סיכום ASH 2014- חלק ב- הפסקת טיפול

סיכום "אש" חלק ב– הפסקת טיפול תרופתי ל-CML  -מתי ולמי?

נכתב על ידי גיורא שרף ויאן גייסלר

הפוגה ללא צורך בטיפול או הפסקת טיפול במצב הפוגה מולקולרית עמוקה ויציבה לטווח ארוך, היה ללא ספק הנושא המדווח ביותר בכנס "אש" השנה.

המחקר האירופי להפסקת טיפול במעכבי טירוזיןקינאז (EURO-SKI), שהוא המחקר הגדול ביותר בעולם לניסויי הפסקת טיפול במעכבי טירוזין קינאז ל-CML, סיים לגייס 700 משתתפים.(היעד הראשוני של הניסוי היה גיוס 500 משתתפים אבל הוא הוגדל). בכנס השנה הוצג לראשונה ניתוח ביניים של 200 החולים הראשונים מ-8 מדינות באירופה עם מעקב של מינימום 12 חודשים.  המחקר נועד להגדיר סמנים פרוגנוסטיים במטרה להגדיל את שיעור החולים בתגובה מולקולרית עמוקה היכולים להפסיק טיפול ב- TKI, להעריך נהלי ניטור מולקולריים, ולהעריך נושאי איכות חיים של החולים.

 

 

זוהי הטבלה המסכמת של ה-יורו סקי שמראה שאחרי 18 חודשים % 55 מהחולים שהפסיקו טיפול עדיין ברמיסיה עמוקה ולא נזקקו לחידוש טיפול. אפשר לראות שכמעט כל חידושי הטיפול אירעו ב-6 החודשים הראשונים אחרי הפסקת הטיפול.

בשונה ממחקרים קודמים כמו מחקר להפסקת אימטיניב הצרפתי (STIM) או ניסויי נוברטיס  STOPENEST, הקריטריונים להשתתפות ביורו סקי היו מקלות יותר  ונדרש רק MR4(BCRABLנמוך מ- 0.01%) במשך שנה או יותר בטיפול ב- TKIומינימום של  3 שנים טיפול ב- TKI. גם חידוש הטיפול נעשה רק עם איבוד תגובה מולקולארית משמעותית (MMR, BCR-ABLגבוה מ- % 0.1).  בהשוואה: מחקרי STIMהצרפתיים הראשונים דרשו הפוגה מולקולארית עמוקה מתמשכת (MR4.5,  BCR-ABLנמוך מ- % 0.0032) וחזרה מידית לטיפול כאשר MR4.5אבד. משך הטיפול החציוני לגבי 200 החולים ביורו סקי היה  8 שנים (טווח 3-13 שנים), ו 5 שנים של MR4לפני הפסקת הטיפול ב-TKI(טווח 1-12 שנים).
כתוצאה מהפסקת הטיפול, 111 מתוך 200 החולים (56%) נותרו ללא טיפול אחרי שנה, ו -89 חזרו לטיפול עקב איבוד התגובה המולקולארית. בדומה למחקר STIM, לרוב חולים אלו חזרה המחלה מהר מאוד – במהלך  6  החודשים הראשונים. בקרב 89 חולים שלהם היתה הישנות המחלה, 76 חזרו לתגובה מולוקלרית משמעותית ומתוכם 70 חזרו ל-MR4עד למועד הדוח. אצל אף חולה לא הייתה התקדמות לשלבים מתקדמים של המחלה.  במונחים של גורמים פרוגנוסטיים, למשך טיפול ב- TKIולשמירה על  MR4ליותר מ 5 שנים לפני הפסקה הייתה השפעה חיובית, ואילו העומק של התגובה המולקולארית (MR4או  MR4.5או  MR5) לפני הפסקה לא השפיע על הסיכון להישנות. 31 מתוך ה- 200 חולים חוו תופעות לוואי הקשורות להפסקת הטיפול, בעיקר כאבים בשרירים, מפרקים או עצמות, וגם הזעות, בעיות עור, דיכאון, עייפות או ירידה במשקל. תופעות לוואי אלו לא היו בדרגה חמורה מאוד (דרגה 4).מתקיימים כרגע דיונים לגבי ניהול ומניעת "תסמיני גמילה מטיפול" אלה. החיסכון למערכות הבריאות ב-8 המדינות  בהן נערך היורו סקי הקשור בהפסקת הטיפול לתקופת הזמן של הדיווח הראשוני, נאמד ב-7 מיליון יורו.המחקר ימשיך לבדוק גורמים פרוגנוסטיים, נושאי איכות החיים וגורמים אחרים שעשויים להשפיע על כדאיות ההפסקה.

הצגת מחקר STOP-2G-TKI (הפסקה אחרי טיפול ב- TKIדור שני), שנערך על ידי קבוצת מחקר CML צרפתית: גויסו 52 חולים. קריטריוני ההשתפות היו מעט קפדניות יותר ונדרש טיפול קודם עם  TKIמהדור השני (דסטיניב, נילוטיניב, בוסוטיניב) והפוגה ברמה של MR4.5של לפחות שנתיים.  נתונים חציוניים לגבי  52 החולים המגויסים עד לפרסום דוח "אש" זה:  משך הטיפול בTKI6.5 שנים, הפוגה ברמה של MR4.5במשך 2.3 שנים. החולים היו במעקב 12-60 חודשים. 24 מתוך  52 חולים (46%) איבדו תגובה מולוקולרית משמעותית וחזרו לטיפול.

עם זאת, נושא אחד היה בעל ענין רב והוביל לדיונים בסוף המצגת: בעוד שברוב המקרים הישנות המחלה התרחשה מהר מאוד (זמן חציון של 3.7 חודשים ), במקרה אחד התרחשה לאחר 24 חודשים ובמקרה אחר לאחר 37 חודשים. החולה  שמחלתו חזרה לאחר 37 חודשים טופל על ידי TKIמהדור ה- 2 כטיפול קו ראשון ונשאר במצב של הפוגה מולקולרית עמוקה מאוד עד ממש לפני הנסיגה. לסיכום, נראה ברור שחולים צריכים להיות במעקב סדיר שנים לאחר הפסקת טיפול. החדשות הטובות הן  שהחולה, לאחר חזרה לטיפול, השיג תגובה מולקולארית עמוקה. בסך הכל, אף אחד מהחולים לא התקדם לשלבים המתקדמים של המחלה . כל החולים חזרו לתגובה מולקולארית משמעותית (MMR) תוך  1-6 חודשים ול- MR4.5תוך 1-21 חודשים.

אין ספקשגורמים פרוגנוסטיים סביב הפסקת טיפול עדיין אינם ברורים: מחקר ה- יורו סקי  גילה שמשך זמן הטיפול ב- TKIומשךההפוגה העמוקה ברמה של  MR4עשויים להגדיל את הסיכוי להפוגה ללא טיפול. ה-    STOP 2G TKIהצרפתילא גילה  שום קשר לאובדן התגובה אחרי ההפסקה לגיל, מין, רמת הסיכון לפי סוקאל בזמן אבחון, טיפול קודם באינטרפרון , משך הטיפול ב-TKI, משך הפוגה MR4.5(לאחר שעמדו בתנאי קבלה למחקר) וסוג ה-TKIהקודם.  תגובה תת-אופטימלית או עמידות לגליבק בטיפול בקו ראשון, הפחיתו את סיכויי הפסקת טיפול מוצלחת  עם דסטיניב/נילוטיניב.

  

 

מחקר  STOP השלישישהוצג ב"אש" Imatinib Suspension and Validation Study (ISAV), הפגין שיעורי הישנות דומים ל-יורו סקי,  ו-STOP 2G-TKI  אבלמצא שגיל פחות מ-45 שנים או זיהוי של BCR-ABLב-PCR  דיגיטלי" רגיש יותר,מגדיל את הסיכון ההישנות. ולבסוף,מחקר עצירת הטיפול הקוריאני (KIDS)הגיע למסקנהשמשך התגובה המולקולרית העמוקה והטיפול עם אימטיניב הינם מנבאים חשובים ביותר להפסקת טיפול מוצלחת.

כדי להבין טוב יותר אם למאפיינים הספציפיים של מערכת החיסון של החולים יש השפעה על הסיכון להישנות לאחר הפסקה, תת-מחקר של מחקר ה-יורו סקי בודק איך המערכת החיסונית שולטת על שארית ה-CML  באמצעותתאי Tו-תאי הריגה טבעיים "(תאי –NK), ואת השפעת ה- TKIעל  המערכת החיסונית. הממצאים מצביעים על כך שבחולים שלהם חוזרת המחלה יש שיעור נמוך יותר ומספר המוחלט נמוך של תאי NK-בזמן הפסקת ה- TKI.המצגת העלתה את השאלה האם המדידה של אלה עשויות לסייע לנבא הישנות, ומציעה להמשיך לחקור את המנגנונים הביולוגיים והנתונים הספציפיים לגבי כל מטופל.

סיכוםוהגיגים

במושב הלימוד, מומחה CML  ד"ר מיכאלמאורומארה"ב הגיע למסקנהכי השגת"הפוגה ללאטיפולנראיתאפשרית" וכי "החשש לסיכוןארוך טווח מניסיוןהפסקת טיפול לא גדל", אם כירק כשזה מתבצע במסגרתפיקוחהדוק מאוד.

דעה זו נתמכת על ידינתוניםמארבעה מחקריSTOPשוניםשהוצגוהשנה ב- "אש". ניטורהדוקבתוךמחקר קליני, בדיקות PCRמאודרגישות במעבדותהטובות ביותרעם יכולת למדוד MR4.5במידתרגישות אמינה וחידוש טיפול מיידי כאשר ה-PCRעולה מעבר לתגובה מולקולריתמשמעותית (MMR), כל זאת כדי לספק מסגרתבטוחה להפסקת הטיפול.בהתאםלקריטריוני המחקרוקריטריוני התחלת הטיפול מחדש,  שיעור החוליםשנותרו במצב של הפוגהמולקולריתעמוקהנע בין40-60%. שנימחקרים ה-ENESTnd(קוהראשוןנילוטיניב) ו-DASISION(קו ראשון דסטיניב) מצביעים על כך שיותרממחצית החוליםהמשתמשים ב- TKIמהדור השני משיגים MR4.5תוך שנתיים, ורק במחציתתהיה הישנות המחלה לאחר ניסיון הפסקת טיפול. משמעות הדבר היאשבערך כל חולה CML  רביעיעשוי להיותבמצב של הפסקת טיפול ב-CMLלאחר שנים שלהצמדות לטיפול התרופתי  -ועדיין להישארבמצב של הפוגהיציבה, ללאטיפול.

עם זאת, ההישנותהמאוחרתבמחקרSTOP 2G-TKIבחודש37מצביעה על כךשגם לאחר שנים שלהפוגהללאטיפול, נדרש ניטורמולקולאריסדיר וחידושמהירשל טיפולבמקרה של אובדןMMR.בארבעת המחקרים, אף חולה שמחלתו חזרה לא התקדם לשלב מתקדם, אבל ברורשרקבמסגרת שלמחקרים קלינייםבפיקוח הדוקעםניטור מולוקולרי רגיש ותכוף מאודוחידוש מיידי של הטיפול  ב-TKI  עםאובדןMMR. עדיין איןדרך לחזותאלו חולים יוכלו להפסיק את הטיפולמבלי לחוותחזרת המחלה. הבנת המנגנוניםהשולטים על אלו חולים עם שארית מחלה מינימלית ישארו ללא מחלה ואלו לא,  נמצאת עדיין בחיתולים. מחקרים כמוה-EURO SKI  ותת-מחקריהם יעזרו להביןנושאים אלו.עד שיהיו לנואת תוצאותהמחקרים ואפשרות אבחוןמולקולארי אמין וסטנדרטי להשגת MR4.5זמין יותר לציבור רחב, המומחיםב-"אש" נצמדים להמלצתם לא להפסיק את הטיפולאלא במסגרת ניסויים קליניים מבוקרים.

Written by Geissler Jan and Sharf Giora

21.12.2014

 

 

 

 

פורסם ב /span>