סיכום המושב החינוכי על CML מכנס ה- ASH 2018

ASH 2018
סיכום המושב החינוכי (אדיוקשיונל) על CML
נכתב על ידי יאן גייסלר ושוכתב על ידי שרף גיורא

"ביוני 2018 צוין יום השנה ה-20 לשימוש הקליני הראשון במעכב טירוזין קינאז (TKI), אימטיניב, בחולי .CML מאז, השינוי בפרוגנוזה היה לאחד מסיפורי ההצלחה העיקריים של הרפואה המודרנית במאבקה במחלת הסרטן".

ציטוט זה, שהובא בפתח הסישין החינוכי אודות CML של ASH, הזכיר לי כמה רחוק הגענו במהלך עשרים השנה האחרונות. שני עשורים עברו מאז שחולי ה-CML הראשונים נטלו את STI-571, שנודע לימים כגליבק או אימטיניב, במסגרת יוזמה פורצת דרך של מומחי ,CML בריאן דרוקר וג'ון גולדמן, וכל זאת מול התנגדות חזקה מצד מומחים רבים שסברו כי טיפול ב-TKI לעולם לא יצליח.

היום, כל עוד טיפולים עכשוויים זמינים בפניהם, חולי CML ורופאים אינם חוששים עוד מההתקדמות הבלתי נמנעת של המחלה או מכמה זמן נותר לפני השתלת מח עצם, כפי שהיה ב-2000. כיום ההתמקדות היא בבחירת הטיפול הטוב ביותר, שמבוסס על הביולוגיה המולקולרית הייחודית של המחלה, כמו גם מחלות רקע נוספות של החולה, תופעות לוואי ואיכות חיים.

מטרות הטיפול העיקריות הן להפחית את כמות המחלה במהירות כדי למנוע התקדמות מוקדמת ולהשיג הפוגה מולקולרית עמוקה ואיכות חיים טובה. עבור רבע מהחולים, הפסקת טיפול והפוגה ללא טיפול לאחר שנים רבות של טיפולים היא כבר מטרה הניתנת להשגה.

"עם הצלחה גדולה מגיעה אחריות גדולה" היה המוטו של פאנל הסישין החינוכי ל-CML בוועידת ASH 2018. הכוונה היא שעם כל הבחירות שיש לנו, עלינו לעשות את המירב כדי למנף את האפשרויות התרפויטיות ולתת לכל חולה את הטיפול האפשרי הטוב ביותר, ולעמוד בהבטחה שכל חולה CML יוכל לחיות חיים נורמליים, ארוכים וטובים.

שלושת הנואמים בסישין החינוכי– פרופ' ג'יין אפרלי מבית החולים האמרסמית' בלונדון, פרופ' טים יוז מאדלייד באוסטרליה ופרופ' צ'רלס קרדוק מאוניברסיטת בירמינגהם – הפכו זאת לאפשרות מעשית בעזרת הדגמת ההחלטות הטיפוליות בשני מקרים היפותטיים של חולי CML: בוב, מעשן בן 55 הסובל מעודף משקל ומהפרעות כרומוזומליות נוספות, וסו, אישה הרה בת 22.

שלושת מומחי ה-CML נגעו בשלושה תחומים חשובים: בחירת טיפול קו ראשון, לוחות זמנים למעקב מולקולרי והתקדמות בהשתלת מיח עצם בקרב חולים שעבורם טיפולי TKI לא צלחו.

בחירת טיפול קו ראשון- ג'יין אפרלי

ג'יין אפרלי הדגישה שהשגת תגובה מולקולרית משמעותית (MMR) כבר אינה המטרה התרפויטית העיקרית. הבאת מטופלים לתגובה מולקולרית מלאה מורידה את הסיכון להישנות המחלה (לפי מחקר דסטיני הבריטי), וזאת משום שלא היו מקרים מדווחים על הישנות ב-MR4, למעט בקרב חולים בעלי דבקות טיפולית ירודה, או לאחר הורדה במינון בשל תופעות לוואי בלתי נסבלות.

היא שאלה: אם כולנו מסכימים שתגובה מולקולרית מלאה היא מטרת הטיפול, איזה טיפול קו ראשון עלינו לבחור? סיכומי מחקרים על טיפולי קו ראשון באימטיניב, דסטיניב, נילוטיניב ובוסוטיניב הציגו שיעורי הישרדות של חולי CML והסתברות להשגת תגובה מולקולרית עמוקה דומים מאוד. למעשה, הסיבה הנפוצה ביותר למוות בקרב חולי CML אינה התקדמות המחלה, אלא מוות מתחלואה של מחלות אחרות.

אנו יודעים שלתרופות שונות יש תופעות לוואי שונות – נילוטיניב מעלה את הסיכון ללקות במחלות קרדיווסקולריות, דסטיניב גורמת לשליש מהחולים לפתח מים בריאות, ואימטיניב מעלה במעט את הסיכון לפרוגרסיה מוקדמת.

אפרלי הזכירה לקהל כמה קשה האיזון כשמנסים להשיג את הפגיעה הקטנה ביותר בחולה; שקילת תופעות הלוואי בשכיחות נמוכה יותר והעלות הנמוכה של אימטיניב מול שיעורי פרוגרסיה מופחתים, רמיסיות עמוקות יותר וסיכויים גבוהים יותר להפסקת טיפול עתידית, על ידי טיפול ב-TKI מהדור השני.

היא ציינה את האינדיקטורים הבאים הפועלים לטובת בחירה בטיפולי TKI מהדור השני כטיפולי קו ראשון:

• חולים בעלי סיכון גבוה במדד ELTS בזמן האבחון – ELTS הינו מדד סיכון חדש- EUTOS LONG TERM SCORE- (ציון סיכון גבוה של ELTS פירושו סיכוי של 11% לתמותה מ-CML, בעוד שבסיכון ELTS נמוך הסיכוי עומד על 2% בלבד) – ניתן למנוע את רוב הפרוגרסיות בסיכון גבוה על ידי שימוש ב-TKI דור שני.
• שינויים כרומוזומליים נוספים (כגון כרומוזום פילדלפיה נוסף, טריזומיה 8, איזוכרומוזום 17q וטריזומיה 19) והפרעות גנומיות נוספות.
• גיל צעיר יותר (ילדים ומבוגרים צעירים הם בעלי תגובות אטיות יותר ל-TKI בשלושת החודשים הראשונים לטיפול קו ראשון, ספירת תאי דם לבנים גבוהה יותר וטחול גדול יותר מאשר חולים מבוגרים יותר) – והרצון להרחבת משפחה, שיצדיק תגובה מהירה ועמוקה יותר ואפשרות להפסקת טיפול מהירה יותר בחולים אלו.
האינדיקטורים הבאים פועלים לטובת בחירה באימטיניב כטיפול קו ראשון:

• חולים בעלי סיכון נמוך במדד ELTS בעת האבחון.
• גיל מבוגר יותר (בנטילת דסטיניב, תפליט פלוראלי- מים בריאות נפוצים הרבה יותר בקרב חולים מבוגרים).
• מחלות לב וכלי דם (בנטילת נילוטיניב, תופעות הלוואי הקשורות למחלות לב וכלי דם מופיעות בשכיחות הרבה יותר גבוהה מאשר בנטילת אימטיניב עבור חולים בעלי גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם, כגון לחץ דם גבוה, מחלות לב, ליפאז גבוה, סוכרת ויתר לחץ דם, שהם בבירור התווית נגד עבור נילוטיניב(.

כהנחיה כללית לבחירת TKI על בסיס מחלות רקע נלוות של המטופל, הציגה ג'יין אפרלי את המטריצה הבאה: (יש לזכור שבמדינות המערב יש היום 4 תרופות מאושרות כאופציה לקו ראשון- אימטיניב, נילוטיניב, דסטיניב וגם בוסוטיניב. בישראל הבוסוטיניב הוגש השנה לסל לקו ראשון אבל עדיין לא אושר)

תחלואות נלוות בוסוטיניב דסטיניב אימטיניב נילוטיניב
יתר לחץ דם
מחלת לב איסכמית
פקקת בעורק מוחי
מחלת עורקים היקפית פריפריאלית
תסמונת QT מוארך
אי ספיקת לב
סוכרת
דימום גסטרואינטסטינאלי
יתר לחץ דם ריאתי
מחלת ריאות כרונית
דלקת הלבלב
תפקוד כבד חריג

אין התווית נגד
סיכון נמוך להחמרה של מצבים קיימים קודמים
סיכון בינוני להחמרה של מצבים קיימים קודמים
להימנע אם ניתן

מעקב מולקולרי עם CML: כמה עמוק, באיזו תדירות וכיצד זה משפיע על הטיפול?- טים יוז

טים יוז התחיל את הרצאתו עם מצגת אודות כמה עמוק ובאיזו תדירות יש לבצע מעקב מולקולרי, וכיצד הבדיקות צריכות להשפיע על הטיפול.

לצורך המחשה, טים הדגיש את ציוני הדרך בטיפול כפי שהן מוגדרים בקווים המנחים העדכניים ביותר לטיפול בחולי CML ב- NCCNוב-ESMO.

ציוני דרך מוקדמים לתגובה לטיפול- מדריך ה- NCCN

מלבד זאת, הוא הציע להעריך את הגורמים הבאים לאחר שלושה חודשים בטיפול קו ראשון עם אימטיניב, על מנת להחליט אם להמשיך עם הטיפול הנוכחי או לעבור לטיפול אחרים:

החלפת טיפול דחייה המשך טיפול שיקול:
>10% יותר מ- % 10 <10%פחות מ- % 10 רמת תגובה מולקולרית
מינימלית/
ללא הפחתה הפחתה טובה מגמת התגובה מולקולרית
גבוהה נמוכה עדיפותTFR עתידית של החולה
גבוהה נמוכה רמת סיכון באבחון
אין כמה מחלות נלווית
גרועות טובות אי סבילות / תופעות לוואי
ללא כמה הפסקות טיפול
מבחינת תדירות מעקב PCR, טים הציע מעקב כל שלושה חודשים, למעט במצבים לא יציבים. אלו כוללים תגובה איטית (למשל, מדד BCR-ABL שנותר גבוה מ-10%), כשמדד BCR-ABL גבוה מ-0.1%, לאחר שהמטופלים ינסו הפסקת טיפול בתגובה מולקולארית עמוקה, או כשמתחילים שוב בטיפול לאחר ניסיון לא מוצלח להפסיק טיפול.

כאשר שוקלים הפסקת טיפול (TFR) בתגובה מולקולרית עמוקה ממושכת, יוז מזכיר שרמה מולקולרית ודינמיות המחלה, כמו גם עדיפות אינדיבידואלית מצד החולה להפסקת הטיפול, תחלואות נלוות ופרופיל סיכונים צריכים להילקח בחשבון.

הוא הציע להשתמש במטריציית ההנחיות הבאות כדי להעריך אם המטופל צריך להמשיך בטיפול או יכול להפסיקו:

הפסקת טיפול דחייה המשך טיפול שיקול:
3 שנים <יותר מ-3 שנים 3שנים <פחות מ-3 שנים משך 4 MR
4.5 MR 4 MR רמת תגובה מולקולרית
יציבה משתנה יציבות תגובה מולקולרית
גבוהה נמוכה דחיפות / מוטיבציה TFR
גרועה טובה סבילות הטיפול
כמה אין תחלואות נלוות
טובה גרועה הצמדות לטיפול

יחד עם זאת, יוז הדגיש את חשיבות דרישות סף מוסדיות, (שיש PCR בסטנדרד בינלאומי שמין ואיכותי), לוח זמנים קפדני למעקב בזמן הפסקת הטיפול ולאחר עלייה מולקולרית, ושימוש בקריטריונים לחידוש הטיפול לפי ההנחיות של NCCN ו-ESMO:

NCCN ESMO
דרישות מוסדיות דרישות מוסדיות
– IS סטנדרטי, בדיקת RQ-PCR עם רגישות זיהוי של לפחות MR 4.5 – IS סטנדרטי, מדויק, רגיש ל- RQ-PCR
<= קבלת תוצאות הבדיקה RQ-PCR תוך 2 שבועות לכל היותר <=קבלת תוצאות הבדיקה RQ-PCR תוך 4 שבועות לכל היותר
התייעצות עם מרכז המתמחה ב- CML ביצוע בדיקת RQ-PCR כל 4-6 שבועות אם יש צורך.
מעקב מובנה להתערבות מהירה במקרה של עלייה ברמות BCR-ABL1
קריטריון להתחלת טיפול נוסף
אבדן MMR
מעקב בזמן TFR מעקב בזמן TFR
-מדי חודש במשך השנה הראשונה
-מדי 6 שבועות בשנה השנייה
-מדי רבעון לאחר מכן (כשהמטופל נותר עם MMR)
-מדי חודש עבור כל 6 חודשים
-מדי 6 שבועות בחודשים 7-12
-כל רבעון לאחר מכן

אנחנו עדיין עושים השתלות במקרים של CML, נכון?

צ'רלס קרדוק מאוניברסיטת ברמינגהם הבריטית הביא זווית שונה והזכיר שעל אף כל ההתלהבות מ-TKI, שהשיג תוצאות מצוינות לטווח הארוך עבור רוב חולי CML, השתלת תאי גזע היא עדיין האופציה הטיפולית החשובה ביותר לאלה שעבורם טיפולי ה-TKI לא עוזרים, גם כיום.

במצגת שלו הוא הראה את השיפורים הגדולים בטכנולוגיית ההשתלות ואת הצמיחה בזמינות התורמים בשנים האחרונות, אשר הצליחו לשפר את התוצאות. למשל,

• שיפור בכמות התורמים במאגר (עם 30 מיליון מתנדבים הרשומים כיום במרשם התורמים הבינלאומי, בנוסף לתורמי דם טבורי), בטיפול תומך ובמניעת דחייה בתגובות שתל-מארח הפחיתו משמעותית את התמותה הקשורה להשתלות.
• עוצמת טיפולי כימותרפיה מופחתת מאפשרת כיום השתלה במבוגרים בכושר גופני טוב, אך גם גורמת לעלייה בסיכון להישנות המחלה, מה שדורש גישות חדשות למניעתה.
• פוטנציאל השתל נגד הלוקמיה ממונף בהשתלות אצל חולים בשלב כרוני ראשון. עירוי לימפוציטים של התורם (DLI) הוא טיפול יעיל בקרב חולים אלו, אך השפעות ה- DLI אינן טובות כאשר הן מיושמות בחולים בשלבי מחלה מתקדמים יותר.

על אף שזיהוי חולים שיכולים לעמוד בהשתלה השתפר, הישנות מחלה נותרה סיבה עיקרית לכישלון הטיפול, כך שעל מנת לשפר את תוצאות ההשתלה חייבים להתאים אסטרטגיות שונות, עם השתלות מתוחכמות יותר ומשטרי טיפול מותאמים אישית.

הבנה של אילו חולי CML ירוויחו מהשתלת תאי גזע הכרחית לקבלת התוצאות הטובות ביותר בטיפול ב-CML. בתור אבן בוחן לשקילת השתלת תאי גזע, קרדוק הדגיש את הקריטריונים הבאים, התלויים בשלב ה- CML:

לחולי CML בשלב כרוני:

• כישלון טיפול קו ראשון ב- TKI ותחזית לתגובה גרועה בטיפול קו שני ב-TKI
• כישלון להגיב לטיפולי קו ראשון וקו שני ב- TKI
• נוכחות מוטציה של T315I ו/או כישלון להגיב לפונטיניב

לחולי CML בשלב מואץ:

• חולים שלא טופלו כלל ב- TKI
• חולים שטופלו עם תגובה תת-אופטימלית ל-TKI

לחולי CML בשלב בלאסטי:

• חולים בשלב כרוני שני לאחר TKI או כימותרפיית הצלה

יישום נוסף של עירוי לימפוציטים של התורם מספק הפוגות מולקולריות ארוכות בקרב
30-90% מהחולים שעברו השתלה בשלב כרוני ראשון, כאשר סיבוכים בתגובות שתל-מארח נמוכים כש-DLI מיושם 12 חודשים לאחר ההשתלה או מאוחר יותר. מתן טיפול TKI לאחר ההשתלה יכול להביא לתגובה מולקולרית מלאה בקרב 60% מחולי CML הסובלים מהישנות – שוב, היעילות במיטבה כאשר ההשתלה מבוצעת בשלב כרוני ראשון.
לאלה שעוברים השתלה בשלב מתקדם של CML, פוטנציאל השתל מול הלוקמיה נראה נמוך, ומונותרפיה של TKI אינו מספיק לתת תגובות עמידות ארוכות ברוב החולים.

תוצאות השתלת מיח עצם בקרב חולי CML בשלב הבלאסטי עדיין גרועות למדי. עם TKI לבד, שיעורי ההישרדות לאחר חמש שנים עמדו על 10%, ואילו שילוב של TKI עם השתלה אלוגנאית העלה את שיעור השורדים לכ-47%. מכאן, אסטרטגיית הטיפול בשלב הבלאסטי היא להשיב את החולה לשלב כרוני שני על מנת שאז ניתן יהיה לבצע השתלה מרפאת. במשבר בלאסטי מיאלואידי, יוצע טיפול TKI המשולב עם טיפול כימותרפי. בחירת סוג ה-TKI ייעשה בהתחשבות בבדיקות מוטציות. במשבר בלאסטי לימפואידי, ייתכן שיומלץ משטר HyperCVAD משולב ב- אימטיניב או דסטיניב.

בשל העובדה שכ-30-70% מהחולים חווים הישנות של CML לאחר השתלה אלוגנאית, קרדוק מציע לחייב מעקב PCR אחת לשלושה חודשים בשלוש השנים הראשונות לאחר ההשתלה.

לסיכום, האסטרטגיה לשיפור תוצאות השתלה אלוגנאית בקרב חולי CML היא:

1. לצמצם את נטל המחלה טרם ההשתלה.
2. למטב את משטר הטיפול המכין לחולה.
3. למטב את פוטנציאל השתל לעומת הלוקמיה באמצעות צמצום דיכוי התגובה החיסונית לאחר ההשתלה, ולנהל את הישנות המחלה כדי לעכב את תופעות השתל מול הלוקמיה עד שהרעילות של ההשתלה תופחת.
4. ליישם טיפול הצלה יעיל באמצעות TKI ועירוי לימפוציטים של התורם.

פורסם ב /span>