הטיפול היתה השפעה חיובית על הצלחת הפסקת נטילת תרופה. לא היתה התקדמות של המחלה וחזרת המחלה היתה בשלבים המוקדמים והחולים יכלו להשיג שוב תגובות באמצעות הדסטיניב.
לאחר הפסקה, לחמישה חולים היו תופעות לוואי קשות של בעיות בשרירים (musculoskeletal). בשני חולים, מקרים קשים אלו יוחסו לגמילה מדסטיניב. תופעות לוואי קשות נוספות כתוצאה מהפסקת טיפול כללו יתר לחץ דם (17%) ובעיות עור (13%).

מחקר : DESTINY הפסקת טיפול כאשר ה- MMR יציב והורדת מינון התרופה
בזמן שמחקרי STOP בחנו עצירת טיפול TKI לאחר השגת לפחות MR4 יציב (BCR-ABL מתחת ל- 0.01%), המחקר הבריטי של הפחתת טיפול והפסקה עם אימטיניב, נילוטיניב או ספרייסל (DESTINY) בוחן הורדה של מינון TKI לחצי ממינון הסטנדרטי לאחר השגת MMR (BCR-ABL של 0.1%) לתקופה של 12 חודשים, ולאחר מכן סיום כולל של הטיפול. דרישות מפתח להתחלה כללו קבלת אותו TKI מאז האיבחון פרט למקרה של מעבר עקב אי-סבילות לטיפול הראשוני (טיפול TKI למשך לפחות שלוש שנים וכל בדיקות PCR שבוצעו במהלך 12 חודשים עם MMR (BCR-ABL של 0.1% או פחות). חולים חויבו להתחיל מחדש עם מינון מלא של טיפול ה- TKI הראשוני לאחר שאיבדו MMR.

בתחילת המחקר, 148 חולים טופלו באימטיניב, 16 בנילוטיניב ו- 10 בדסטיניב. לאחרי 12 חודשים של טיפול של חצי-מינון (אימטיניב – 200 מיליגרם כל יום, נילוטיניב – 200 מיליגרם פעמיים ביום או דסטיניב 50 מיליגרם כל יום), כישלון בהפסקה היה קטן יותר עבור חולים שה- 4MR שלהם היה יציב בתחילת הניסוי (3 מתוך 125 חולים, % 2.4) לעומת חולים בעלי תגובה מולקולרית MMR אבל לא 4 MR(9 מתוך 149 חולים, % 18.4). זמן החציון של איבוד תגובה מולקולרית MMR היה קצר יותר לאותם חולים שהיה להם MMR בתחילת המחקר בהשוואה לחולים שהיה להם 4MR. לא אובחן שום איבוד תגובה ציטוגנטית או מעבר לשלב מתקדם של המחלה אצל החולים. כל 12 החולים שאבדו MMR חזרו ל- MMR לאחר ארבעה חודשים של נטילת מינון מלא של התרופה. במשך שלושת החודשים של נטילת חצי מינון, אך לא לאחר מכן, דווחו החולים על על הפחתת תופעות לוואי שכיחים. מעניין שמספר החולים שסבלו מסימפטומים של בעיות בשרירים mosculosketal).) היה 36 (21%) לאחר הפסקת הטיפול – למרות שהתופעות היו קלות וחולפות, יתכן שהן מעידות על כך שהסימפטומים בעקבות הפסקת נטילת התרופה שנראו במשך המחקר ה- STOP היו בלתי נמנעים גם על ידי הורדת המינון של התרופה בתקופת הביניים, לפני הפסקת הטיפול.
על פי החוקרים, הורדת טיפול TKI למחצית המינון הסטנדרטי בחולי CML עם MMR יציב (או מעבר ליציב) נראה בטוח והוא מיוחס לשיפור בתופעות הלוואי הקשורות ל- TKI . המחברים מעריכים שהרבה חולים בעלי תגובה יציבה עוברים טיפול-יתר. אבל, תוצאות DESTINY מראות שהורדה במינון יכול להוביל לעלייה ב- PCR במיוחד שהתגובה המולקולרית אינה מתחת לרמה של 4 MRלזמן ממושך. בכל מקרה, זו אינה המלצה רשמית לבטיחות או הורדה של המינון – נדרשים מחקרים נוספים גדולים על מנת להוכיח את בטיחות הורדת המינון של TKI.

הפסקת TKI שניה בחולי CML לאחר הפסקה ראשונה שלא הצליחה ובעקבותיה חזרה לטיפול וחזרה לתגובה מולקולרית עמוקה

מספר מחקרים הוכיחו שאפשר להפסיק TKI באותם חולים שטופלו באימטיניב (STIM, TWITER EURO SHOW) בעבר, ובדסטיניב ונילוטיניב לאחרונה. מכל מקום, נשאלת השאלה האם 50% מהמטופלים שניסו להפסיק ולא הצליחו בפעם הראשונה – יכולים לבצע ניסיון שני של הפסקת הטיפול.
68 חולים נבדקו במחקר זה. כל החולים טופלו ראשונית עם אימטיניב ו- 16% עברו לנילוטיניב (6/11) או לדסטיניב (5/11) מהסיבה של עמידות/אי סבילות לפני הפסקת ה- TKI הראשוני. זמן החציון על TKI לפני ההפסקה הראשונה היה 63 חדשים, כאשר זמן החציון עבור תגובה מולקולרית עמוקה הראשונה היה 35 חודשים. כל החולים במחקר הזה נכשלו בנסיון הפסקת הטיפול (בחציון של 2.5 חודשים) והמשיכו טיפול מחדש לתקופה חציונית של 31 חודשים (טווח של 9 עד 72 חודשים) לפני הניסיון השני של הפסקת טיפול. 30 מתוך סך 68 החולים במחקר (44%) נשארו ללא צורך בטיפול אחרי מעקב חציוני של 21.5 חודשים (1-106). נקודה מעניינת היא שככל שלקח לחולה יותר זמן לחזור לתגובה מולקולרית עמוקה לאחר ההפסקה הראשונה, הסיכוי להצליח בניסיון הפסקת הטיפול השני היה קטן בהרבה.
החוקרים הגיעו למסקנה שהפסקת TKI יכולה להיות בטוחה ומוצלחת בחוליCML גם בניסיון שני למרות הכישלון בניסיון ההפסקה הראשון , כלומר "אין מה להתייאש".
לסיכום, בראותנו מספרים כאלה גדולים של ניסיונות הפסקת טיפול תרופתי אשר הוצגו בכנס ה- "ASH", ולעומת זאת בראותנו גם את סימני השאלה הגדולים במונחים של גורמי אבחנה ומעקב לזמן ארוך, מסתמן שמומחי ה- CML לא הגיעו להסכמה על מה להמליץ במונחים כלליים לגבי הנוהל הנכון והסטנדרטים המתאימים להפסקת טיפול TKI עבור חולי CML. אבל, העובדה שלא קיימים היום הרבה מחקרים להפסקת טיפול שעדיין מגייסים חולים, בעוד שרופאים רבים נוהגים כיום לבצע הפסקת טיפול קלינית בחולים מחוץ לקבוצות מחקר, קיים צורך בניסוח הנחיות ברורות בנושא. מצד אחד, הפסקת הטיפול תוך כדי ביצוע ההפסקה תחת חוקים מחמירים במחקרים הוא בטוח יותר, לא ראינו דוחות על חולים שהפסיקו טיפול ולאחר מכן איבדו תגובה מולקולרית. מצד שני, EURO-SKI מראה שחזרה למחלה יכולה להתרחש גם אחרי שלוש שנים ויותר, דבר המצריך ביצוע מעקב PCR מחמיר ואיכותי בתכיפות גבוהה.

פורסם ב /span>