אפשרות ניבוי אילו חולים יגיבו לטיפול בגליבק ואילו לא

זיהוי החולים הצפויים להגיב לטיפול ב-Glivec לפני התחלת הטיפול

 

 

בדיקה לזיהוי הביטוי של האנזים HAAH, עשויה לסייע בניבוי החולים שיגיבו לטיפול בגליבק (Imatinib), ואלו שלא יגיבו לטיפול. יש חשיבות רבה לאיתור מוקדם של החולים הצפויים להגיב לטיפול בגליבק , והחולים שלא יגיבו לטיפול. מחקר חדש מצא כי תאים שעיכבו את ביטוי HAAHבצורה ניכרת בעקבות טיפול בגליבק במעבדה, העידו כי אותם חולים צפויים להגיב היטב לגליבק , בעוד שבתאים בהם היה עיכוב של 10% בלבד בביטוי HAAH, העידו כי אותם חולים אינם צפויים להגיב היטב לטיפול התרופתי.

 

מהמחקר הרטרוספקטיבי עולה כי HAAH(Human Aspartyl (Asparginyl) Beta-Hydroxylase), הוא כלי מתאים לקביעת הסיכויים לתגובה לטיפול בגליבק , בחולי CML(Chronic Myelogenous Leukaemia).

 

מקור CMLהוא בטרנסלוקציה כרומוזומלית, המביאה לכרומזום 22 מקוצר – כרומוזום פילדלפיה. שינוי זה מביא לאיחוי של הגנים BCRו-ABL, ליצירת חלבון כימרי, עם פעילות לא-מבוקרת של טירוזין קינאז (TK).

 

גליבק  הוא מעכב TKפוטנטי וסלקטיבי, המשמש כטיפול קו ראשון ב-CML, במרבית המטופלים (70% ומעלה), הטיפול מלווה בתגובה המטולוגית מלאה (CHR = Complete Hematological Response), תגובה ציטוגנטית מג`ורית (Major Cytogenetic ResponseMCR), ותגובה ציטוגנית מלאה (Complete Cytogenetic ResponseCCR).  עם זאת, מוטאציות ב-BCR-ABL, אמפליפיקציה של הגנום, אנאפולואידיות ומעורבות של קינאזות אחרות, דוגמאת Src Kinases, עלולים להוביל לעמידות לגליבק .

 

מסיבה זו חשוב לקבוע אילו חולים צפויים לפתח תנגודת לפני התחלת הטיפול, בכדי לבחור טיפול אחר. מטרת המחקר היתה לפתח מבחן מעבדתי מהימן, לניבוי התגובה לגליבק  לפני התחלת הטיפול.

 

החוקרים שיערו כי האנזים HAAH, המעורב במודיפיקציה של החלבונים לאחר תירגומם, ומתבטא במצב תקין ברמות נמוכות, עשוי לשמש מדד מתאים. HAAHהוא ביומרקר ספציפי מאוד לסרטן, עם ביטוי-יתר על פני שטח תאי סרטן.

 

השוואת רמות ביטוי mRNAשל HAAHבין תורמים בריאים וחולי CMLהעלתה עליה יחסית משמעותית בביטוי HAAH(1.14 ל-4.84, p<0.0001). בעוד שהבדל של פי 4 עשוי לתרום לניטור מצב CML, החוקרים התמקדו בשאלה אם HAAHעשוי לשמש כלי לקביעת סיכוי התגובה לטיפול בגליבק .

 

לשם כך, נאספו דגימות דם מ-42 חולים עם CMLלפני התחלת הטיפול ובמהלך הטיפול בגליבק . את הלויקוציטים בודדו ותירבתו במשך 24-48 שעות במדיום RPMI, בהעדר ובנוכחות גליבק , בריכוז שהתאים למינון הנורמלי של 400 מיקרוגרם ביום.

 

לאחר מיצוי mRNAו-Reverse Transcriptionל-cDNA, רמות הטרנסקריפט של HAAH, BCR-ABLו-B2Mנקבעו באמצעות בדיקת PCR.  ביטוי HAAHמחולי CMLהתחלק לשתי קטגוריות – ב-29 דגימות נמצא כי גליבק  הביא לירידה בביטוי HAAH, עם ביטוי ממוצע של 42.7, ב-13 דגימות זוהתה תנגודת לטיפול בגליבק , עם ביטוי מוגבר של 90.9 (p<0.0001).

 

הטיפול הקצר לא השפיע על ביטוי BCR-ABL. כמו כן, לא נמצאה קורלציה בין ביטוי Ki67, מרקר לפרוליפרציה של תאים, ובין תגובתיות לגליבק .

 

לסיכום, מהמצאים עולה כי בחולים המגיבים לטיפול, עם ירידה של 60% בביטוי HAAHבעקבות טיפול בגליבק  בלויקוציטים שלהם, טיפול של חודשיים העלה את שיעור CHRבכל 29 החולים, עם שיעורי MCRו-CCRלאחר 9 חודשים של 23 ו-15 חולים, בהתאמה.

 

מנגד, בדגימות בהן היה עיכוב של 10% בלבד (חולים עם ביטוי מוגבר של HAAH), זוהתה תנגודת ראשונית לטיפול בשלושה חולים, וביתר 10 החולים זוהתה תנגודת משנית. החוקרים התייחסו למספר הגדול יחסית של מטופלים שלא-הגיבו לטיפול (31%). לדבריהם, במחקר לא השתתפו רק חולים לפני טיפול בגליבק , אלא נכללו גם חולים שטופלו בעבר בגליבק  אך לא הגיבו היטב לטיפול הקודם.

 

לכן, החוקרים סבורים כי HAAHהוא כלי מתאים לקביעת סיכוי התגובה לטיפול בגליבק .

הערה של גיורא:

ראשית תודה ל-emed על תרגום המאמר.

שנית יש לזכור כי הידע עדין לא מיושם מעשית אלא רק תאורטית בלבד ויקח עוד זמן ובדיקות נוספות עד לישומו בפועל.

 

 

פורסם ב /span>